Усунення симптомів міоми матки при комбінованій терапії релуголіксом

Проблема тяжких менструальних кровотеч і болю при міомі матки не втрачає своєї актуальності в гінекологічній практиці. За результатами двох міжнародних подвійних сліпих 24-тижневих досліджень III фази LIBERTY 1 і LIBERTY 2 за участю пацієнток із міомою матки та тяжкою менструальною кровотечею встановлено, що комбінована терапія релуголіксом (пероральний антагоніст рецепторів ­гонадотропін-рилізинг-гормону [ГнРГ]), естрадіолом і норетиндрону ацетатом один раз на добу суттєво зменшувала об’єм менструальної крововтрати порівняно із плацебо за відсутності впливу на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ) і не призводила до гіпоестрогенії.

Ключові слова: міома матки, тяжка менструальна кровотеча, антагоніст рецепторів гонадотропін-­рилізинг-гормону, комбінована терапія релуголіксом, естрадіолом і норетиндрону ацетатом, мінеральна щільність кісткової тканини.

Міома матки є поширеною гінекологічною патологією, кумулятивна частота якої серед жінок віком <50 років становить приблизно 70% серед представниць євро­пеоїдної раси та 80% – серед негроїдної раси [1, 2]. Приблизно у 25% пацієнток міома матки перебігає симптомно [3, 4], викликаючи, як правило, тяжку менструальну кровотечу, що часто призводить до анемії [5-7]. Біль при міомі матки є другим за виснажливістю симптомом [8-10].

Незважаючи на те що контрацептиви є першою лінією терапії симптомів міоми матки [11], якість доказів щодо їх використання доволі низька [7, 12]. Ін’єкційні агоністи ГнРГ тривалої дії (леупроліду ацетат) є ефективними, однак гіпоестрогенія обмежує тривалість їх застосування або вимагає призначення додаткової гормональної терапії для зниження ризику побічних ефектів [5, 13]. Антагоніст ГнРГ елаголікс у комбінації з естрадіолом та норетиндрону ацетатом зменшує тяжку менструальну кровотечу в пацієнток із міомою матки [14] і призначений для її лікування протягом 24 міс [15]. Однак елаголікс передбачає прийом двічі на добу через короткий період напіврозпаду [16]; крім того, він асоціюється із втратою МЩКТ через 1 рік та небажаним впливом на артеріальний тиск, а також на рівні ліпідів і печінкових ферментів [15].

Селективний модулятор прогестеронових рецепторів уліпристалу ацетат схвалений для ліку­вання міоми матки в деяких країнах [12, 17], однак на фоні його прийому повідомлялося про рідкісні випадки серйозного ураження печінки. Європейська комісія на основі керівних принципів Європейського агентства з лікарських засобів рекомендувала уліпристалу ацетат для лікування міоми матки лише у жінок у пременопаузі, яким оперативне втручання (включаючи емболізацію міоматозних вузлів) протипоказане або виявилося неефективним [18].

Хірургічне лікування залишається затребуваним, хоча процедури для збереження матки передбачають повторні операції [19], а гістеректомія (як зі збереженням яєчників, так і без нього) супроводжується довгостроковими ускладненнями, включаючи підвищений рівень летальності та ризик серцево-судинних захворювань [20-22].

З огляду на високі видатки на охорону здоров’я, пов’язані з менеджментом міоми матки, існує потреба в пошуку нехірургічного методу тривалого лікування, що враховує можливість збереження матки, незалежно від репродуктивних планів жінки [4].

Релуголікс – це пероральний непептидний анта­гоніст рецепторів ГнРГ, призначений для щоденного застосування. Він конкурентно зв’язується з гіпофізарними рецепторами ГнРГ, блокуючи зв’язування та сигналізацію ендогенного ГнРГ [23], що приводить до зворотного дозозалежного зниження концентрації гонадотропінів і подальшого пригнічення вироблення естрадіолу та прогестерону в яєчниках. Для досягнення ефективності, мінімізації ризику гіпоестрогенії та збереження МЩКТ було розроблено комбіновану терапію релуголіксом (релуголікс 40 мг + естрадіол 1 мг + норетиндрону ацетат 0,5 мг) один раз на добу для підтримання рівня естрадіолу в межах фізіологічного діапазону ранньої фолікулярної фази менструального циклу [26, 27] із додаванням прогестину для поcлаблення безперешкодної дії вільних естрогенів, що може призвести до гіперплазії ендометрія [28].

Нещодавно проведені два міжнародні подвійні сліпі рандомізовані плацебо-контрольовані дослідження ІІІ фази з повторюваним дизайном LIBERTY 1 (L1) та LIBERTY 2 (L2) оцінювали ефективність і безпечність комбінованої терапії релуголіксом один раз на добу в пацієнток із тяжкою менструальною кровотечею, пов’язаною з міомою матки. Учені також проаналізували схему відстроченої комбінованої терапії релуголіксом, що включала 12-тижневу монотерапію, а потім 12-тижневу комбіновану терапію релуголіксом у додатковій групі учасниць, з метою визначення користі та безпечності додавання естрадіолу та нор­етиндрону ацетату.

Методи дослідження

Учасники

У цих двох дослідженнях брали участь жінки з Африки, Європи, Північної та Південної Америки. Дослідження L1 і L2 були проведені у 80 та 99 дослідницьких центрах відповідно. Жінки у пременопаузі віком 18-50 років, яким діагностували міому матки за допомогою ультразвукового дослідження (УЗД) та які мали тяжку менструальну кровотечу, відповідали критеріям участі. Тяжку менструальну кровотечу визначали як об’єм менструальної крововтрати ≥80 мл/цикл упродовж двох циклів або об’єм ≥160 мл протягом одного циклу.

Дизайн дослідження та спостереження

Учасники були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 у групи прийому плацебо один раз на добу впродовж 24 тижнів, комбінованої (релуголікс 40 мг + естрадіол 1 мг + норетиндрону ацетат 0,5 мг) або відстроченої комбінованої (монотерапія релуголіксом 40 мг впродовж 12 тижнів, потім комбінована терапія релуголіксом протягом наступних 12 тижнів) терапії релуголіксом впродовж 24 тижнів.

Кінцеві точки ефективності

При аналізі первинної кінцевої точки ефективності в рамках кожного дослідження відповідь на лікування визначалася як об’єм менструальної крововтрати <80 мл та зменшення об’єму менструальної крововтрати щонайменше на 50% від вихідного рівня, виміряного за методом з утворенням лужного гематину, протягом останніх 35 днів терапії. Первинним порівнянням був відсоток жінок, які відповіли на комбіновану терапію релуголіксом, відносно плацебо.

Ключові вторинні кінцеві точки на 24-му тижні включали: відсоток жінок, які повідомили про аменорею; середній відсоток зменшення об’єму менструальної крововтрати; зменшення дистресу від кровотечі, виділення згустків крові та відчуття напруженості або тиску в нижній частині живота [31]; відсоток жінок, у яких вихідний рівень гемоглобіну <10,5 г/дл підвищився на >2 г/дл; відсоток жінок із вихідним помірним або сильним болем, пов’язаним із міомою матки (≥4 бали за числовою оціночною шкалою, де 0 – це відсутність болю, а 10 – найсильніший біль, який можна собі уявити), який послабився до мінімального або взагалі припинився; відсоткові зміни розмірів найбільшого міоматозного вузла та розміру матки.

Оцінка безпеки

Оцінка безпеки терапії включала відстеження життєво важливих параметрів, фізикальне обстеження, спостереження щодо виникнення небажаних явищ, вимірювання клінічних лабораторних показників та електрокардіографію у 12 відведеннях. Зміни МЩКТ аналізували за допомогою двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії на вихідному етапі та кожні 3 міс впродовж досліджень. Біопсію ендометрія проводили на початку досліджень та на 24-му тижні або наприкінці періоду лікування (тобто після прийому останньої дози комбінованої терапії релуголіксом або плацебо).

Результати

Учасники

У період із квітня 2017 року по жовтень 2018 року 388 жінок були рандомізовані у групи лікування в рамках дослідження L1; у період із червня 2017 року по грудень 2018 року загалом 382 жінки – у рамках дослідження L2. Загалом 308 (79%) жінок у дослідженні L1 та 302 (79%) жінки у дослідженні L2 закінчили лікування. Відсоток учасниць, які завершили дослідження, був подібним у досліджуваних групах (від 77 до 82%). Демографічні та клінічні характеристики учасниць на вихідному етапі були зіставними в досліджуваних групах.

Первинна кінцева точка ефективності

У групах комбінованої терапії релуголіксом 73 і 71% учасниць досліджень L1 та L2 відповіли на лікування порівняно з 19 і 15% − у групах плацебо (p<0,001 для обох порівнянь) відповідно (рис. 1).

Рис. 1. Учасниці зі зменшенням тяжкої менструальної кровотечі

У кожному дослідженні спостережувані ефекти лікування виявилися порівнянними, незалежно від расової приналежності або інших характеристик учасниць на вихідному етапі. У групах відстроченої комбінованої терапії релуголіксом відсоток жінок, які відповіли на лікування, був зіставним в обох дослідженнях: 80 і 73% у дослідженнях L1 та L2 відповідно.

Ключові вторинні точки ефективності

Комбінована терапія релуголіксом була більш ефективною, ніж плацебо, щодо 6 із 7 ключових вторинних кінцевих точок, оцінених при багаторівневому аналізі в рамках досліджень L1 та L2. Аменорея протягом останніх 35 днів періоду лікування спостерігалась у 52 і 50% учасниць, які отримували комбіновану терапію релуголіксом, у дослідженнях L1 та L2 відповідно, порівняно із 6 і 3% відповідно у групах плацебо (p<0,001 для обох порівнянь).

Середнє зменшення менструальної крововтрати від вихідного рівня до 24-го тижня у групах комбінованої терапії релуголіксом становило 84,3% як у дослідженні L1, так і в дослідженні L2 порівняно з 23,2 і 15,1% відповідно у групах плацебо (p<0,001 для обох порівнянь). Зменшення крово­втрати спостерігалося на 4-му тижні й зберігалося до 24-го тижня. В обох дослідженнях бали за шкалою оцінки кровотечі та дискомфорту в нижній частині живота значно покращилися від вихідного рівня у групах комбінованої терапії релуголіксом порівняно з групами плацебо. Крім того, у понад 50% учасниць із анемією на вихідному етапі діагностувалося підвищення рівня гемо­глобіну на >2 г/дл при комбінованій терапії релуголіксом порівняно із плацебо.

Серед приблизно 50% учасниць із вихідним помірним або сильним болем, які відповідали вимогам оцінки больового синдрому в дослідженні, показники відсотка жінок, у яких біль полегшився до мінімального або був відсутній (максимальний бал за числовою оціночною шкалою ≤1) протягом останніх 35 днів періоду лікування, були значно вищими в групах комбінованої терапії релуголіксом, ніж у групах плацебо (43% у дослідженні L1 та 47% у дослідженні L2 проти 10% у дослідженні L1 та 17% у дослідженні L2; p<0,001 для обох порівнянь).

Загальний розмір матки зменшувався більшою мірою при комбінованій терапії релуголіксом порівняно з групою плацебо (p<0,001). Однак зміни розміру найбільшого міоматозного вузла при комбінованій терапії релуголіксом суттєво не відрізнялися від таких у групі плацебо.

Безпека

У дослідженні L1 загальна частота небажаних явищ становила 66% у групі плацебо, 62% − у групі комбінованої терапії релуголіксом і 73% − у групі відстроченої комбінованої терапії релуголіксом; у дослідженні L2 − 59, 60 і 71% відповідно. Про серйозні небажані явища повідомлялося нечасто; летальних випадків не зареєстровано.

Найчастіше пацієнтки в обох дослідженнях скаржилися на припливи. У дослідженні L1 цей побічний ефект спостерігався у 8% учасниць групи плацебо, в 11% − групи комбінованої терапії ­релуголіксом та у 36% осіб групи відстроченої комбінованої терапії релуголіксом; у дослідженні L2 − у 4, 6 і 35% жінок відповідно.

У дослідженні L1 про артеріальну гіпертензію як побічний ефект лікування не повідомила жодна учасниця групи плацебо, у групі комбінованої та відстроченої комбінованої терапії релуголіксом − повідомили 5 і 2% осіб відповідно; у дослідженні L2 ці показники становили 3, 4 і 6% відповідно.

Відсоткові зміни МЩКТ у поперековому відділі хребта (L1-L4) та кульшовому суглобі від вихідного рівня до 12-го та 24-го тижнів були зіставними у групах комбінованої терапії релуголіксом та плацебо в обох дослідженнях (рис. 2 A, B). Як і очікувалося, у групі відстроченої комбінованої терапії релуголіксом МЩКТ у поперековому відділі хребта та кульшовому суглобі порівняно з вихідним показником зменшилася на 12-му тижні монотерапії, після чого було досягнуто рівня плато після початку комбінованої терапії релуголіксом (рис. 2 А, В).

Рис. 2. Зміни МЩКТ

Обговорення

У цих двох рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази за участю пацієнток із симптомною міомою матки відсоток учасниць, які відповіли на лікування (об’єм менструальної крововтрати <80 мл та його зменшення на ≥50% від вихідного рівня), був значно вищим при комбінованій терапії релуголіксом порівняно із групою плацебо. Крім того, відзначалися переваги комбінованої терапії релуголіксом для 6 із 7 ключових вторинних кінцевих точок, включаючи аменорею, у половини учасниць; середнє (найменше середньо­квадратичне значення) скорочення менструальної крововтрати на 84,3%, при цьому зменшення її об’єму вперше реєструвалося через 4 тижні і зберігалося протягом 24 тижнів; покращення рівня гемоглобіну в пацієнток з анемією, а також полегшення вихідного помірного або сильного болю.

Досліджувана вибірка була репрезентативною у жінок із симптомною міомою матки в загальній популяції [5, 8, 13, 32]. Приблизно половина учасниць були представницями негроїдної раси. Загалом, середній індекс маси тіла жінок знаходився в діапазоні ожиріння (≥30,0 кг/м2), а середній об’єм менструальної крововтрати (218,8-239,4 мл у групах дослідження L1 та 211,8-246,7 мл у групах дослідження L2) майже втричі перевищував верхню межу референтних значень.

Більшість жінок відмічали помірний або сильний біль, пов’язаний із міомою матки; у більшості також спостерігався виражений дистрес через наявність симптомів та суттєве погіршення якості життя. Ефект комбінованої терапії релуголіксом щодо зменшення менструальної кровотечі був постійним, незалежно від расової приналежності чи інших характеристик учасниць або міоматозних вузлів.

Біль є поширеним явищем серед пацієнток із міомою матки, при цьому дистрес від кровотечі та болю є недооціненим [33]. Разом із тим вплив лікування на больовий синдром, пов’язаний із міомою матки, нечасто є предметом вивчення в клінічних випробуваннях. Дослідження ІІІ фази LIBERTY продемонструвало полегшення болю, пов’язаного з міомою матки, за даними електрон­ного щоденника та валідованої методики оцінки болю. Цей результат підтверджено у 12-тижневому дослідженні ІІІ фази монотерапії релуголіксом [25]. Учасниці двох досліджень вказали на значний вихідний дискомфорт і дистрес від міоми матки. При цьому на фоні комбінованої терапії релуголіксом жінки повідомили про значно менший дистрес від кровотечі, виділення кров’яних згустків та відчуття напруженості або тиску в нижній частині живота наприкінці періоду лікування порівняно із групою плацебо. Хоча не спостерігалося значного зменшення об’єму найбільшої міоми, редукція розміру матки, виміряна за допомогою УЗД, вказувала на зменшення дискомфорту від наявності фіброматозних вузлів. Частота серйозних і легких небажаних явищ була загалом однаковою у групах комбінованої терапії релуголіксом і плацебо.

Відомо, що ріст міоми матки та вироблення поза­клітинного матриксу стимулюються естрогенами і прогестероном за рахунок паракринних механізмів [34]. Незважаючи на можливу пряму анти­проліферативну дію антагоністів ГнРГ на міо­матозні клітини людини [35], нещодавній огляд лікування міоми матки демонструє, що пряма дія агоністів та антагоністів рецепторів ГнРГ на міоматозний вузол, імовірно, у кращому випадку є помірною [36]. Гіпотеза існування порогової дози естро­генів передбачає, що підтримання концентрації естрадіолу в діапазоні 20-50 пг/мг (70-180 пмоль/л) може зменшувати ріст міоми, мінімізуючи ризик гіпоестрогенії [26]. У дослідженні І фази середня міні­мальна концентрація естрадіолу була стабільно на рівні <10 пг/мл (40 пмоль/л) при монотерапії релуголіксом 40 мг протягом 6 тижнів, але залишалась >20 пг/мл, коли релуголікс призначали в комбінації з естрадіолом 1 мг та норетиндрону ацетатом 0,5 мг [37].

Включення групи відстроченої комбінованої терапії релуголіксом у дослідження LIBERTY дозволило порівняти ефекти комбінованої терапії з монотерапією. Учені виявили, що 12-тижнева монотерапія супроводжувалася втратою МЩКТ і вищою частотою вазомоторних небажаних явищ порівняно з комбінованою терапією релуголіксом. Утім, незважаючи на те що перехід на комбіновану терапію релуголіксом запобіг подальшій втраті МЩКТ, він не викликав зворотні зміни кісткової маси. Ініціація комбінованої терапії порівняно з монотерапією релуголіксом (із подальшою комбінованою терапією релуголіксом) суттєво не вплинула на ефективність лікування в аспекті об’єму менструальної крововтрати. Ці дослідження продемонстрували, що комбінована терапія релуголіксом зменшувала менструальну кровотечу та полегшувала біль, пов’язаний із міомою матки, більшою мірою, ніж плацебо, без суттєвого ризику гіпо­естрогенії протягом 6 місяців.

Висновки

Автори досліджень L1 та L2 дійшли висновку, що комбінована терапія релуголіксом один раз на добу сприяла суттєвому зменшенню тяжкої менструальної кровотечі в пацієнток із міомою матки, усуненню анемії, полегшенню болю, купіруванню дистресу від кровотечі та дискомфорту в нижній частині живота, а також відзначали збереження МЩКТ і мінімізацію частоти припливів, пов’язаних із монотерапією релуголіксом.

Реферативний огляд підготувала Марина Малєй

За матеріалами: Al-Hendy A., Lukes A.S.,Poindexter III A.N. Treatment of uterine fibroid symptoms with relugolix combination therapy. N Engl J Med 2021;384:630-42. doi: 10.1056/NEJMoa2008283.