Дефіцит йоду, гіпотироксинемія вагітних та ендокринні порушення, що впливають на розвиток мозку плода

Результати низки клінічних досліджень підкреслюють важливість забезпечення достатнього надходження йоду для всіх жінок репродуктивного віку з метою запобігання негативним наслідкам перебігу вагітності. Додатковою загрозою для функціонування багатьох систем організму є широкий вплив гормонів щитоподібної залози, які можуть посилювати наслідки дефіциту йоду на нейрокогнітивний розвиток плода. Тому раціональне надходження й достатнє споживання йоду є актуальним питанням не тільки для акушера-­гінеколога, а й для лікарів широкого профілю, які беруть участь у консультуванні та веденні жінок у період планування та під час вагітності.

Метою цього огляду є оцінка впливу легкого й помірного дефіциту йоду в організмі жінки та додаткових негативних факторів навколишнього середовища на когнітивний розвиток плода й перебіг вагітності.

Ключові слова: щитоподібна залоза, йододефіцит, ізольована гіпотироксинемія вагітних, нейрокогнітивний розвиток плода, добавки йоду.

Гормони щитоподібної залози (ЩЗ) особливо важливі для нормального ембріонального та раннього постнатального нейрокогнітивного розвитку. Залежно від тяжкості й тривалості дефіциту йоду в певні періоди життя йододефіцитні розлади в людини можуть бути пов’язані з фізичними, неврологічними та інтелектуальними порушеннями. Тяжкий дефіцит йоду під час вагітності може призводити до низки несприятливих наслідків для здоров’я матері та дитини, включаючи зоб, гіпотиреоз, мертвонародження, підвищену неонатальну смертність, неврологічні та психічні розлади (Eastman C.J. et al., 2000). У світі спостерігається тенденція до зростання глобального впливу хімічних речовин, які здатні порушувати роботу ендокринної системи (endocrine-­disrupting chemicals, EDC) (Eastman C.J., 2000). Вплив цих речовин за наявності дефіциту йоду може бути додатково шкідливим для ембріонального/фетального та неонатального розвитку мозку, росту, диференціювання нервової системи, а також для метаболічних процесів у дорослому віці. Як дефіцит йоду, так і вплив EDC негативно позначаються на загальному стані здоров’я. З’являється все більше доказів того, що фактор EDC, включаючи забруднення повітря, впливає не лише на роботу мозку, а й на результати вагітності та пологів (Padmanabhan V. et al., 2021).

Поняття «ендемічний зоб» уже давно є синонімом йододефіцитного стану, і метою менеджменту дисфункції ЩЗ завжди було запобігти збільшенню розмірів залози та явному порушенню синтезу гормонів. Однак протягом останніх десятиліть наслідки легкого й помірного дефіциту йоду для когнітивного розвитку ембріона/плода також викликають значний інтерес у науковців. Епідеміологічні та експериментальні дослідження дефіциту йоду легкого й середнього ступеня тяжкості за останні два десятиліття показали, що ембріональний/фетальний розвиток мозку може бути порушений не тільки у вагітних із гіпо­тиреозом, а й у матерів із гіпотироксинемією на ранніх стадіях вагітності (Chen Y. et al., 2020). Незначні зміни в розвитку мозку плода спостерігалися навіть при рівнях материнських гормонів ЩЗ у межах нижнього референтного діапазону, хоча результати дослідження додатково вивчаються, тому ізольована гіпотироксинемія вагітних (ІГВ) ще не є загальновизнаною як самостійне захворювання ЩЗ. Передбачається, що це результат дефіциту йоду та/або надмірного впливу факторів зовнішнього середовища, які безпосередньо позначаються на роботі ЩЗ (EDC).

У клінічному огляді PRISMA-ScR (Munn Z. et al., 2018) учені оцінювали йодний статус вагітних жінок у Європі, концентрації тиреоїдних гормонів (тетрайодтироніну [Т4], трийодтироніну [Т3] і тиреотропного гормону [ТТГ]) протягом І триместру вагітності; прийом добавок йоду до й під час вагітності та перинатальний вплив певних EDC, які були обмежені хімічними речовинами, що потенційно можуть порушувати роботу ЩЗ. Серед них виділяють: хлорорганічні пестициди (OCP), поліхлоровані біфеніли (PCB, OH-PCB), перхлорати, тіоціанати, нітрати, фталати, геністеїн, 4-нонілфенол (NP), бензофенон-2 (BP2), амітрол, полібромовані дифенілові ефіри (PBDE), триклозан і бісфеноли. За результатами дослідження, вагітні мали приблизно на 50% більшу потребу в йоді порівняно з невагітними жінками через посилене вироблення гормонів ЩЗ, підвищений кліренс йоду нирками та трансплацентарну передачу йоду до плода. Відповідно, рекомендоване середнє споживання йоду під час вагітності становить 150-249 мкг/добу.

Всесвітня організація охорони здоров’я рекомендує чотири можливі маркери для оцінки достатнього надходження йоду в дорослого населення: концентрація йоду в сечі (UIC), концентрація ТТГ у сироватці крові, концентрація тиреоглобуліну в сироватці крові та об’єм ЩЗ (EFSA NDA Panel, 2014). Науковці зазначають, що у якості маркера оцінки споживання йоду не варто розглядати рівень вільного Т4 (fT4), лише для контролю синтетичної функції ЩЗ. Середня UIC на рівні 250 мкг/л під час вагітності свідчить про достатній запас йоду. Однак досі жодне епідеміологічне дослідження не порівнювало вищеперераховані чотири параметри, щоб знайти оптимальний маркер для визначення необхідного забезпечення йодом. За оцінками, у всьому світі приблизно 54% жінок мають недостатнє надходження йоду під час вагітності. У Європі ця частка іще вища — понад 70% (Eastman C.J. et al., 2019). Це зумовлено тим, що більшість європейських жінок репродуктивного віку живуть у країнах із добровільним йодуванням побутової солі. У результаті середня UIC у цих країнах становить <100 мкг/л.

Споживання йоду явно зменшилося за останнє десятиліття: використання йодованої солі в харчових продуктах кустарного й промислового виробництва зменшилося, при цьому вегетаріанські та веганські дієти приваблюють все більше людей, особливо молоді. Середню UIC >150 мкг/л було зареєстровано лише в кількох країнах ЄС з обов’язковими загальними програмами йодування солі, таких як Болгарія чи Румунія. У Польщі та Італії йодування кухонної солі є обов’язковим, але не дозволене в оброблених харчових продуктах, за винятком рецептур для дітей раннього віку. У більшості європейських країн є потреба в додатковому споживанні йоду жінками репродуктивного віку (Eastman C. J. et al., 2019).

Тенденція до появи дефіциту йоду серед уразливих груп населення, таких як жінки репродуктивного віку, у більшості європейських країн відображає тенденції в інших промислово розвинених країнах. Клінічне дослідження V. J. Pop et al. (1999) описувало ізольовану гіпотироксинемію під час вагітності як концентрацію fT4 у сироватці крові матері, яка була нижче 10-го процентилю відповідної вікової норми зі значенням ТТГ у референтному діапазоні норми.

Поширеність ІГВ коливається від 1 до 25% серед вагітних і здебільшого залежить від діагностичних критеріїв, триместру вагітності або методу вимірювання fT4. Передбачається, що в країнах із дефіцитом йоду частота ІГВ буде вищою. Це може бути пов’язано з легкою або помірною недостатністю йоду, що призводить до збільшення вивільнення T3 і зниження рівня T4 для збереження запасів йоду. Оскільки лише T4 активно транспортується через плаценту в перші чотири місяці гестації, ІГВ може впливати на розвиток мозку ембріона до початку функціонування ЩЗ плода (Moog N. et al., 2017).

У пренатальному періоді негативні фактори зовнішнього середовища, які здатні вражати ЩЗ (EDC) матері та ембріона/плода, можуть додатково впливати на розвиток мозку дитини. Етнічна приналежність, вік матері, індекс маси тіла до вагітності та дефіцит вітаміну D (як потенційні причинні фактори) також пов’язані з підвищеним ризиком розвитку ІГВ. Слід враховувати, що дефіцит мікроелементів, окрім йоду, наприклад селену та заліза, які також особливо важливі для функціонування ЩЗ, має розглядатися як фактор ризику ІГВ.

Протоколи Американської тиреоїдної асоціації (American Thyroid Associantion, ATA) не рекомендують визначення концентрації fT4 під час вагітності, а лише вимірювання загального T4. Таким чином, оновлені клінічні рекомендації вважають золотим стандартом популяційні, специфічні для кожного триместру референтні діапазони для сироваткових рівнів ТТГ і Т4 у вагітних, оскільки ембріональний і ранній розвиток мозку плода залежить від Т4 матері (тільки fT4 проникає через ембріональний/фетальний гематоенцефалічний бар’єр). Також було встановлено, що певні ECD впливають на роботу ЩЗ, зокрема шляхом пригнічення активності дейодинази, а також транс­портних механізмів за допомогою транстиретину (TTR) у плаценті та у плода. Виявлення цього раннього критичного періоду впливу дефіциту йоду (період закладення нервової системи до функціонування ЩЗ плода) може мати прямі клінічні наслідки для оцінки ризику та вікна можливостей для лікування. Під час цієї фази розвитку знижений плацентарний перенос fT4 у матері має найбільший вплив на неврологічний розвиток дитини. Магнітно-­резонансна томографія (МРТ) головного мозку дозволяє об’єктивно визначати ступінь розвитку мозку й надає детальну інформацію про його структури.

Результати клінічного дослідження Gene­rationR у Роттердамі, що включало 1981 пару «мати – дитина», вказують на «ефект програмування плода». Показники материнських ТТГ і fT4 на ранніх або середніх термінах вагітності (≤18 тижнів) зіставляли з даними МРТ мозку дітей віком 10 років. Було виявлено обернену U-подібну асоціацію материнського ТТГ із загальним об’ємом сірої речовини мозку та з об’ємом кіркової сірої речовини у потомства: як низька, так і висока функція ЩЗ матері, особливо на ранніх термінах вагітності, пов’язані з меншим загальним об’ємом сірої та об’ємом кіркової речовини в дитини (Jasen T. A. et al., 2019).

З’являється все більше доказів того, що хімічні речовини, які негативно впливають на роботу ЩЗ (thyroid-­disrupting chemicals, TDC), також перешкоджають дії деяких внутрішньоклітинних гормонів ЩЗ і розвитку мозку у плода. Очевидно, що дефіцит йоду може сприяти цим шкідливим ефектам і, таким чином, дерегулювати транскрипцію та індуковані тиреоїдними гормонами епігенетичні ефекти на цільові гени розвитку нервової системи у плода. TDC впливають на вагітність, не тільки діючи як гормональні агоністи/антагоністи, а й опосередковано, порушуючи гомеостаз матері, плаценти та плода. Це може бути зумовлено впливом на окисний стрес, гормональне середовище, метаболічний профіль і мікробіом. Вважається, що несприятливий вплив EDC на здоров’я дитини, включаючи забруднення повітря, може бути реалізований двома шляхами: по-перше, безпосередньо через плаценту і, таким чином, на кровообіг плода й/або, по-друге, опосередковано через окисний стрес плаценти, викликаючи запалення та епігенетичні зміни останньої.

Епідеміологічне дослідження фізіологічних рідин, зібраних у вагітних жінок (кров, сироватка, сеча, амніотична рідина, плацента), показало, що комбінований вплив EDC-«коктейлю» на розвиток дитини є значним. Наприклад, конгенери ортозаміщеного поліхлорованого біфенілу (PCP) (95 або 101) знижують реакцію гіпофіза на тиреотропін-­рилізинг-гормон; перхлорат, тіоціанат і нітрат конкурентно пригнічують поглинання йодиду. Це також відноситься до бензофенону-2. Водночас дослідження на тваринах показали, що фталати змінюють передачу сигналів ЩЗ за допомогою ряду потенційних механізмів, включаючи вплив на рецептор ТТГ, зв’язування з транспортними білками, дію на вісь «гіпоталамус – гіпофіз – ЩЗ» та зміну опосередкованого захоплення йодиду.

PCP та їхні метаболіти, а також полібромовані дифенілові ефіри (PBDE) теж зв’язують TTR і витісняють T4. Вважається, що TTR має важливе значення для перенесення гормонів ЩЗ через гематоенцефалічний бар’єр, а також через плаценту до плода. Іншим механізмом зниження концентрації Т4 у сироватці крові як у дорослих, так і в новонароджених може бути здатність шкідливих хімічних речовин індукувати певні печінкові мікросомальні ферменти, що призводить до виведення із жовчю й елімінації гормонів ЩЗ. Такі зміни можуть бути особливо несприятливими на ранніх термінах вагітності й мати довгостроковий вплив на мозок дитини. Бісфеноли (ВРА) можуть перешкоджати синтезу, транспорту та метаболізму гормонів ЩЗ. Вважається, що основним механізмом дії є зв’язування BPA з рецепторами тиреоїдних гормонів і безпосередня взаємодія з гормонами ЩЗ.

Дані, отримані під час вагітності на людях, підтверджують експериментальні результати, які свідчать про те, що BPA потенційно може позначатися на функції ЩЗ та активності дейодинази на ранніх термінах вагітності (6-14 тижнів). Вплив BPA асоціювався з нижчим співвідношенням як fT4/fT3, так і TT4/TT3 (загальний тироксин/загальний трийодтиронін), а також із низькою концентрацією TT4.

На відміну від тяжкого дефіциту йоду, легкий або помірний внутрішньоутробний йододефіцит має менш помітні, але все ж важливі довгострокові когнітивні та психосоціальні наслідки для розвитку дитини. В обсерваційних дослідженнях несприятливого впливу на когнітивний розвиток і поведінкові розлади, пов’язані з легким дефіцитом йоду, зразки крові матері зазвичай брали між 9-м і 13-м тижнями вагітності. Неврологічні обстеження дітей проводили у віці від 6 місяців до 16 років. Усі дослідження, крім одного (Grau et al., 2015), які вивчали вплив низьких рівнів fT4 у матері наприкінці І триместру, повідомляли про порушення когнітивного та моторного розвитку в дітей, які зазнали впливу йододефіциту. Кореляція поступово слабшала і зникала до пізніх термінів вагітності.

Два систематичних огляди і п’ять метааналізів оцінювали зв’язок між дефіцитом йоду в матері та інтелектуальними наслідками в потомства. Загалом, ці публікації показали зв’язок між високим рівнем ТТГ і/або низьким рівнем Т4 у сироватці крові вагітних матерів та порушенням неврологічного розвитку й поведінковими проблемами в дитини. Використовуючи модель випадкових ефектів, два метааналізи (Wang P. et al., 2016; Thompson W. et al., 2018) показали, що субклінічний гіпотиреоз і гіпотироксинемія в матерів асоціювалися з проявами інтелектуальної недостатності в потомства. До цього часу дослідження, що вивчали гіпотироксинемію матері внаслідок дефіциту йоду від легкого до помірного ступеня тяжкості, не розглядали додатковий пренатальний вплив TDC. Проте ретроспективні типу «випадок – контроль», когортні та популяційні дослідження, що пов’язували вплив TDC із епідеміологічними даними про дисфункцію ЩЗ, надають чіткі докази того, що розвиток мозку в ембріона/плода й ново­народженого, а також процеси росту, диференціації та метаболізму піддаються ризику несприятливого впливу TDC.

Існує занепокоєння щодо здоров’я вагітних із помірним дефіцитом йодиду, які зазнають впливу перхлорату, тіоціанату, нітрату чи інших антитиреоїдних агентів навколишнього середовища. У моделі дослідження залежності «доза – ефект» між вмістом йоду та перхлорату в їжі було показано, що низьке споживання йоду (75 мкг/день) і добова доза перхлорату 4,2 мкг/кг є достатніми передумовами для індукції гіпотироксинемії, тоді як у випадку достатнього споживання йоду (250 мкг/день) потрібна більш висока добова доза перхлорату (близько 34 мкг/кг) для розвитку цього стану. Добавки йоду були достатніми для запобігання негативним ефектам впливу перхлорату за поточних нормативних обмежень серед осіб із групи ризику.

Отже, дефіцит йоду може погіршувати вплив негативних факторів зовнішнього середовища, особливо під час вагітності. Наприклад, у норвезькому когортному дослідженні матері, дитини та батька (MoBa) було показано вплив певних фталатів на функцію щитоподібної залози, головним чином на маркери Т3, у популяції вагітних жінок із переважаючим дефіцитом йоду від легкого до помірного (Villanger G.D. et al., 2020).

Крім того, епідеміологічні дані свідчать про те, що пренатальний вплив фталатів пов’язаний з емоційними та поведінковими труднощами в дітей. Проспективне когортне дослідження (RomanoM.E. et al., 2015) вивчало взаємодію BPA з гормонами ЩЗ у вагітних жінок і новонароджених. Більш виражений вплив BPA пов’язаний зі зниженням рівня ТТГ у сироватці пуповинної крові в дівчаток. BPA мають найбільший негативний вплив у дівчаток, народжених від матерів із дефіцитом йоду. Когортне дослідження в Китаї (WangX. et al., 2020) показало, що концентрація BPA в сечі у пренатальному періоді була асоційована з низьким рівнем ТТГ у матерів із надмірною вагою, але не виявлено кореляції з рівнями fT4, fT3 і ТТГ у сироватці пуповинної крові. Порушення рівня гормонів ЩЗ у результаті пренатального впливу BPA може бути пов’язане з довгостроковими нейро­поведінковими змінами в більш пізньому дитячому віці.

Таким чином, під час планування прийому йодних добавок у період вагітності слід враховувати вплив TDC. За даними обсерваційних досліджень, є переконливі докази того, що TDC порушують метаболізм гормонів ЩЗ. Однак необхідні подальші випробування та довгострокові клінічні дослідження, щоб остаточно встановити зв’язок із дозою хімічної речовини та її впливом на розвиток плода. Забруднення повітря може перешкоджати функції ЩЗ матері на ранніх термінах вагітності, як показано в когортних дослідженнях чотирьох європейських когорт і в Шанхаї.

Оскільки дослідження впливу IГВ на когнітивний і моторний розвиток, а також на ризик нейропсихіатричних захворювань у дітей показали чіткий зв’язок із ранніми термінами вагітності, центральним клінічним питанням залишається те, чи можна запобігти цим ускладненням шляхом раннього прийому добавок йоду або L-тироксину.

Лікування ІГВ або субклінічного гіпотиреозу L-тироксином на ранніх термінах вагітності не виявило користі щодо нейророзвитку дітей у віці 6 і 9 років. Однак прийом L-тироксину починався в середньому на 12-му тижні вагітності, що є надто пізно для розвитку нервової системи плода. Ось чому настанови ATA не рекомендують прийом L-тироксину.

У регіонах із легким і помірним дефіцитом йоду регулярне споживання йодованої солі щонайменше за 24 місяці до зачаття може значно поліпшити роботу ЩЗ матері та знизити ризик її недостатньої функції під час вагітності. Ймовірно, це пов’язано з відновленням інтратиреоїдних запасів йоду. Важливість цього відкриття підтверджується результатами великої проспективної когорти, включаючи матерів і дітей, де було продемонстровано позитивний зв’язок між йодним статусом матері до зачаття та когнітивними функціями в дітей віком 6-7 років. Тому помірному йодо­дефіциту слід запобігати ще до зачаття. Сьогодні проводяться добре сплановані рандомізовані конт­рольовані дослідження щодо доцільності щоденного прийому добавок йоду в дозі 150-200 мкг у період до зачаття, під час вагітності та лактації, щоб дослідити нейропсихічний розвиток дітей. Крім того, необхідні додаткові дані для визначення оптимальних і безпечних верхніх меж прийому йоду вагітними та оцінки потенційних ризиків хронічного високого споживання йоду у цієї категорії жінок.

Таким чином, відбулися значні зміни в оцінці епідеміології дефіциту йоду. Традиційно епідеміологічні дослідження зосереджувалися на поширеності вузлуватого зоба як маркера йододефіциту. Проте нині акценти зміщуються в бік вивчення статусу йоду саме у вагітних жінок, оскільки він є більш показовим індикатором достатності йодного забезпечення у популяції.

Наявність у матері навіть легкого чи помірного дефіциту йоду, а також гіпотироксинемії на ранній стадії гестації може спричиняти довгострокові негативні наслідки для когнітивного й психосоціального розвитку дитини. Ефективна профілактика дефіциту йоду у жінок задля запобігання вадам розвитку в дитини вимагає розпочинати йодне збагачення організму ще до настання вагітності (преконцептуально). Це зумовлено тим, що недостатня забезпеченість організму матері тироксином на найбільш ранньому етапі вагітності негативно позначається на ембріогенезі та подальшому формуванні мозку плода. Відповідно, жінкам репродуктивного віку, особливо тим, які належать до групи ризику, рекомендовано вживати йодні добавки до моменту зачаття, допоки в країні не буде запроваджено загальнонаціональну програму універсального йодування харчової солі.

Реферативний огляд підготувала Катерина Пашинська

За матеріалами: Grossklaus R., Liesenkötter K.P., Doubek K. et al. Iodine Deficiency, Maternal Hypothyroxinemia and Endocrine Disrupters Affecting Fetal Brain Development: AScoping Review. Nutrients. 2023. 15. 2249. https://doi.org/10.3390/nu15102249