Менеджмент вагінальної інтраепітеліальної неоплазії

Вагінальна інтраепітеліальна неоплазія (VaIN) є складним для діагностики та менеджменту станом, який має високий потенціал для розвитку інвазивної карциноми. Цей стан є рідкісним, однак деякі пацієнти схильні до підвищеного ризику його виникнення, тому знання про епідеміологію, етіологію, клінічні прояви, діагностику, а також лікування дають можливість запобігти даній патології. Частота VaIN становить 0,2-2 випадки на 100 тис. жінок на рік. Рівень захворюваності на VaIN тяжкого ступеня зростає з віком, до 70-79 років (1,5 випадку на 100 тис. жінок на рік), після чого дещо знижується.

Ключові слова: вагінальна інтраепітеліальна неоплазія, вірус папіломи людини, плоскоклітинне інтра­епітеліальне ураження високого ступеня, плоскоклітинне інтраепітеліальне ураження низького ступеня, цервікальна патологія, вагінальний рак.

Етіологія

У переважній більшості випадків VaIN пов’язана з інфікуванням вірусом папіломи людини (ВПЛ). VaIN легкого ступеня асоціюється з інфікуванням ВПЛ усіх генотипів, у той час як тяжка VaIN викликається генотипами високого онкогенного ризику (ВПЛ 16, 33, 45). За наявності таких факторів ризику персистенції ВПЛ, як куріння, імуно­супресія, інфікування вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), плоскоклітинне інтраепітеліальне ураження шийки матки високого ступеня (high grade squamous intraepithelial lesion, HSIL) в анамнезі, жінки мають більший ризик передпухлинних уражень піхви, періанальної та анальної ділянок. До факторів ризику також можна віднести опромінення органів малого таза при інших злоякісних пухлинах, таких як рак шийки матки та ендометрія. Водночас не виявлено генетичних мутацій, пов’язаних зі спадковими формами вагінального раку.

Важливу роль у визначенні вродженої імунної відповіді пацієнта й сприйнятливості до інфекцій, включаючи ВПЛ, відіграє стабільність та склад вагінального мікробіому. Зменшення кількості лакто­бацил асоціюється з персистенцією ВПЛ та тяжкістю ураження. Потенційний вплив мікробіому вагіни, пов’язаний зі зміною вагінального рН, продукцією бактеріоцину, порушеннями слизової оболонки та цілісності епітелію, оксидативним стресом, а також впливом на клітинні мішені, такі як р53, pRB і сурвивін, є синергічним із впливом ВПЛ.

Термінологія та класифікація

Термінологія Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 2020 року передракових уражень піхви аналогічна такій передракових уражень інших органів жіночої статевої системи. Плоскоклітинне інтра­епітеліальне ураження низького ступеня (low grade squamous intraepithelial lesion, LSIL) включає інфікування ВПЛ та VaIN 1, натомість як HSIL − VaIN 2-3. Невеликий відсоток інвазивних плоскоклітинних карцином шийки матки та піхви розвиваються без інфікування ВПЛ.

Хоча проведення кольпоскопії є первинним етапом діагностики VaIN, уперше термінологію для піхви було опубліковано Міжнародною феде­рацією цервікальної патології та кольпоскопії (IFCPC) у 2011 році (таблиця). Ця класифікація забезпечує стандартизоване розпізнавання та інтерпретацію знахідок, виявлених під час кольпоскопії. Для підвищеної надійності пребіопсійної кольпоскопічної діагностики ряд дослідників пропонують додати до аномальних кольпоскопічних знахідок категорію мікропапілярного малюнка та негативну пробу Шиллера. Курс місцевої терапії естрогенами у жінок у менопаузі також може сприяти певним труднощам у диференціації доброякісних атрофічних змін і справжніх неопластичних процесів. Порівнюючи кольпоскопічні знахідки при VaIN та, відповідно, дані гістопатологічного дослідження, можна відзначити отримання гірших результатів при проведенні останнього.

Таблиця. Клінічна/кольпоскопічна термінологія для піхви (IFCPC, 2011)

Діагностика

VaIN є недостатньо діагностованим захворюванням. Через відсутність симптомів його частіше виявляють після позитивного цитологічного дослідження шийки матки та/або тесту на ВПЛ за відсутності цервікальної інтраепітеліальної нео­плазії (CIN) під час кольпоскопії та/або біопсії або під час спостереження за пацієнтками, які раніше лікувалися від захворювання шийки матки.

До групи підвищеного ризику розвитку VaIN відносяться жінки:

• із раком шийки матки або цервікальним HSIL в анамнезі;
• яким було проведено гістеректомію з приводу HSIL шийки матки;
• які отримували опромінення з приводу гені­тального раку;
• із пригніченим імунітетом;
• у постменопаузі;
• які зазнали впливу діетилстильбестролу.

Більшість вагінальних уражень діагностуються при отриманні патологічного результату скринінгового тесту шийки матки. Осіб із позитивним результатом цитології за відсутності патології шийки матки необхідно обстежити на наявність патологічних змін піхви. Чутливість цитологічного методу становить 67,5-76,2%, і він є більш надійним, ніж кольпоскопія, для виявлення вагінальних уражень. У поєднанні з тестами на ВПЛ точність цитологічного дослідження можна підвищити до 95%. Часто під час візуального огляду в піхві не спостерігається серйозних уражень, які можна було б ідентифікувати. Тому обстеження піхви за допомогою кольпоскопа є обов’язковим. Воно вимагає не тільки звичайного нанесення 5% розчину оцтової кислоти, а й повної візуалізації вагі­нальних стінок і складок.

Кольпоскопічна оцінка піхви ускладнюється кількома факторами:

• велике поле для дослідження;
• складність візуалізації більшості змін під прямим кутом;
• зміни при кольпоскопії піхви можуть бути менш специфічними, ніж у шийці матки;
• після гістеректомії уражені ділянки можуть бути невидимими в межах культі шийки матки;
• передінвазивне захворювання часто є мульти­фокальним;
• важливо диференціювати LSIL від справді перед­ракових утворень (HSIL), щоб уникнути надмірного лікування.

При виконанні проби Шиллера під час кольпоскопії піхви лише в деяких випадках йод-негативний епітелій може свідчити про VaIN. У пацієнток у постменопаузі з вираженою атрофією вагінальної слизової оболонки інтерпретація цієї проби теж може бути складною. Рекомендовано місцеве застосування естрогенів протягом 3-4 тижнів перед обстеженням.

Гістологічне дослідження зразків, отриманих за допомогою біопсії, є золотим стандартом діаг­ностики. Для визначення методів лікування використовується класифікація ВООЗ 2020 року.

Лікування

Немає одностайної згоди щодо того, який метод лікування VaIN є найкращим. Воно має бути індивідуалізованим, виходячи з особливостей кожної пацієнтки, тяжкості захворювання та попередніх терапевтичних процедур. Вибір лікувальних заходів залежить від багатьох факторів:

• вік, паритет, імунний статус, сексуальна ­активність пацієнтки;
• тип ураження (тяжкість і локалізація ураження, ступінь і мультицентричність захворювання);
• попереднє лікування (лікування VaIN, гістер­ектомія із приводу HSIL шийки матки, попереднє опромінення).

Ураження піхви низького ступеня (ВПЛ-зміни­­/­­­VaIN 1; вагінальне LSIL) вважаються ознаками ВПЛ-інфекції з низьким ризиком прогресування та високим потенціалом спонтанного регресу. Ураження піхви високого ступеня (VaIN 2-3; вагі­нальне HSIL) мають передраковий потенціал і потребують лікування.

Існує широкий спектр методів лікування VaIN. Традиційні методи, такі як вагінектомія та радіотерапія, у даний час використовуються лише в дуже рідкісних випадках при значній зоні ураження або стійкості до інших методів лікування. Обидва види терапії спричиняють численні ускладнення, які серйозно погіршують якість життя. Більш консервативні варіанти лікування, такі як місцеве висічення, лазерна абляція та медикаментозна терапія місцевими препаратами, є методами першої лінії, особливо в молодих пацієнток та у разі мультифокальності захворювання. Консервативне лікування спрямоване на збереження функціональної й анатомічної структури, еластичності й місткості піхви. Кожен метод лікування має переваги та недоліки, які слід обговорити з пацієнткою.

Хірургічні втручання

Хірургічні методи лікування VaIN поділяють на ексцизійні та абляційні. Для ексцизії зазвичай використовують холодний ніж, вуглекислотний (CO2) лазер, кавітаційну ультразвукову хірургічну аспірацію та електрохірургічну петльову ексцизію, тоді як вапоризація CO2-лазером, фотодинамічна терапія та електрокоагуляція (діатермокоагуляція) мають абляційний ефект.

Ексцизійним методам віддають перевагу, оскільки вони дають можливість отримати зразок для гістопатологічного дослідження й дозволяють діагностувати інвазивний рак. Широке локальне висічення асоціюється з найменшим ризиком рецидиву, але воно обмежене в застосуванні, оскільки VaIN часто є мультифокальною. Відсоток успіху коливається від 66 до 81%. При повному видаленні слизової оболонки верхньої частини піхви спостерігають ускладнення, такі як кровотеча або інфекція, які виникають у 4% пацієнток; також ця процедура може призвести до вкорочення або стенозу піхви. CO2-лазерна терапія використовується як для місцевого висічення тканин, так і для абляції. Цей метод дає кращі результати при лікуванні мульти­фокального захворювання з меншою кількістю ускладнень, наприклад болю і кровотечі.

Лазерне висічення зазвичай поєднується з іншими методами лікування VaIN і вимагає певного досвіду лікаря. Часткова верхня вагінектомія вважається лікуванням вибору при VaIN 3 в апікальній частині або в ділянці рубця піхви. У випадках мультифокальних уражень або уражень нижньої третини піхви верхню вагінектомію можна поєднувати з лазерною вапоризацією. Тотальна вагінектомія не є рекомендованою процедурою, оскільки унеможливлює статевий акт, а отже, має виконуватися лише у виняткових випадках при значному поширенні уражень.

Кавітаційна ультразвукова хірургічна аспірація (CUSA) є безпечним і ефективним варіантом для VaIN, ефективність якої подібна до класичної хірургії. Ультразвукова хірургія дозволяє точно видалити епідермальні або слизові ураження без термічного чи механічного ушкодження прилеглих структур. Ця малоінвазивна процедура передбачає загальну або спінальну анестезію. При цьому CUSA потребує дорогого обладнання, обізнаності й недоступна у більшості випадків.

Процедура петльової електрохірургічної ексцизії не є методом вибору при вагінальних ураженнях через складність контролю глибини висічення. Глибокий некроз – це одне із можливих пізніх її ускладнень.

Основним недоліком використання абляційних методів для лікування VaIN є ризик пропустити інвазивний рак, оскільки відсутня можливість отримати зразки тканин для гістопатологічного дослідження. Прихований інвазивний рак був зареєстрований у 2,6-30% жінок. Особливої уваги потребують пацієнтки з попередньою гістеректомією при цервікальному HSIL. У цих випадках приховане залишкове ураження (VaIN або прихований рак) неможливо усунути місцевим абляційним лікуванням. Із цієї причини абляційні методи не слід проводити, якщо всю ділянку аномального епітелію не можна візуалізувати або якщо є будь-яка підозра на інвазію за результатами кольпоскопічної оцінки. Перед абляцією рекомендовано провести кілька біо­­псій, щоб виключити інвазію. При використанні абляційних методів слід намагатися досягти достатньої глибини руйнування, щоб охопити епітелій, уражений VaIN, оскільки це має значення для результатів лікування. Дослідження глибини залученого і не залученого у патологічний процес епітелію у 246 пацієнток із VaIN встановило, що товщина ураження була загалом <1 мм у жінок будь-якого віку, за винятком рідкісних випадків уражень із папілярною гіперплазією. Середня товщина залученого епітелію становила 0,4 мм і не відрізнялася залежно від ступеня VaIN.

Вапоризацію СО2-лазером можна проводити під місцевою анестезією. Деструкція епітелію на глибину 1-1,5 мм, включаючи зону термічного некрозу, виявляється достатньою для руйнування епітелію, що містить плоскоклітинне інтраепітеліальне ураження, без ушкодження прилеглих структур. До недоліків лазерної вапоризації відносять нездатність дістатися до прихованого епітелію вагінальної кукси та технічні труднощі в застосуванні лазера до видозміненого простору всередині вагінальних складок. Крім того, важливі високовартісне обладнання, технічна підтримка та хірургічний досвід, які є не в усіх центрах.

Фотодинамічна терапія – аблятивний високоселективний та ефективний метод лікування інтра­епітеліальних захворювань та уражень ВПЛ нижніх відділів статевих органів. Поєднує в собі медикаментозний і фізичний підхід, в основі якого лежить фотосенсибілізація. Фотосенсибілізатор (5-амінолевулінова кислота [ALA]) вибірково поглинається аномальними клітинами й може бути активований світлом при певній довжині хвилі з утворенням синглетного кисню, який руйнує клітини-мішені. При застосуванні цього методу було зареєстровано лише легкі місцеві побічні реакції: відчуття печіння, біль, легкий дискомфорт унизу живота та посилення вагінальних виділень, які були допустимими й зникали через 3-5 днів після лікування. Наприкінці спостереження відзначали такі результати: збереження анатомічної структури та функції шийки матки й піхви у всіх пацієнток.

Електрокоагуляція також застосовується в терапії VaIN. Діатермокоагуляція дозволяє досягати та контролювати бажану глибину абляції в 1,5 мм, однак вона менш точна, ніж лазерна терапія. Ретроспективне дослідження 184 пацієнток із VaIN, у яких основним лікуванням була електрокоагуляція з вогнищевою резекцією, показало первинну ремісію у 87,62% осіб. Процедура була безпечною, з незначною кількістю ускладнень (дискомфорт).

Плазмова енергетична абляція – це абляційна техніка, яка випаровує тканини, подібно до СО2-лазерної абляції, із перевагами з точки зору безпеки та необхідності навчання й досвіду. Кінетична й теплова енергія, що генерується цією технологією, може розсікати, випаровувати та коагулювати тканину так само, як CO2-лазер. На відміну від лазера енергія, що передається при плазмовій абляції, швидко зменшується зі збільшенням відстані наконечника від тканини, що значно знижує ризик опіку та ушкодження сітківки. Плазмова енергетична абляція вважається альтернативою CO2-лазерній абляції, яка може бути особливо важливою в країнах з обмеженим доступом до останньої. Враховуючи наявні методи лікування, правильний відбір пацієнтів, а також навички хірурга мають значний вплив на результат лікування.

Медикаментозна терапія

Лікування з місцевим застосуванням медикаментозних препаратів має перевагу при мульти­фокальному типі ураження. Однак місцеві вагінальні креми не можуть охопити весь епітелій в ділянці рубця та вагінальних складок. До недоліків також відносять обмежений вплив ліків на нижню частину піхви, якщо крем наноситься за допомогою стандартного вагінального аплікатора. Як і у випадку з абляційними методами, перед медикаментозною терапією слід виключити інвазію.

Застосовують вагінальний іміквімод, який є модифікатором імунної відповіді. Іміквімод індукує цитокіни, які стимулюють активність природних клітин-кілерів, сприяє дозріванню та активації клітин Лангерганса й підвищує ефективність опосередкованої Т-клітинної відповіді. У більшості випадків персистуючої ВПЛ-інфекції застосування цього препарату сприяє зниженню ступеня VaIN. Результати рандомізованого клінічного дослідження показали, що вагінальний іміквімод був так само ефективним, як і лазерне лікування VaIN. Гістологічний регрес спостерігався у 80% випадків у групі іміквімоду, у 100% – у групі лазерного лікування та у 67% – у групі очікувальної тактики.

Застосування 5-фторурацилу (5-FU) є також ефективним, але через місцеві побічні ефекти (виділення з піхви, печіння, біль або виразки) може бути дуже незручним та знижувати комплаєнс. Приблизно 16% пацієнток, які отримували 5-FU, повідомляли про побічну дію (подразнення та диспареунію).

Трихлороцтова кислота, потужний кератолітичний засіб, який має терапевтичний ефект на гені­тальні бородавки, спричинені ВПЛ, у даний час не використовується для лікування VaIN.

Ефективність інтравагінальної естрогенної терапії як потенційного первинного методу лікування VaIN у дослідженні за участю 83 пацієнтів із VaIN 1-3 становила 85,5%. У групі із 40 пацієнток, які отримували лише інтравагінальний ­естроген, у 90% осіб спостерігався регрес або одужання. У той же час у 32 пацієнток, які проходили лікування інтравагінальним естрогеном на додаток до одного чи кількох інших методів лікування, спостерігався регрес або одужання у 81,3% випадків, тоді як у жінок, які проходили лікування без інтра­вагінального естрогену, ураження регресували лише в 71,4% випадків.

Променева терапія

Зовнішня радіотерапія не показана для лікування VaIN. Брахітерапія є хорошим варіантом, однак зазвичай її не пропонують як терапію першої лінії через ризик довгострокових ефектів радіації. Це також ставить під загрозу можливість повторного хірургічного втручання у разі рецидиву та робить кольпоскопічне дослідження надзвичайно складним. Тим не менше брахітерапія може бути ефективною в окремих пацієнтів із VaIN 2-3, у яких після медикаментозної терапії або консервативної операції неможливо очікувати повного одужання. Для лікування VaIN немає стандартизованих доз, тому пацієнтів слід направляти до експертних центрів. Вищі дози можуть спричиняти значний вагінальний фіброз і стеноз. Перед застосуванням брахітерапії обов’язково необхідно виключити інвазивну карциному за допомогою повторних біопсій та магнітно-резонансної томографії органів малого таза.

Можливе використання комбінованої терапії для лікування VaIN. Місцева ALA-фотодинамічна терапія в поєднанні з CO2-лазером виявилася ефективним і безпечним методом лікування вагінального LSIL та ВПЛ-інфекції, що добре переноситься.

Немає єдиної думки щодо оптимального методу лікування VaIN. Є лише кілька рандомізованих клінічних досліджень, які з вищою ймовірністю визначили, який із методів лікування є найбільш успішним. Тому більшість висновків зроблено на основі окремих серій випадків, у яких використовувалися ті чи інші методи лікування.

Ризик рецидиву після лікування VaIN

Пацієнтки з VaIN мають високий ризик розвитку рецидивів. Це залежить від обраного методу лікування, ступеня і локалізації VaIN, попереднього лікування, віку, імунного статусу, персистенції ВПЛ. Різні дослідження показують, що загальний рівень одужання при ексцизійній терапії та СО2-лазерній абляції є однаковим (69%). Менш ефективним виявилися застосування крему 5-FU (46%) та електрокоагуляційна діатермія (25%). Порівняння ефективності різних методів лікування показало різну частоту рецидивів/прогресування VaIN (місцеве лікування – 62,5%, лазерна абляція – 26,4%, висічення – 32,7% та променева терапія – 0%). Показники хірургічного лікування, як ексцизійного, так і абляційного, були зіставними. Загалом, усі ексцизійні методи характеризуються однаковою частотою рецидивів, яка коливається від 7,2 до 20,8%. При порівнянні лазерної абляції та ексцизії відзначалася подібність показників частоти місцевих рецидивів – 17,1% у групі ексцизії та 18,6% у групі абляції. Це дозволило дійти висновку, що лазерна абляція еквівалентна висіченню з точки зору довгострокової ефективності.

Інші дослідження повідомляли про вищу частоту рецидивів після лазерної вапоризації (26,5-34%) та після CUSA (19,6-25%). Загалом, частота рецидивів при порівнянні лазерної терапії і CUSA була зіставною (25,5 і 24,4% відповідно). Рівень рецидивування був вищим (61%) після медикаментозного лікування порівняно з таким після процедури висічення (25%). Частота розвитку рецидивів після опро­мінення була низькою, у діапазоні 7,28-13,63%. Показники нормалізації, персистенції і рецидивування не відрізнялися залежно від ступеня дисплазії або статусу лікування. При цьому тяжкість VaIN була єдиним значущим незалежним предиктором персистенції/рецидивування.

Також було показано, що мультифокальне захворювання рецидивує частіше (57%), ніж уніфокальне (43%). VaIN 2-3 та VaIN, пов’язана із CIN або раком шийки матки, частіше рецидивують і прогресують до інвазивного раку. Пацієнтки, у яких діагностували VaIN після гістеректомії з приводу CIN високого ступеня, мали значно вищий рівень успішності після першого епізоду лікування за допомогою лазерної вапоризації, ніж пацієнтки, які раніше лікувалися від інвазивного раку шийки матки (46,2% проти 0,0%). Частота інвазивного раку після лікування VaIN становила від 3,2 до 5,8% із середнім інтервалом часу від лікування до прогресування від 54,6 до 61 місяця.

Подібно до інших захворювань, пов’язаних із ВПЛ, лікування VaIN вимагає тривалого спостереження, незалежно від методу терапії, через ризик рецидиву та прогресування інвазивної плоскоклітинної карциноми, особливо серед пацієнток із VaIN 2-3 та попередньою гістеректомією при захворюваннях, пов’язаних із ВПЛ. Немає єдиної думки щодо найбільш адекватної тактики спостереження після лікування вагінального плоскоклітинного інтраепітеліального ураження. Для подальшого спостереження осіб із вагінальним LSIL (VaIN 1) рекомендовано ко-тестування (цитологічне дослідження з визначенням ВПЛ) через 12 місяців. Якщо виконується тільки цитологічне дослідження, його слід повторити через 12 місяців двічі. У разі негативного результату ко-тестування або повторного цитологічного дослідження подальший скринінг може бути припинений. Пацієнтки з позитивними тестами мають бути направлені на кольпоскопію. В осіб із стійкими LSIL/VaIN 1 понад 2 роки без попереднього HSIL або раку було б доцільно проводити скринінг кожні 2-3 роки.

VaIN може повторюватися через кілька років, тому рекомендоване довготривале спостереження. Оскільки інтраепітеліальна неоплазія нижніх статевих шляхів часто є мультифокальною, за наявності ураження вульви високого ступеня слід розглядати вульвоскопію та аноскопію під час спостереження за пацієнтками, які отримували лікування з приводу VaIN 2-3.

Профілактика

Профілактика VaIN визначається тими ж принципами, що і для плоскоклітинної інтраепітеліальної неоплазії в інших аногенітальних ділянках, і передбачає виключення факторів ризику: куріння, тривала пероральна контрацепція, часта зміна статевих партнерів та незахищений статевий акт. Особи з ослабленим імунітетом, у тому числі з ВІЛ-інфекцією, або які перенесли транс­­плантацію та отримують імуносупресивну терапію а також пацієнтки, які раніше лікувалися від цервікального HSIL, мають підвищений ризик вагінального передраку та раку і повинні перебувати під регулярним наглядом. Інформування щодо доцільності регулярних гінекологічних оглядів, особливо в осіб із високим ризиком, може допомогти вчасному виявленню та лікуванню передраку піхви. Однак профілактика шляхом уникнення факторів ризику та дотримання здорового способу життя не може бути повністю ефективною для ерадикації захворювання. Важливим є впровадження вакцинації проти ВПЛ-інфекції, що сприятиме профілактиці VaIN і, таким чином, вагінального раку. Причиною є те, що пацієнти з ослабленим імунітетом, аутоімунними захворюваннями, ВІЛ-інфіковані, особи, які отримують імуносупресивні препарати, мають підвищений ризик зараження та персистенції ВПЛ-інфекції, розвитку аногенітальної інтраепітеліальної неоплазії та прогресування інвазивного раку, пов’язаного з ВПЛ. Немає доказів щодо найкращого методу лікування VaIN у пацієнтів з імуносупресивними станами.

VaIN має безсимптомний перебіг і часто виявляється лише під час обстеження або подальшого спостереження при захворюваннях шийки матки, але наслідки лікування можуть впливати на якість життя та призводити до психологічних і психосексуальних проблем. Ексцизійне лікування пов’язане з вищим ризиком сексуальної дисфункції, постійного болю та утворення рубців. Побічні ефекти місцевої терапії включають місцеве печіння та біль, які можуть заважати повсякденній активності. Променева терапія, хоча й рідко використовується для лікування VaIN, може призводити до звуження та атрофії піхви.

Дослідження осіб у постменопаузі чітко показують, що вагінальна атрофія та диспареунія пов’язані зі значно вищою частотою депресії, великого депресивного розладу та підвищеної тривожності. Важливим у менеджменті VaIN є обговорення питань, які впливають на якість життя, включаючи сексуальну активність, під час вибору й погодження методів лікування. Інформація та медична підтримка також має стосуватися партнера пацієнтки.

Реферативний огляд підготувала Оксана Кравчук

За матеріалами: Kesic V., Carcopino X., PretiM. et al. (2023) The European Society of Gynaecological Oncology (ESGO), the International Society for the Study of Vulvovaginal Disease (ISSVD), the European College for the Study of Vulval Disease (ECSVD), and the European Federation for Colposcopy (EFC) consensus statement on the management of vaginal intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Cancer. Apr 3;33(4):446-461. doi: 10.1136/ijgc-2022-004213.