Пролактин при синдромі полікістозних яєчників: метаболічні ефекти та терапевтичні перспективи

Протягом тривалого часу пролактин (ПРЛ) розглядався переважно як гормон, що регулює процеси ­лактації та функціонування репродуктивної системи. Однак сучасні дослідження розширили розуміння фізіологічної ролі ПРЛ, виявивши його важливе значення в підтримці метаболічного гомеостазу. Реалізація метаболічних ефектів ПРЛ здійснюється через комплексну взаємодію з ключовими органами-­мішенями, включаючи підшлункову залозу, печінку, гіпоталамус і жирову тканину. Особливий інтерес представляє модифікація рівнів ПРЛ у пацієнток із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ), що характеризується порушеннями як репродуктивної функції, так і метаболічного гомеостазу. Наявні літературні дані щодо впливу різних концентрацій ПРЛ на метаболічні параметри при СПКЯ демонструють значну гетерогенність і супереч­ливість результатів. У зв’язку із цим метою даного огляду є систематизація й аналіз сучасних даних щодо особливостей сироваткових рівнів ПРЛ у пацієнток із СПКЯ та їх клінічного значення.

Ключові слова: синдром полікістозних яєчників, пролактин, метаболічний гомеостаз, метаболічний ­синдром, інсулінорезистентність, гіперпролактинемія, агоніст дофаміну, каберголін.

СПКЯ є комплексним ендокринно-­метаболічним розладом, що характеризується мультисистемними проявами та має суттєвий вплив на репродуктивне здоров’я жінки [1-3]. Від моменту першого опису в 1935 році розуміння природи СПКЯ значно еволю­ціонувало – від простого симптомокомплексу до складного патологічного стану з гетерогенною патофізіологією та полігенною основою [4, 5].

Наразі СПКЯ посідає провідне місце серед ендокринопатій у жінок репродуктивного віку, супроводжуючи їх від пубертату до постменопаузи [6, 7]. Глобальна поширеність СПКЯ складає 10-13% із тенденцією до зростання незалежно від географічних і демографічних факторів [6, 8]. Згідно з оновленими Міжнародними критеріями доказової медицини (International Evidence-­based Guideline Criteria, 2023), діагностика СПКЯ базується на наявності щонайменше двох із трьох ключових ознак: гіперандрогенізму (клінічного або біохімічного), овуляторної дисфункції та полікістозної морфології яєчників за даними ультразвукового дослідження. Як альтернативний діагностичний маркер у дорослих пацієнток може використовуватися рівень антимюллерового гормону [6].

Гіперандрогенемія є провідним біохімічним маркером СПКЯ, що виявляється у 75-90% пацієнток з олігоменореєю. Вираженість андрогенемії корелює з тяжкістю клінічних проявів, які включають гірсутизм, акне та алопецію за чоловічим типом [9]. Дисфункція овуляції, що спостерігається у близько 80% пацієнток, маніфестує порушеннями менструального циклу [10]. Полікістозна морфологія яєчників є ультрасонографічним фено­меном, в основі якого лежить порушення фолікулогенезу з формуванням множинних атретичних фолікулів [11].

Метаболічні порушення при СПКЯ: замкнуте коло

Метаболічний компонент СПКЯ характеризується широким спектром порушень, включаючи ожиріння, метаболічний синдром (МС), гіперінсу­лінемію, інсулінорезистентність та дисліпідемію [2, 13, 14]. Ці зміни суттєво підвищують ризик розвитку цукрового діабету (ЦД) 2-го типу та кардіоваскулярної патології [15]. Інсулінорезистентність і гіпер­інсулінемія відіграють ключову роль у патогенезі СПКЯ, поглиблюючи тяжкість перебігу та ускладнення синдрому [9, 13, 16]. Інсулін демонструє синергічну дію з лютеїнізуючим гормоном (ЛГ) у тека-клітинах яєчників, стимулюючи продукцію андрогенів. Крім того, в умовах гіперінсу­лінемії порушується нормальний фолікулогенез. Важливим патогенетичним механізмом є інсулін-­опосередковане пригнічення синтезу глобуліну, який зв’язує статеві гормони, що, у свою чергу, призводить до підвищення рівня біодоступного тестостерону [9, 13, 16].

Метаболічні ефекти пролактину

ПРЛ є гормоном гіпофізарного походження, традиційно асоційованим із регуляцією лактації через стимуляцію проліферації та диференціації клітин грудної залози [23]. Окрім того, ПРЛ бере участь у модуляції імунної та репродуктивної функцій [24]. Останні дослідження виявили його важливу роль у метаболічних процесах [25-27].

Метаболічні ефекти ПРЛ демонструють чітку залежність від його сироваткової концентрації. Як низькі, так і надмірно високі рівні гормону асоціюються з несприятливими метаболічними наслідками (ожиріння, МС, порушення вуглеводного та ліпідного обміну). Натомість середні й помірно підвищені концентрації ПРЛ сприяють підтримці метаболічного гомеостазу в умовах фізіо­логічного й патологічного стресу [26, 27]. У пацієнток із СПКЯ спостерігається значна варіабельність рівнів ПРЛ порівняно зі здоровими жінками [5, 22].

Сучасні клінічні дослідження демонструють важливу роль ПРЛ у підтримці метаболічного гомеостазу, включаючи регуляцію маси тіла та функціонування жирової тканини і підшлункової залози [26, 27, 36]. Встановлено чітку залежність метаболічних ефектів від концентрації ПРЛ у крові. Визначено оптимальний діапазон показників гормону (7-100 мкг/л), що включає як нормальні (7-25 мкг/л), так і помірно підвищені (25-100 мкг/л) рівні. Цей феномен отримав назву гомеостатичної функціонально підвищеної транзиторної пролактинемії (HomeoFIT-PRL) [26, 27, 33].

Надмірні концентрації ПРЛ (>100 мкг/л) призводять до суттєвих метаболічних порушень через вплив на центральні механізми регуляції апетиту, що проявляється гіперфагією та асоціюється з розвитком ожиріння, інсулінорезистентності, дисліпідемії, неалкогольної жирової хвороби печінки та ендотеліальної дисфункції [33, 37]. Винятком є фізіологічна гіперпролактинемія (ГПРЛ) під час вагітності та лактації [26].

Дефіцит ПРЛ (≤7 мкг/л) також супроводжується метаболічними розладами [33, 37], включаючи підвищений ризик розвитку ЦД 2-го типу, інсулінорезистентності, порушення толерантності до глюкози, МС та кардіоваскулярних ускладнень [27, 36].

Y. Macotela et al. (2020) запропонували розглядати помірне підвищення рівня ПРЛ як компонент гомео­ретичної відповіді на метаболічні виклики фізіологічного (вагітність, лактація, стрес) і патологічного (ожиріння, МС) характеру [27]. Це забезпечує адаптивні метаболічні перебудови та формування нової точки гомеостатичної рівноваги. Відсутність адекватної відповіді асоціюється з підвищеною схильністю до метаболічних порушень.

Пролактин і СПКЯ

СПКЯ розглядається як одна з потенційних причин ГПРЛ [63]. Враховуючи високу поширеність обох ендокринних порушень серед жінок репродуктивного віку, їх поєднана діагностика при обстеженні з приводу менструальних дисфункцій не є рідкісним явищем. Історично інте­­­рес до взаємо­зв’язку між цими станами виник у 1950-х роках, проте наявні літературні дані залишаються суперечливими.

Дослідження поширеності ГПРЛ при СПКЯ демонструють значну варіабельність показників – від 3 до 67%. Впровадження стандартизованих діаг­ностичних критеріїв Національним інститутом здоров’я (NIH) США у 1990 році сприяло гомогенізації результатів досліджень [64]. За даними C. Delcour et al., середня частота ГПРЛ у пацієнток із СПКЯ знизилася з 28% (до 2000 року) до 11,9% після впровадження Роттердамських критеріїв [64]. Сучасні дослідження повідомляють про поширеність ГПРЛ у межах 11,6-37% [65-69].

На сьогодні результати останніх досліджень не підтверджують існування специфічної для СПКЯ форми ГПРЛ. У більшості випадків виявляються класичні причини підвищення ПРЛ: пролактиноми, медикаментозна ГПРЛ, макропролактинемія [13, 66, 67, 70, 71]. У дослідженні Z. Davoudi et al. [66], що включало 330 пацієнток із СПКЯ, після виключення відомих причин ГПРЛ частота істинної ідіопатичної ГПРЛ склала лише 5% (­середній рівень ПРЛ – 44,56±8,85 мкг/л). Аналогічне дослідження [67] у когорті зі 179 пацієнток виявило непояснювану ГПРЛ у 3,4% випадків (­середній рівень ПРЛ – 33,4±9,3 мкг/л) при загальній поширеності 11,7%.

Особливості рівнів пролактину при СПКЯ

Сучасний стан проблеми модифікації рівнів ПРЛ при СПКЯ залишається предметом наукової дискусії, оскільки результати досліджень характеризуються значною гетерогенністю навіть після стандартизації за віком та індексом маси тіла (ІМТ). Перший систематичний метааналіз M. Saei Ghare Naz et al. (2022) [5], що охопив 32 дослідження із загальною вибіркою 22 288 учасників (8551 із СПКЯ та 13 737 у групі контролю), продемонстрував статистично значуще підвищення рівнів ПРЛ при СПКЯ. Зважена середня різниця склала 1,01 мкг/л (95% довірчий інтервал [ДІ] 0,04-1,98; p=0,040). Проведений метарегресійний аналіз не виявив впливу віку, ІМТ та географічного походження на рівні ПРЛ.

Ключова гіпотеза пояснює зміни рівнів ПРЛ порушенням функції гіпоталамо-­гіпофізарної осі. Характерна для СПКЯ підвищена частота секреції гонадотропін-­рилізинг-гормону (ГнРГ)/ЛГ може зумовлювати підвищення рівнів ПРЛ [64, 79, 80]. Постійна висока секреція ГнРГ призводить до переважання продукції ЛГ над фолікулостимулюючим гормоном [81], що спричиняє порушення селекції домінантного фолікула та формування полі­кістозної морфології яєчників. Надмірна продукція андрогенів тека-клітинами та посилення периферичної конверсії андрогенів в естрогени [82] є наслідком цих порушень.

Зниження дофамінергічного тонусу може бути спільним механізмом підвищення секреції як ЛГ, так і ПРЛ при СПКЯ [79, 86-88]. Цю гіпотезу підтверджує описана синхронізація піків секреції ПРЛ і ЛГ [72, 84, 85]. Дослідження A. Albu et al. виявило важливу залежність рівнів ПРЛ від кількості та функціонального стану жирової тканини при СПКЯ [35]. Встановлена зворотна кореляція між рівнем ПРЛ та індексом вісцеральної адипозності [35, 93] відкриває нові перспективи розуміння метаболічної ролі ПРЛ при СПКЯ. Помірне підвищення рівнів ПРЛ може розглядатися як адаптивна відповідь на метаболічні порушення при СПКЯ, включаючи ожиріння, інсулінорезистентність і дисліпідемію [26, 27].

Асоціація між рівнями ПРЛ та маркерами метаболічного ризику при СПКЯ

Метаболічні порушення при СПКЯ включають комплекс патологічних змін, що охоплюють ожиріння та інсулінорезистентність, які спостерігаються не лише у жінок із надмірною, а й із нормальною масою тіла. Поєднання інсулінорезистентності та дисфункції β-клітин підвищує ризик розвитку ЦД 2-го типу, гіпертензії, дисліпідемії та серцево-­судинних захворювань [2, 98]. Ожиріння та інсу­лінорезистентність можуть виступати метаболічними тригерами, що стимулюють гомеоретичну відповідь із підвищенням рівнів ПРЛ до діапазону, сприятливого для метаболічного ­гомеостазу (­рисунок) [26, 27].

Рис. Потенційні переваги гомеоретичної відповіді у жінок з діагнозом СПКЯ

Протягом останніх років проведено серію досліджень взаємозв’язку між сироватковими рівнями ПРЛ та метаболічним профілем при СПКЯ. Дослідження D. Glintborg et al. (2014) виявило зворотну кореляцію між рівнями ПРЛ та показниками ліпідного обміну (тригліцериди, загальний холестерин, ліпопротеїни низької щільності) та окружністю талії, при цьому спостерігалася позитивна асоціація з рівнем ліпопротеїнів високої щільності [15]. Важливо, що зв’язок між ПРЛ та ліпо­протеї­нами низької щільності зберігався після корекції на вік, ІМТ та статус курця.

Дослідження A. Albu et al. (2016) розширило уявлення про роль ПРЛ, продемонструвавши зворотну кореляцію між його рівнями та маркерами адипозності [35]. Встановлено складні двонаправлені взаємодії між ПРЛ та жировою тканиною, де низький рівень ПРЛ асоціюється з гіпертрофією вісцеральних адипоцитів [59]. Результати зберігали статистичну значущість після корекції на вік та антро­пометричні показники.

Результати серії досліджень серед популяції китайських жінок [76, 77] підтвердили роль низького рівня ПРЛ як маркера метаболічного ризику. Виявлено негативні кореляції його рівня з печінковими ферментами та маркерами інсулінорезистентності, що зберігалися після стандартизації за віком та ІМТ.

Сукупність даних свідчить про потенційно протективну роль нормальних рівнів ПРЛ щодо метаболічних порушень при СПКЯ [15, 35, 76, 77]. Однак обмеження поперечного дизайну досліджень вказують на необхідність проведення довготривалих спостережень для глибшого розуміння причинно-­наслідкових зв’язків. Перспективним напрямком залишається вивчення терапевтичного потенціалу модуляції рівнів ПРЛ та розробка нової фенотипової класифікації СПКЯ з урахуванням метаболічного статусу пацієнток [22].

Роль агоністів дофаміну

Фармакологічні аспекти застосування агоністів дофаміну (АД) демонструють широкий спектр клінічних показань, включаючи хворобу Паркінсона, синдром неспокійних ніг, гіпертензивні кризи та ін. Особливе значення АД мають у лікуванні ГПРЛ, де вони розглядаються як препарати першої лінії [99, 100].

Етіопатогенетично виділяють органічну ГПРЛ (пролактиноми, пошкодження дофамінергічних нейронів гіпоталамуса, компресія гіпофізарної ніжки) та функціональну форму, асоційовану з ендо­кринними порушеннями (первинний гіпотиреоз, надниркова недостатність) [101]. ГПРЛ при СПКЯ класифікується як функціональна [65].

АД реалізують свій терапевтичний ефект через складний каскад молекулярних взаємодій. В основі цього механізму лежить імітація ефектів ендогенного дофаміну в гіпофізі шляхом зв’язування з D2-рецепторами на поверхневій мембрані лакто­­трофних клітин [100]. При пролактиномах АД не лише нормалізують гормональний профіль, а й зменшують розмір пухлини. Серед представників групи АД, таких як каберголін і бромокриптин, перевага віддається першому завдяки його тривалішому періоду напіврозпаду, кращій переносимості та вищій ефективності [30, 102, 103].

Клінічні дослідження демонструють ефективність монотерапії бромокриптином [109, 110] і ­каберголіном [111] у пацієнток із поєднанням ГПРЛ та СПКЯ. Комбінація каберголіну з метформіном показала додаткові переваги щодо нормалізації менструального циклу [112, 113]. Бромокриптин продемонстрував здатність знижувати рівні ЛГ та відновлювати овуляторну функцію [110, 114, 115].

Важливо відзначити позитивний вплив АД на мета­болічний профіль пацієнток [37]. Хоча це може видаватися суперечливим щодо концепції оптимального діапазону рівнів ПРЛ [26], існує припущення про різні механізми метаболічних ефектів дофаміну та ПРЛ [37, 119]. Рекомендовано підтримувати рівні ПРЛ у середньо-­нормальному діапазоні для запобігання несприятливим метаболічним наслідкам [33].

Профіль безпеки АД характеризується відносно низькою частотою побічних ефектів, які включають гастроінтестинальні розлади, ортостатичну гіпотензію, головний біль і рідко – вальвулопатію. Описані також психоневрологічні порушення та розлади контролю імпульсів [104-108].

Отже, сучасні дослідження демонструють складний характер взаємозв’язку між ПРЛ та СПКЯ. Особливе значення має двофазний характер впливу ПРЛ на метаболічний гомео­­стаз: як надмірно високі, так і низькі рівні асоціюються з несприятливими ­метаболічними наслідками. У терапев­тичному ­аспекті АД, зокрема каберголін, продемонстрували високу ефективність не лише в нормалізації рівнів ПРЛ, а й у покращенні метаболічного профілю пацієнток. Каберголін, завдяки тривалішому ­періоду напіврозпаду та кращій переносимості, виявляє переваги порівняно з бромокриптином, особливо при комбінованому застосуванні з метформіном, що забезпечує додатковий позитивний вплив на ­регулярність менструального циклу та метаболічні параметри.

Список літератури знаходиться в редакції.

Реферативний огляд підготувала Олена Речмедіна

За матеріалами: Mastnak L., Herman R., FerjanS.et al. (2023) Prolactin in Polycystic Ovary Syndrome: Metabolic Effects and Therapeutic Prospects. Life (Basel). Oct 26;13(11):2124. doi: 10.3390/life13112124.

Довідка від редакції

Препарат Каберлін (каберголін) від фармацевтичної компанії «Сан Фармасьютикал Індастріз Лтд.» (Індія) представлений на фармацевтичному ринку України як агоніст дофамінових рецепторів останнього покоління. Препарат Каберлін володіє сильною та довготривалою пролактинознижувальною дією, стимулює дофамінові рецептори на поверхні лактотропних клітин гіпофіза і таким чином інгібує секрецію пролактину. Каберлін є препаратом вибору, лікування яким дозволяє досягнути нормо­пролактинемії без зниження рівня пролактину нижче норми та підтримувати рівень гормону з мінімальною кількістю побічних ефектів.