Переосмислення генезу ендометріозу та тазового болю: як вплинути на патофізіологічні механізми запалення?

Ендометріоз й асоційований із ним тазовий біль негативно впливають на всі аспекти життя жінки. ­Згідно з актуальними даними, понад 40% жінок, які страждають на ендометріоз, мають діагноз «­безпліддя». Симптоми ендометріозу, зокрема біль унизу живота, болісні менструації та диспареунія, призводять до зниження якості життя й продуктивності, викликаючи депресію та тривогу. Ця гінекологічна патологія є значним економічним тягарем, що пов’язаний не лише з прямими витратами на охорону здоров’я, а й із видатками через втрату працездатності. Незважаючи на поширеність ендометріозу в популяції і триваючі дослідницькі зусилля, багато аспектів цього захворювання залишаються до кінця не з’ясованими, включаючи варіабельність симптомів, ключові механізми болю, вплив на фертильність і відповідь на лікування.

Проблема ендометріозу та хронічного тазового болю: світові дані

Хронічний тазовий біль (ХТБ) визначається як біль у ділянці таза, який триває понад 6 міс (може бути періодичним) і є достатньо сильним, щоб викликати функціональну неспроможність або вимагати медичного втручання [1]. ХТБ вражає значну частку жінок репродуктивного віку, що, за світовими оцінками, становить до 24-26% [2].

Ендометріоз, що характеризується вогнищевим розростанням тканини, подібної за структурою до тканини ендометрія, за межі порожнини матки, є найпоширенішою причиною ХТБ [3], на яку припадає близько 24-40% діагнозів [4, 5]. За міжнародними оцінками, поширеність ендометріозу становить від 5 до 11% серед жінок репродуктивного віку і до 50% – серед жінок із безпліддям [6, 7]. Доведено, що ендометріоз і ХТБ негативно позначаються на всіх аспектах життя жінки, включаючи психоемоційну та сексуальну сфери, праце­здатність і соціальні відносини. Цей негативний вплив додатково посилюється значною затримкою діагностики [8, 9]. Загалом, час від появи перших симптомів до моменту встановлення діагнозу варіюється від 6,4 до 13 років [10].

Біль при ендометріозі: чи варто покладатисяна класичні симптоми?

Згадки про патологію, що відповідає сучасному визначенню ендометріозу, можна знайти ще у XVII-XVIII століттях [11]. У 1899 році W. Russsel уперше описав і проілюстрував наявність тканини ендометрія в яєчнику [12]. У 1921 році J. Sampson опублікував першу серію клінічних випадків ведення 23 пацієнток з ендометріомою яєчників і висунув теорію ретроградної менструації [13].

Класичний фенотип ендометріозу характеризується раннім початком сильного менструального болю (дисменорея), який часто прогресує, появою хронічного больового синдрому, а також трьома «дис-», а саме дисхезією (біль під час дефекації, що може супроводжуватися змінами частоти дефекації), диспареунією (постійний або рецидивуючий вагінальний біль, що виникає під час або після статевого акту) та диз­урією (біль, пов’язаний із сечовипусканням) [14]. Ці симптоми притаманні багатьом жінкам з ендометріозом, але така звужена клінічна картина не може слугувати єдиною підставою для підозри на цей діагноз, оскільки в сучасних реаліях це захворювання може мати різноманітні прояви – із будь-яким ступенем тяжкості, характером, типом або локалізацією болю.

Іноді пацієнтки з ендометріозом можуть взагалі не відчувати болю або мати лише негінекологічні прояви [15]. Так, наприклад, згідно з результатами дослідження, проведеного в Новій Зеландії, хронічна втома була одним із найпоширеніших негінекологічних симптомів ендометріозу, про який повідомили понад 45% респондентів, що значно перевищує його поширеність у загальній популяції – близько 2,83% за опублікованими світовими даними [16]. Тому в менеджменті пацієнтів із ХТБ слід враховувати його багатофакторну етіологію, включаючи (але не обмежуючись) функціональні розлади кишечника, дисфункцію тазового дна, інтерстиціальний цистит і невропатичний біль. Крім того, важливо розпізнавати психоемоційні розлади, такі як депресія та тривожність, які можуть змінювати відповідь на лікування ХТБ [17]. Своєчасна діагностика та раціональне лікування з урахуванням гінекологічних і негінекологічних причин, а також розуміння вісцерального та соматичного походження болю є запорукою успішних результатів терапії ХТБ [18].

Наразі існує певне розуміння різних механізмів виникнення болю при ендометріозі, але література все ще містить недостатньо даних, щоб чітко відповісти на питання «у кого» болить і «як» виникає біль та «коли ендометріоз перестає бути природним наслідком менструації й стає хворобою». Багато досліджень щодо ендометріозу включали пацієнток із класичними його проявами та використовували тазовий біль як сурогатний маркер рецидиву захворювання або неефективності лікування. Проте біль є суб’єктивним і зазвичай багатофакторним і не завжди спричинений ендометріозом. Тому використання терміну «біль» як результату дослідження, що прирівнюється до ендометріозу, є помилковим. Деякі дослідження навіть не вимагають гістологічного підтвердження ендометріозу для залучення пацієнток, незважаючи на те що це золотий стандарт діагностики. Крім того, якщо дослідження зосереджене лише на пацієнтках із класичною клінічною картиною, його висновки значно обмежують наукову застосовність до набагато більшої популяції жінок з ендометріозом із мінливими фенотипами [15].

Патофізіологічні механізми болю при ендометріозі

Рефлюкс фрагментів/клітин тканини ендометрія та рідини, багатої білком, через фаллопієві труби в малий таз під час менструації вважається найбільш вірогідним поясненням того, чому ендометріоїдні вогнища формуються у черевній порожнині. Однак цей механізм не є єдиним поясненням, оскільки майже в усіх жінок спостерігається ретроградна менструація [19]. Додаткові передбачувані причини включають целомічну метаплазію, а також лімфатичні й судинні метастази. Утворення нових власних судин і пов’язаних із ними нервів (нейроангіогенез) вважається ключовим механізмом у формуванні ендо­метріоїдних уражень та активації периферичних ­больових шляхів [20] (рисунок).

Рис. Патофізіологія ендометріозу: 1 – потенційні фактори, що сприяють виникненню болю, пов’язаного з ендометріозом; 2 – потенційні механізми безпліддя, пов’язаного з ендометріозом; 3 – місцеві фактори, що беруть участь у розвитку ендометріоїдного ураження; 4 – роль еутопічного ендометрія у виникненні ендометріоїдного вогнища (адаптовано за Horne A.W., 2022)

Сенсорні холінергічні та адренергічні нервові волокна найчастіше виявляються в ендометріоїдних вогнищах. Естрогени, ймовірно, сприяють перехресній взаємодії між імунними клітинами та нер­вами в межах уражень, збільшуючи експресію ноцицептивних іонних каналів, таких як катіонний канал короткочасного рецепторного потенціалу TRPV1, також відомий як рецептор капсаїцину або ванілоїдний рецептор 1 (transient receptor potential cation channel subfamily V, member 1) [21]. Концентрації факторів, які сприяють запаленню та росту нервів, зокрема фактора росту нервів (NGF), фактора некрозу пухлини α (TNF-α) та інтерлейкіну 1β (IL-1β), підвищуються в перитонеальній рідині жінок з ендометріозом, підсилюючи тим самим нейрозапальний каскад.

Аналогічно іншим станам, асоційованим із хронічним болем, ендометріоз пов’язаний з унікальними, а іноді й специфічними для захворювання, змінами в периферичній і центральній нервових системах, включаючи біохімічні зміни мозку та об’єму певних його ділянок [22]. Наявністю підвищеного ризику центральної сенсибілізації можна частково пояснити те, чому в 30% пацієнток з ендометріозом розвиватиметься ХТБ, який не реагує на традиційні методи лікування, включаючи хірургічне втручання [23]. Через цей центральний механізм хворі можуть відчувати зниження больового порога, підвищену реакцію та тривалість післядії на шкідливі подразники, а також розширення рецептивного поля таким чином, що аферентні сигнали, отримані від неураженої тканини, також викликають біль [24, 25].

У пацієнток з ендометріозом із центральною сенсибілізацією видалення ендометріоїдних вогнищ навряд чи приведе до адекватного усунення болю через довгострокове ремоделювання центральної нервової системи, що призводить до алодинії, гіпер­алгезії та міофасціальної дисфункції [26]. Таким чином, біль, асоційований із ендо­метріозом, не відноситься до жодної із трьох основних категорій хронічного болю – ноцицептивного, нейропатичного або ноци­пластичного [27] і, ймовірно, має змішаний фено­­тип або є частиною континууму, утвореного всіма трьома типами болю. Наприклад, деякі пацієнти мають головним чином ноцицептивний або нейропатичний біль, інші – переважно ноципластичний, а решта хворих – змішаний фенотип із варіабельним впливом усіх трьох типів болю.

Діагностика ендометріозу «step-by-step»: коли робочий діагноз є найбільш вірогідним

При підозрі на ендометріоз варто починати з виконання ультразвукового дослідження (УЗД) органів малого таза. Відсутність ознак ендометріозу при візуалізації не виключає наявність захворювання; якщо лікар отримав «негативне» зображення, але симптоми пацієнтки вказують на ендометріоз, слід спиратися на робочий діагноз ймовірного ендо­метріозу. Якщо у пацієнтки наявний виключно больовий синдром, рекомендовано розглянути короткий курс знеболювальних препаратів і/або гормональну терапію з подальшим проведенням діагностичної лапароскопії. У разі виявлення неускладнених ендометріоїдних уражень необхідно дотримуватися правила «see and treat». Стійкі симптоми або рецидив ендометріозу є підставою для скерування пацієнтки до хірурга, який спеціалізується на лікуванні цього захворювання (бажано – до спеціалізованого центру). Якщо, крім болю, жінка страждає на безпліддя, до менеджменту захворювання слід долучити допоміжні репродуктивні технології.

Діагноз ендометріозу слід розглядати у жінок (включаючи дівчат-­підлітків віком до 17 років), які мають ≥1 із наступних симптомів або ознак [28]:

• ХТБ із циклічними загостреннями або без них;
• дисменорея (що впливає на повсякденну активність і якість життя);
• глибока диспареунія;
• циклічні шлунково-­кишкові симптоми (­зокрема, дисхезія);
• циклічні сечові симптоми (зокрема, гематурія або дизурія);безпліддя у зв’язку з одним (або кількома) із попередніх симптомів.

Біль у надпліччі (під лопаткою), катаменіальний пневмоторакс, циклічний кашель/кровохаркання/біль у грудях і циклічний набряк/біль післяопераційного рубця можуть свідчити про позачеревний ендометріоз [29, 30].

Відповідно до настанови Європейської асоціації репродукції людини та ембріології (ESHRE, 2022), визначення біомаркерів у тканині ендометрія, крові, менструальній або внутрішньоматковій рідинах із метою діагностування ендометріозу не рекомендоване (сильна рекомендація). Експерти наголошують, що лапароскопічна ідентифікація ендометріоїдних уражень має бути підтверджена гістологічно, хоча негативна гістологія не може повністю виключати захворювання (сильна рекомендація). УЗД і магнітно-­резонансна томографія (в ідеалі – двовимірні T2-зважені послідовності без супресії жирової тканини) можуть бути використані для діагностики ендометріозу перед хірургічним втручанням, але відсутність результатів візуалізаційної діагностики не виключає цього діагнозу, особливо поверхневої перитонеальної форми захворювання [31]. Соноподографія (sonoPODography) з інфузією фізіологічного розчину є новою технікою, за допомогою якої можна діагностувати поверхневий перитонеальний ендометріоз на УЗД-зображенні, хоча цей метод усе ще потребує перевірки [32].

Лікування болю, пов’язаного з ендометріозом: рекомендації щодо застосування НПЗП

Враховуючи змішаний фенотип болю при ендо­метріозі, підхід до його купірування має бути персоналізованим, мультимодальним і міждисциплінарним, включаючи анальгетики, хірургічну абляцію/висічення вогнищ, гормональне лікування, негормональні препарати, нейромодулятори та немедикаментозну терапію [33].

Оновлений гайдлайн Національного інституту охорони здоров’я та досконалості медичної допомоги Великої Британії (NICE) і настанова ESHRE щодо менеджменту ендометріозу рекомендують хірургічне втручання для зменшення ендометріоз-­асоційованого болю. Однак автори Кокранівського огляду з оцінки ефективності хірургічних методів полегшення болю, пов’язаного з ендометріозом, висловлюють невпев­неність щодо впливу лапароскопічної хірургії на біль і якість життя через низький рівень доказовості доступних досліджень [34]. Повідомляється, що частота рецидивів больового синдрому на фоні ендометріозу є високою й складає 21,5% через два роки після хірургічного лікування та 40-50% – через п’ять років [35].

Метою фармакологічної терапії є зменшення або усунення болю, пригнічення подальшого розвитку та регресія ендометріоїдних вогнищ, а також відновлення фертильності. Фармакотерапія може використовуватися також як частина підготовки до операції або як додатковий захід у післяопераційному періоді.

Традиційно для лікування ХТБ при ендометріозі застосовують нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) [36] і гормональні засоби. Згідно з настановою ESHRE, НПЗП мають сприятливий вплив на первинну дисменорею та широко використовуються як засоби першої лінії лікування болю, пов’язаного з ендометріозом [37]. Практичний комітет Американського товариства репродуктивної медицини (The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine) стверджує, що НПЗП часто застосовуються як медикаментозна терапія першої лінії для зняття болю, асоційованого з ендометріозом [38]. Ґрунтуючись на успішному клінічному досвіді використання НПЗП, експерти рекомендують призначення цих засобів, зокрема диклофенаку, для полегшення болю у жінок, які страждають на ендометріоз. Результати плацебо-­контрольованого дослідження S. Hesami et al. (2021) показали, що НПЗП є ефективними знеболювальними засобами при тазовому болю у жінок, насамперед, завдяки механізму інгібування циклооксигенази 2 (ЦОГ-2) і пригнічення синтезу простагландинів [39].

Оскільки запалення є важливою ланкою в патогенезі ендометріозу, протизапальні препарати, зокрема диклофенак натрію, які реалізують свою дію за рахунок пригнічення активності ЦОГ, функції нейтрофілів, взаємодії лейкоцитів з ендотелієм судин, інгібування активації фактора транскрипції – ядерного фактора κβ (NF-κβ, регулятора синтезу прозапальних медіаторів), а також шляхом активації центральних антиноцицептивних та опіоїдоподібних ефектів і регуляції апоптозу клітин, відіграють ключову роль у терапії захворювання. Було доведено, що імунозапальні та ангіогенні фактори створюють специфічні динамічні обставини, необхідні для формування та росту ендометріоїдних ім­­плантатів. Крім того, популяція макрофагів є більшою в перитонеальній рідині та ділянках розростання ендометріоїдної тканини, що сприяє підтриманню запального процесу. Ці макрофаги мають знижену фагоцитарну функцію та низьку експресію B-рецептора CD36. Співвідношення між протизапальними (М2) і прозапальними (М1) макрофагами інвертується у пацієнтів з ендометріозом. Підвищення рівня М1, виявлених в ендометріоїдній тканині, сприяє профіброзній активності, виживанню й прогресуванню ектопічних імплантатів шляхом ангіогенезу та індукції імунної толерантності. Ектопічні ендометріоїдні імплантати показали більш високу експресію NF-κB поряд із фібронектином, молекулою міжклітинної адгезії 1 (ICAM-1), інсуліноподібним фактором росту 1 (IGF-1), TNF-α, IL-6 і IL-8, які посилюють функцію росту в ектопічному імплантаті, сприяючи формуванню прозапального середовища. У пацієнтів з ендометріозом виявлено надмірну експресію різних поверхневих рецепторів, які можуть активувати або пригнічувати функцію природних клітин-­кілерів (NK-клітини).

Диклофенак натрію є одним із найбільш використовуваних НПЗП, який здатний пригнічувати запальну реакцію при ендометріозі та чинити потужну анальгетичну дію. B.F. Toma et al. (2021) досліджували здатність композицій на основі хітозану, 2-гідрокси-5-нітробензальдегіду та натрієвої солі диклофенаку до вивільнення ліків. Аналіз здійснювався шляхом скануючої електронної мікроскопії та мікроскопії в поляризованому світлі. Здатність вивільняти ліки in vitro досліджували шляхом імітації фізіологічного середовища [40]. Отримані результати свідчать про великий потенціал запропонованої системи доставки ліків на основі хітозану та 2-гідрокси-5-нітробензальдегіду для покращення біодоступності натрієвої солі диклофенаку, що може бути майбутньою формулою лікування болю при ендометріозі.

Диклофенак (Диклоберл® виробництва компанії «Берлін-­Хемі», Німеччина) є одним із найбільш застосовуваних НПЗП для лікування больового синдрому, асоційованого з ендометріозом та іншими гінекологічними патологіями. Диклоберл® доступний у кількох лікарських формах (ретардні капсули, розчин для внутрішньом’язових ін’єкцій, ректальні супозиторії) і різних дозуваннях, що дозволяє максимально індивідуалізувати терапію. Для мінімізації побічних ефектів і швидкого досягнення максимальної локальної концентрації діючої речовини найбільш ефективні ректальні супозиторії Диклоберл®. Унікальна торпедоподібна форма, що зберігається при кімнатній температурі та під час уведення у пряму кишку, забезпечує комфортне застосування супозиторіїв, що підвищує прихильність до лікування. Добова доза супозиторіїв Диклоберл® становить 100-150 мг і залежить від вираженості больового синдрому та інтенсивності запального процесу. З метою досягнення адекватного знеболювального ефекту можна комбінувати супозиторії з іншими формами препарату.

Ендометріоз і пов’язаний із ним тазовий біль негативно впливають на сексуальну, психоемоційну та соціальну сфери життя жінки, а також на реалізацію нею репродуктивної функції. Диклоберл® є одним із найбільш призначуваних препаратів для купірування болю, асоційованого з ендометріозом, із клінічно доведеними сприятливими профілями ефективності та безпеки.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Дарина Чернікова