Оцінка довгострокової ефективності та безпеки дієногесту у пацієнток із хронічним циклічним тазовим болем, асоційованим з ендометріозом

Ендометріоз є патологічним станом, що характеризується розростанням тканини ендометрія в ­атипових ­локусах зі стромальними, епітеліальними та залозистими ознаками, подібними до таких нормального ­ендометрія. На ектопічний ендометрій, як і на нормальну слизову оболонку матки, впливають гормони ­яєчників, ­особливо естрогени, що зумовлює його проліферативні та функціональні властивості, аналогічні ­нормальному ­ендометрію. Дане дослідження довело ефективність і безпеку тривалого застосування дієногесту для ­контролю ­симптомів ендометріозу, хоча й вказує на більшу вираженість деяких побічних ефектів при ­подовженні терміну лікування. Отримані результати продемонстрували значне зменшення розмірів великих ендометріом та суттєве купірування больових симптомів (дисменореї, диспареунії, дисхезії, нециклічного тазового болю) протягом тривалого періоду спостереження.

Ключові слова: ендометріоз, ендометріома, дисменорея, диспареунія, дисхезія, хронічний тазовий біль, циклічний тазовий біль, прогестини, гормональна терапія, дієногест.

За оцінками, 10-15% жінок репродуктивного віку страждають на ендометріоз органів малого таза. Це захворювання класифікується Американським товариством фертильності (AFS) на чотири стадії залежно від тяжкості, кількості, локалізації, глибини та розміру вогнищ ендометріозу. Доведено, що ендометріоз є гормонозалежною патологією, яка зазвичай розвивається у жінок репродуктивного віку й регресує після менопаузи або оваріектомії. Це дозволяє припустити, що утворення і ріст ектопічних імплантатів залежать від стероїдів яєчників, подібно до еуто­пічного ендометрія.

У той час як у значної кількості жінок ендометріоз може мати безсимптомний перебіг, в інших пацієнток часто спостерігаються виражена дисменорея, хронічний тазовий біль (ХТБ), дисфункціональні маткові кровотечі, безпліддя, диспареунія, дисхезія, симптоми з боку сечовивідних шляхів та шлунково-­кишкового тракту [1-4].

Діагноз ендометріозу вперше ставлять на підставі анамнезу, симптомів та ознак у поєднанні з даними фізикального обстеження та візуалізаційної діагностики. Не існує патогномонічних ознак або біомаркерів, необхідних і достатніх для визначення ендометріозу [5]. Трансвагінальне ультра­звукове дослідження (УЗД) корисне для виявлення або виключення наявності ендометріоїдних вогнищ, але остаточний діагноз встановлюється за допомогою гістологічного дослідження зразків, зібраних під час лапароскопії [6, 7]. Незважаючи на те що сучасна загальна діагностична парадигма вимагає в якості золотого стандарту проведення лапароскопії з гістологічною верифікацією ендометріозу, багато хто вважає доцільним лікування симптомів до отримання остаточного хірургічного діагнозу [8]. Зокрема, у настановах Національного інституту охорони здоров’я та досконалості медичної допомоги (National Institute for Health and Care Excellence, 2017) запропонована зміна підходу до менеджменту ендометріозу, яка передбачає емпі­ричну терапію перед лапароскопією в діагностичному та терапевтичному алгоритмі.

Основними методами лікування ендометріозу є хірургічне втручання, гормональна терапія або комбінація цих двох підходів. Висічення уражень ендометрія забезпечує швидке полегшення симптомів, але частота рецидивів при цьому висока і сягає 40-50% протягом 5 років [9, 10]. У таких пацієнток післяопераційна гормональна терапія може зменшувати ризик рецидивування та подовжувати період без болю [11, 12]. Гормональна тера­­­пія також широко використовується як лікування першої лінії у симптомних хворих та у випадках, коли хірургічне втручання не рекомендоване або не прийнятне для пацієнтки [11, 13-16].

До гормональної терапії, що широко використовується в менеджменті ендометріозу, відносять агоністи гонадотропін-­рилізинг-гормону (ГнРГ), естро­гестини та прогестини. Кожна гормональна терапія спрямована на зменшення розміру ендометріоїдних вогнищ і пов’язаних із ними симптомів з урахуванням їхньої естрогенної реактивності [11]. Прогестини є життєздатним варіантом пригнічення проліферації естроген-­індукованих уражень та зменшення болю, пов’язаного з ендометріозом. Серед прогестинів, схвалених для лікування ендометріозу, дієногест продемонстрував у різних дослідженнях потужну прогестагенну дію, помірний естроген-­супресивний ефект, протизапальні, антипроліферативні та антиангіогенні властивості, які ефективно зменшують ріст ендометріоїдних вогнищ [17-20].

Клінічні дослідження, проведені в Європі та Азії, показали, що дієногест у добовій дозі 2 мг забезпечує полегшення болю при ендометріозі значно більш ефективно, ніж плацебо, й еквівалентно ГнРГ, але з меншою гіпоестрогенною дією [21-23]. Подальші дослідження показали, що дієногест є ефективнішим за норетиндрону ацетат, інший прогестин, що використовується для лікування ендометріозу, з меншим ризиком побічних ефектів [24, 25].

Згідно з результатами клінічних досліджень тривалістю до 15 міс, дієногест у дозі 2 мг забезпечував постійне зменшення ендометріоїдних вогнищ та полегшення болю, що асоціювалося з покращенням якості життя пацієнток [26-28]. Тривале купірування симптомів також було описано в моноцентричних когортних дослідженнях тривалістю 6-12 міс [29-31], а в довготривалих когортних дослідженнях (до 60 міс) повідомлялося про значне зменшення частоти післяопераційних рецидивів у групі застосування дієногесту 2 мг порівняно з групою пацієнток, які не отримували жодного лікування [32, 33].

Дієногест у дозі 2 мг має сприятливий профіль безпеки, що характеризується м’якими гіпоестрогенними ефектами, мінімальним впливом на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ) у дорослих жінок і низькими показниками відмови від лікування [22, 23, 26, 27]. Разом із цим опубліковані дослідження ефективності та безпеки дієногесту за тривалості лікування >15 міс є обмеженими.

Представлене дослідження описує досвід Центру діагностики та лікування ендометріозу при міській лікарні ARNAS в м. Палермо (далі – Центру), у ході якого дієногест 2 мг застосовували у жінок з ендометріозом протягом періоду лікування до 108 місяців. Крім того, порівнювалася ефективність довго- і коротко­строкової терапії.

Матеріали та методи

Це обсерваційне дослідження оцінювало ефективність і довгострокову безпеку (до 108 міс) застосування препарату дієногест у лікуванні ендометріозу. У дослідженні взяли участь 157 пацієнток із ХТБ, зумовленим ендометріозом. Учасниць відбирали з червня 2012 року по липень 2021 року в Центрі. Учасницям призначали дієногест 2 мг один раз на добу, ввечері, завжди в один і той самий час. Усі пацієнтки проходили клінічне спостереження в Центрі в присутності експерта-­гінеколога, спеціалізованого психолога та медсестри, а також у співпраці з радіологом, гастроентерологом, абдомінальним хірургом, урологом і торакальним хірургом, які належать до мультидисциплінарної команди спеціалістів, що спеціалізуються на менеджменті ендометріозу.

Вплив дієногесту 2 мг на довготривалу варіабельність болю оцінювали за візуально-­аналоговою шкалою (ВАШ), а розміри ендометріоїдного вогнища – за даними УЗД органів малого таза. Крім того, оцінювали появу побічних ефектів (головний біль, кров’янисті виділення, зниження лібідо та збільшення маси тіла), а також вплив препарату на метаболізм кісткової тканини шляхом оцінки МЩКТ за допомогою двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (DXA) кожні 24 міс, порівнюючи їх з аналогічними показниками, описаними в літературі для неуражених жінок того ж віку й із тими самими характеристиками. Групу Б довготривалої терапії (>15 міс) порівнювали з групою A короткострокового лікування (0-15 міс), досліджуючи реакцію пацієнток на біль та появу несприятливих або побічних ефектів. У цьому дослідженні лікування було визначено як «коротко­строкове» у пацієнток, які проходили терапію тривалістю <15 міс, і як «довгострокове» – в осіб, які отримували терапію протягом >15 місяців.

Учасниці підлягали клінічному обстеженню на 0-му, 6-му і 12-му місяцях, а потім кожні 12 місяців. Усім жінкам проводили стандартний збір анамнезу, гінекологічний огляд і трансвагінальне/трансректальне/трансабдомінальне УЗД. Обстеження полягало в огляді піхви й шийки матки в дзеркалах, систематичній пальпації живота та органів малого таза, а також пальцевому аноректальному дослідженні.

Інтенсивність болю визначали за допомогою ВАШ. Референтними симптомами, які оцінювалися в цьому дослідженні, були дисменорея, диспареунія, дисхезія та неменструальний біль [34]. Оцінка за ВАШ реєструвалася на початковому етапі (Е0) і через 12 міс (Е1), 24 (Е2), 36 (Е3), 48 (Е4), 60 (Е5), 72 (Е6) та 84 (Е7) місяці.

Крім оцінки больового синдрому при кожному клінічному огляді аналізувалися всі побічні ефекти, про які повідомляла пацієнтка, й особливо ті, які в літературі більш статистично корелюють із призначеною терапією, а саме поява вагінальних кровотеч, головного болю, збільшення ваги та зниження лібідо.

Результати

Зі 195 пацієнток із клініко-­хірургічним діагнозом ендометріозу, які відповідали критеріям включення, 157 жінок були включені в дослідження після отримання інформованої згоди. Середній вік пацієнток становив 37 років (19-54 роки), середній вік менархе – 12 років (11-13). Понад половину (56%) учасниць отримали хірургічний діагноз і гістологічне підтвердження захворювання, а 44% – емпі­ричний діагноз ендометріозу на основі симптоматики та даних УЗД. Більшість (64%) пацієнток, яким було встановлено хірургічний діагноз, віднесені до III-IV стадії згідно з переглянутою класифікацією AFS. Правобічні ендометріоми діагностовано у 68,9% випадків, лівобічні – у 64,1%; у 27,2% випадків вони були двобічними. Ректовагінальний і кишковий, а також ендометріоз сигмоподібної та прямої кишки відзначався у 30,6% жінок. Про безпліддя в анамнезі повідомили 38,9% пацієнток.

Упродовж <15 міс лікувалися 56 хворих, від 15 до 24 міс – 27, 24 міс – 7, 36 міс – 7, 48 міс – 5, 60 міс – 12, 72 міс – 20, 84 міс – 15, 96 міс – 7 пацієнток і одна – 108 місяців. У результаті виявлено значне зменшення об’єму великої ендометріоми. Через 12 міс спостерігалося зменшення у середньому на 8,7 мм, що дорівнювало 25,8% (95% довірчий інтервал [ДІ] 34-17,6). Через 24 міс в учасниць, які продовжували довготривалу терапію, середній розмір ендометріоми становив 25,3 мм (95% ДІ 19,7-30,9), через 36 міс – 22,5 мм (95% ДІ 17,3-27,7), через 48 міс – 16,2 мм (95% ДІ 12,3-20,1), через 60 міс – 14 мм (95% ДІ 3,2-24,8), через 72 міс – 10,3 мм (95% ДІ 2,7-17,9), через 84 міс – 7 мм (95% ДІ 0-15,8).

Відзначено значне поліпшення симптомів, пов’язаних з ендометріозом, із купіруванням основних із них, включаючи дисменорею, диспареунію, дисхезію і тазовий біль, не пов’язаний із менструацією.

На рис. 1 представлено графік середнього зменшення болю між етапами лікування Е0 і Е7. Слід зазначити, що дисменорея більш виражено усувалася, ніж інші симптоми, які, однак, демонстрували позитивну тенденцію до покращення. Середня оцінка для дисменореї при Е0 становила 8 балів, при Е7 – 0,1 бала; для диспареунії – відповідно 5,9 та 0,65; для дисхезії – 3,8 та 0,45; для неменструального тазового болю – 4,8 та 0 балів.

Рис. 1. Зміна інтенсивності болю протягом спостереження (від Е0 до Е7) у пацієнток, які отримували дієногест 2 мг

Як видно з графіка на рис. 2, спостерігалося чітке зниження середньої інтенсивності дисменореї між Е0 і Е1, тоді як для інших симптомів це зниження було більш поступовим. Зокрема, щодо диспареунії та дисхезії пацієнтки, які страждали від цих симптомів, відзначали чітко виражене покращення симптоматики, скаржачись на незначний біль (дискомфорт) під час статевого акту та дефекації. Що стосується побічних ефектів дієногесту, то жінки, які отримували короткострокову терапію, а також ті, хто проходив тривале лікування, скаржилися лише в перші місяці на зміни менструального циклу (зокрема, кров’янисті виділення), що спостерігалися у 22,9% випадків, і на головний біль, що спостерігався у 17,2%. Збільшення ваги та зниження лібідо мали місце у 17,8% та 32,7% жінок відповідно від загальної кількості досліджуваних груп А і Б.

Рис. 2. Зменшення інтенсивності симптомів ендометріозу протягом спостереження

Пацієнткам, які отримували лікування протягом >15 міс, було рекомендоване проведення DXA кожні 24 міс, з огляду на те що у 27,6% із них діагностували остеопенію. Було проведено порівняння між пацієнтками, які припинили лікування препаратом дієногест у період <15 міс, і тими, хто лікувався >15 міс (таблиця). Жінки, які проходили короткострокову терапію, були молодшими за тих, хто лікувався довгостроково (р<0,0001). Останнім було частіше встановлено хірургічний діагноз ендо­метріозу порівняно із жінками, які отримували короткострокову терапію (p=0,0320); крім того, для них була характерна вища частота двобічного ендо­метріозу (p=0,0006) та ректовагінального + кишкового ендометріозу/ендометріозу сигмоподібної і прямої кишки (p=0,0010). Що стосується довгострокової переносимості препарату, то у пацієнток, які отримували довготривалу терапію, спостерігався вищий відсоток побічних ефектів, таких як головний біль (p=0,0008), збільшення ваги (p=0,0024) та зниження лібідо (p<0,0001), порівняно з пацієнтками, які припинили терапію в період <15 місяців.

Таблиця. Порівняння груп пацієнток, які отримували коротко- та довгострокову терапію

Висновки

Довготривала терапія препаратом дієногест 2 мг довела свою ефективність у контролі симптомів захворювання та зменшенні розмірів ендометріом, причому збільшення позитивних ефектів прогресивно пов’язане з тривалістю прийому за відсутності серйозних побічних ефектів.

Реферативний огляд підготувала Олена Речмедіна

За матеріалами: Maiorana A., Maranto M., RestivoV. et al. (2024) Evaluation of long-term efficacy and safety of dienogest in patients with chronic cyclic pelvic pain associated with endometriosis. Arch Gynecol Obstet. Feb;309(2):589-597. doi: 10.1007/s00404-023-07271-7.

Довідка від редакції

Вігест-­КВ (виробництво АТ «Київський вітамінний завод») — препарат стандартної терапії європейської якості для лікування ендометріозу, який має доведену біоеквівалентність з оригінальним препаратом і створений у співпраці з європейським виробником гормональних препаратів. Активною речовиною Вігест-КВ є дієногест 2 мг, похідна нортестостерону з потужною прогестагенною та помірною антиандрогенною активністю. Механізм дії препарату при ендометріозі полягає в пригніченні продукування естрадіолу та його трофічних ефектів на ендометріоїдні вогнища. При тривалому застосуванні препарат створює специфічне гормональне середовище, що сприяє атрофії патологічних вогнищ ендометріозу.

Показанням до застосування препарату Вігест-­КВ є лікування ендометріозу.

Препарат призначений для перорального прийому по 1 таблетці (2 мг) щодня, без перерви у застосуванні під час менструації. Таблетки слід приймати приблизно в один і той же час, незалежно від прийому їжі. Тривалість лікування визначається індивідуально, проте наявний клінічний досвід застосування обмежений 15 міс терапії.