Рекомендації Польського товариства гінекологів та акушерів щодо застосування антисептиків для лікування запального вагініту

У статті представлено актуальні рекомендації Польського товариства гінекологів та акушерів (PSGO) щодо застосування антисептичних препаратів при бактеріальному вагінозі (БВ). Зокрема, вказано на необхідність перегляду існуючих терапевтичних підходів, що зумовлено зростаючою резистентністю до антибіотиків та їх обмеженою ефективністю при БВ. З огляду на це експерти PSGO розробили детальні рекомендації щодо використання альтернативних засобів – семи груп антисептичних препаратів, серед яких особливу увагу приділено інноваційним сполукам срібла TIAB.

Ключові слова: запальний вагініт, бактеріальний вагіноз, лактобактерії, антибіотикорезистентність, антисептики, іони срібла, TIAB.

Дослідження вагінальної екосистеми беруть свій початок у XIX столітті й пов’язані з описом Aльбертом Дедерлейном ролі та значення лактобацил у забезпеченні нормального біоценозу піхви. Згодом було встановлено участь цих грампозитивних бактерій у підтриманні нормальної вагінальної секреції. Подальші дослідження показали, що інші аеробні та анаеробні бактерії також присутні у піхві й утворюють вагінальний мікробіом. Ця фізіологічна бактеріальна флора створює складну закриту екосистему: вона може змінюватися залежно від віку жінки, її гормонального статусу, особливо рівня естрогенів, статевої активності, проведених вагінальних процедур, застосовуваних лікарських засобів та впливу зовнішніх речовин на слизову оболонку піхви [1].

Зміни кількісного та якісного співвідношення вагінальної бактеріальної флори за відсутності інфекційного фактора раніше називали неспецифічним вагінітом, а сьогодні це визначається як БВ із характерними змінами бактеріальної флори піхви, а саме зменшенням частки лактобацил, що виробляють перекис водню, і збільшенням числа інших мікроорганізмів. До них відносять грамнегативні бактерії (Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Atopobium vaginae, Porphyromonas spp., Mobiluncus spp., Bacteroides spp. та багато інших), які превалюють в анаеробному середовищі.

Розширення колоній Gardnerella призводить до утворення на поверхні епітеліальних клітин біоплівки, багатої на протеолітичні ферменти, що викликає злущування епітелію, створюючи місця для колонізації інших анаеробів [1, 2].

Зміни вагінальної екосистеми, що спостерігають при БВ, також сприяють суперінфекції вірусу простого герпесу 2-го типу, Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae та Chlamydia trachomatis. Підвищується ризик інфікування та передачі вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Крім того, при хронічному БВ створюються умови для виживання папіломавірусної інфекції, причому в таких пацієнток частіше діагностуються аномальні клітини при цитологічному дослідженні, а отже, вони мають вищий ризик розвитку дисплазії шийки матки. Нелікований БВ спричиняє інфекції ендометрія і придатків, включаючи маткові труби. У вагітних жінок БВ є фактором ризику спонтанного викидня або передчасних пологів [2].

Дисбаланс у складі вагінальної бактеріальної флори у вигляді зменшення кількості видів лактобацил (Lactobacillus [L.] acidophilus, L. jensenii, L. brevis, L. plantarum, L. crispatus, L. casei, L. fermentum, L. gasseri) призводить до зміни рН піхви та можливості розвитку різних типів захворювань, включаючи патологічні й симптоматичні надмірні вагінальні виділення.

Саме поява виділень, відмінних за кольором і запахом від звичних, а також дискомфорт, печіння, свербіж, набряк слизової оболонки та диспареунія є домінуючими симптомами БВ. Клінічна картина вагінальних інфекцій та супутні їм біохімічні зміни залежать від того, чи має інфекція ­аероб­­­не, анаеробне бактеріальне чи грибкове походження. Мала кількість бактерій Lactobacillus у вагінальній флорі призводить до підвищення рН піхви до рівня >6 і збільшення синтезу прозапальних цитокінів.

Зсув у складі мікробіому людини може призводити до функціональних розладів, які можуть поширюватися на статеві органи. Мікробіом виконує захисну функцію, конкуруючи за поживні речовини та точки адгезії. Склад бактеріальної флори також може змінюватися залежно від вікового періоду та гормонального статусу. Порушення мікро­біому піхви можуть виникати під впливом антибіотикотерапії, у період менопаузи, вагітності, внаслідок впливу мікроорганізмів, прийому гормональних препаратів, імуносупресії.

Порушення складу вагінальної бактеріальної флори, які змінюють рН виділень, можуть проявлятися незначними симптомами або мати безсимптомний перебіг. У цих ситуаціях вимірювання рН піхви має діагностичне значення для виявлення раннього безсимптомного неспецифічного вагінального запалення. Аномальний рівень pH має спонукати клініциста до вчасного призначення оптимальної терапії.

Найбільш часто діагностованими неспецифічними вагінальними інфекціями є БВ – від 20 до понад 60%, за ним слідують інфекції, спричинені Candidaspp. (17-39%) і Trichomonas spp. (4-30%). Приблизно кожна жінка хоча би раз у житті стикалася з бактеріальним або грибковим ураженням піхви [1, 2]. Найпоширенішою формою грибкового запалення є кандидоз, рідше трапляється контамінація іншими видами грибів. Кандидозні інфекції діагностують на підставі симптомів вагініту та вульвіту за наявності вищезазначених мікроорганізмів, при цьому відомо, що Candida albicans спричиняє 80-92% випадків мікозу піхви та вульви. Цукровий діабет, антибіотикотерапія та імуносупресія є факторами, що сприяють швидкому росту дріжджових колоній [1]. Вагінальна інфекція може мати змішану, бактеріально-­грибкову, етіологію.

Бактеріологічні посіви не завжди доступні для діагностики або ж для отримання їх результату потрібен час. Тому початок застосування антисептичних препаратів до отримання результатів посіву є виправданим. Ефективність цих препаратів описана в численних дослідженнях [3, 4].

У жінок у період постменопаузи внаслідок зниження рівня естрогенів часто мають місце атрофічні ураження статевих органів, які є першопричиною розвитку неспецифічного вагінального запалення. Менопаузальний дефіцит статевих гормонів викликає підвищення вагінального pH і зникнення фізіологічної бактеріальної флори, що, як наслідок, підвищує сприйнятливість до інфекцій, спричинених переважно бактеріями, які мігрують із вульви та анальної ділянки (Streptococcus spр., Enterococcussрp., Escherichia coli). У вагінальних мазках частіше діаг­ностуються тяжкі лейкоцитарні реакції та погане злущування епітеліальних клітин. Зменшення кількості фізіологічної вагінальної флори супроводжується появою численних збудників. У жінок у період постменопаузи грампозитивні коки ідентифікують у 2,5 раза частіше, ніж до настання менопаузи. У культурах бактерій виділяють штами Staphylococcus aureus (у 5 разів частіше, ніж до мено­паузи), Corynebacterium spр. (у 3 рази частіше), Streptococcus agalactiae і Enterococcus faecalis (удвічі частіше), E. coli (удвічі частіше), а також Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Citrobacter freundii, які не виявляють до періоду менопаузи. Внаслідок дефіциту глікогену та підвищення рН у статевих шляхах штами C. albicans зустрічаються рідше, ніж у групі жінок у період пременопаузи [5].

Серед етіологічних факторів запального вагініту у жінок дітородного віку першим залишається бактеріальний, хоча останніми роками спостерігають значне зростання частки грибкових інфекцій. У свою чергу, третина вагінітів у жінок у період пост­менопаузи має бактеріальну, грибкову або трихомоніальну етіологію. Решта дві третини викликані атрофією піхви, алергічними факторами, дерматологічними причинами та загальними захворюваннями [5].

Стандартом лікування у жінок зі зниженим рівнем естрогенів є усунення запалення. На другому етапі шляхом місцевої естрогенізації відновлюють епітелій піхви. Аналогічний ефект дає лазерна ревіталізація піхви, що особливо важливо у жінок із протипоказаннями до терапії естрогенами [6, 7].

Поточні рекомендації Центрів з контролю та профілактики захворювань США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) щодо лікування БВ включають застосування антибіотиків і хіміо­терапевтичних засобів (кліндаміцин, метронідазол, тинідазол) як перорально, так і вагінально. Ці терапевтичні методи пов’язані з досить хорошим прогнозом із точки зору короткострокових результатів лікування, однак у довгостроковій перспективі вони не запобігають рецидиву БВ у половині випадків.

Зростаюча резистентність до антибіотиків, які часто надмірно застосовують при різних формах вагініту, все більше перешкоджає ефективності такої терапії. Низька дієвість антибіотиків призвела до обмеження їх застосування та заміни анти­септиками як препаратами першої лінії.

Доведено, що традиційне лікування БВ антибіотиками та хіміотерапевтичними засобами, такими як кліндаміцин і метронідазол, через зростаючу стійкість до ліків може бути неефективним.

В одному дослідженні, яке оцінювало вплив вище­зазначеного лікування на 30 штамів бактерій, характерних для БВ, було показано, що всі штами виявилися стійкими до метронідазолу й тинідазолу, а 67% – також до кліндаміцину [8].

Те саме стосується й грибкових інфекцій, лікування яких через розвиток резистентності Candida до флуконазолу потребує нових терапевтичних опцій [9]. Крім того, нова інформація про структуру та функцію вагінальної колонізації допомагає пояснити, чому антибіотикотерапія має лише обмежене застосування при інфекціях, спричинених мікробними агентами, що продукують мікробні біо­плівки. Низька ефективність антибіотиків у профілактиці рецидивів зумовлена нездатністю елімінувати бактерії, що утворюють вагінальні біоплівки. Їхня активність лише тимчасово пригнічується, а після припинення лікування швидко відновлюється. Крім того, у випадку БВ лікування антибіо­тиками часто обмежується загальним станом пацієнтки, і це може зумовлювати побічні ефекти, пов’язані із системним прийомом. Тому при БВ необхідно розглядати форми лікування, відомі до початку епохи анти­біотиків, але в новій технологічній «редакції», із використанням досягнень ­сучасних фармацевтичних технологій, тобто застосування вагінальних антисептиків [2, 10].

Сьогодні антисептики є альтернативою антибіо­тикотерапії за умови поєднання широкого анти­мікробного спектра з низькою токсичністю та високою тканинною біосумісністю. Топічні антисептики слід розглядати як першочерговий вибір у лікуванні місцевих мікробних вагінальних інфекцій. Таким чином, нові протимікробні препарати, які здатні діяти цілеспрямовано за відсутності медикаментозної резистентності й досягати знищення біоплівки, мають домінувати в лікуванні БВ як підхід першої лінії.

Сьогодні доступний повний арсенал вагінальних засобів, які перевірені щодо ефективності та безпечності при лікуванні неспецифічного запалення піхви: БВ, кандидозу або вірусних інфекцій. До таких засобів, зокрема, відносяться:

• полігексаметилен бігуанід [2, 11-28];
• деквалінію хлорид [2, 5, 19, 20, 25, 29, 31, 32];
• повідон-йод [33, 34];
• іони срібла [26, 30, 35-40];
• борна кислота [41-45];
• хлоргексидин [46-48];
• молочнокислі бактерії з/без естріолу [49, 50].

Доступні антисептичні сполуки, що застосовують при лікуванні запальних вагінітів різної етіології

Полігексаметилен бігуанід

Антисептик широкого спектра протимікробної дії, що включає грампозитивні та грамнегативні бактерії, включаючи метицилін-­резистентний S. aureus, ванкоміцин-резистентні Enterococci, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, ВПЛ, вірус простого герпесу 1-го типу, ВІЛ, гриби (C. albicans та ін.), а також найпростіші, що викликають кератит (Acanthamoeba) [2, 11-13].

Полігексаметилен бігуанід має три механізми дії:

• блокує адгезію мікроорганізмів до поверхонь [11, 14, 15];
• підвищує проникність зовнішньої мембрани бактеріальної клітини, що призводить до втрати її цілісності й, у кінцевому підсумку, до загибелі [11, 16-19];
• пригнічує метаболізм бактеріальних клітин, має вищу ефективність у середовищі з патологічно підвищеним рН, ефективно запобігає повторному формуванню біоплівки [11, 19-22].

Полігексаметилен бігуанід не викликає бактеріальну резистентність і має бактеріостатичний ефект.

Полігексаметилен бігуанід має спаринг-­ефект на Lactobacillus spp. через відмінності у зв’язуванні клітинної стінки [23].

Ця сполука характеризується високою ефективністю й безпекою при місцевому лікуванні неспецифічних вагінальних інфекцій бактеріальної, грибкової, вірусної та змішаної етіології, а також при періопераційній профілактиці перед вагінальними процедурами [24]. Навіть при тривалому застосуванні препарату побічних ефектів не виявлено, а частота розвитку алергічних реакцій була низькою [25, 26].

Є попередні повідомлення про ефективність лікування незначних цитологічних відхилень із наявною ВПЛ-інфекцією. Вищенаведені твердження є дуже перспективними і можуть стати основою для подальших досліджень у цьому напрямку [27].

Висновки щодо застосування полігексаметилену бігуаніду:

• при вагінальному застосуванні не виявляє інгібуючої дії на зростання кількості Lactobacillus spp. [23];
• має доведену ефективність без розвитку бактеріальної резистентності та усунення біоплівки [2, 20];
• встановлена хороша переносимість із невеликою кількістю побічних ефектів навіть при тривалому застосуванні, низька частота алергічних реакцій [25, 26];
• немає переконливих доказів безпечності ­застосування в період вагітності [28].

Деквалінію хлорид

Похідне хіноліну з широким спектром антибактеріальної активності, що призначають для лікування вагініту бактеріальної, грибкової, змішаної та невідомої етіології [5]. Виявляє широкий спектр антибактеріальної дії щодо аероб­­­них грампозитивних (E. faecalis, Lactobacillus spp., S. aureus, S. agalactiae, Streptococcus pyogenes), грамнегативних (Enterobacter spp., E. coli, Klebsiella spp.) та анаеробних (Bacteroides spp., Fusobacterium, G. vaginalis, Prevotella spp., Peptostreptococcus, Porphyromonas spp.) бактерій [19, 20, 29].

Клінічні дослідження повідомляють про використання деквалінію хлориду в лікуванні вагінальних запалень у вагітних (у всіх триместрах) та в період грудного вигодовування [2, 25]. Ця сполука проявляє активність між 24 і 72 годинами після застосування першої дози. Зазвичай терапія триває близько 6 днів.

Висновки щодо застосування деквалінію хлориду:

• ефективність у лікуванні БВ;
• добра переносимість — побічні ефекти виникають із частотою 7,8% і включають здебільшого вагінальний кандидоз, виділення з піхви, свербіж вульви та піхви, відчуття печіння у вульві та піхві [29, 31, 32];
• через хімічну природу речовини, четвертинної сполуки амонію, аніонні речовини (такі, як мило, мийні засоби та поверхнево-­активні речовини) можуть додатково послаблювати анти­бактеріальну дію деквалінію хлориду, тому одночасне використання мила, сперміцидів або зрошення не рекомендоване [29, 31, 32];
• виробник заявляє про можливість застосування у вагітних (у всіх триместрах) і в період грудного вигодовування [29];
• протипоказаний при виразці епітелію піхви та вагінальної частини шийки матки, а також у дівчаток, у яких ще не настало менархе [29, 31].

Повідон-йод

Антисептичний препарат, що характеризується широким спектром дії проти грампозитивних бактерій, включаючи штами Lactobacillus spp., і грамнегативних бактерій, бактеріальних спор, вірусів, найпростіших, а також грибів і дріжджів [33].

Згідно з даними дослідження A. Kramer et al. (2018), основним застосуванням повідон-йоду є дезінфекція операційного поля, місць проколів, пункції, катетеризації, забору крові та як активного агента для короткочасного дезінфікуючого застосування [34]. У формі вагінальних супозиторіїв його можна застосовувати при різних видах вагінального запалення, особливо при БВ, спричиненому G. vaginalis, або при інфекціях, викликаних T. vaginalis [33]. Також його застосовують для профілактики інфекцій перед проведенням хірургічних і діагностичних процедур у піхві.

Через ризик дисфункції щитоподібної залози повідон-йод в усіх формах застосування має додаткові обмеження, а саме:

• його не слід застосовувати більше 7 днів;
• протипоказано його застосування до та після лікування радіоактивним йодом;
• протипоказано його комбіноване застосування з октенідином і/або сріблом у формі вагінальних супозиторіїв.

Висновки щодо застосування повідон-йоду:

• однократна підготовка операційного поля – промивання піхви перед вагінальним втручанням;
• підготовка піхви до вагінальної операції (у формі вагінальних супозиторіїв).

Іони срібла

Мають антисептичний ефект, який полягає у пригніченні поділу клітин, ушкодженні клітинної мембрани бактерій, порушенні транс­порту в клітині, що призводить до її загибелі. Срібло, як місцевий антисептик, має відмінний від антибіотиків механізм дії та різноспрямований вплив на бактеріальну клітину; відповідно, ймовірність розвитку стійкості до срібла є дуже низькою [35, 36].

Створення срібла TIAB, тобто частинок діоксиду титану, на яких осіли активні наночасточки іонів срібла Ag+, у поєднанні з бензалконію хлоридом дозволило підвищити антимікробну та противірусну активність. Молекула TIAB характеризується підвищеною стабільністю порівняно з іншими антисептиками на основі сполук срібла [30, 37]. Срібло в молекулі TIAB ефективне проти таких мікроорганізмів, як S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii, K. pneumoniae, N. gonorrhoeae, E. faecalis, Listeria monocytogenes, C. trachomatis. Спектр дії цієї форми срібла також поширюється на патогени, що характеризуються високою стійкістю до анти­біотиків, включаючи метицилін-­резистентний S. aureus, ванкоміцин-­резистентні ентерококи. Крім того, TIAB-срібло запобігає утворенню бактеріальних ­біоплівок.

Сполуки, що містять комплекс срібла TIAB, також можуть бути рекомендовані у пацієнток з аномальними результатами цитологічного тесту низького ступеня або ураженням ASCUS (запалення або слабко виражена дисплазія неясного походження) і LSIL (плоскоклітинне інтраепітеліальне ураження низького ступеня). Ця сполука також характеризується високою активністю щодо дріжджоподібних грибів: C. albicans, Candida glabrata та цвілі – Aspergillus niger. Також показано, що срібло TIAB допомагає боротися з вірусними інфекціями, виявляючи противірусну активність, зокрема, проти вірусу грипу (A/H1N1), поліомієліту, цитомегаловірусу, віспи, оперізувального герпесу, ВІЛ, вірусу простого герпесу 1-го і 2-го типів, вірусу гепатиту A, B, E, краснухи, аденовірусів, епідемічного паротиту, ентеро-, рино-, астро- або коронавірусу [37, 39, 40].

Є попередні повідомлення про сприятливий вплив сполук срібла при лікуванні ВПЛ-інфекції. Це потребує подальшої оцінки та валідації проспективних досліджень із залученням значної кількості учасників [26].

Висновки щодо застосування іонів срібла:

• ефективність у лікуванні бактеріальних інфекцій, у тому числі тих, що характеризуються стійкістю до антибіотиків, включаючи метицилін-­резистентний S. aureus і ванкоміцин-­резистентні ентерококи;
• широкий спектр протизапальних властивостей, включаючи протигрибкову активність;
• можливість застосування у II-III триместрах вагітності;
• добра переносимість і безпечність при місцевому застосуванні.

Борна кислота

Неорганічна хімічна сполука у формі слабкої кислоти (Аcidum boricum). У природі її можна знайти в деяких рослинах, морських солях і мінералах (наприклад, у сасоліні) [41].

Механізм бактерицидної та фунгістатичної дії борної кислоти не до кінця вивчений: вважають, що вона зумовлена проникненням через клітинну стінку та ушкодженням клітинної мембрани грибів [42]. Доведено ефективність борної кислоти при лікуванні вагінальних інфекцій, викликаних C. albicans [43]. Вона також є препаратом вибору при лікуванні гострого й рецидивуючого грибкового вагініту та вульвіту, викликаного грибковими видами, відмінними від C. albicans [44, 45].

Завдяки своїм унікальним підсушуючим, в’яжу­­­чим та антисептичним властивостям, а також низькому відсотку розчину борна кислота застосовується як дезінфікуючий засіб і для сприяння грануляції при загоєнні ран. Борна кислота у формі вагінальних супозиторіїв особливо корисна при ­лікуванні вагініту, спричиненого C. glabrata та Candida krusei.

Висновки щодо застосування борної кислоти:

• підтримувальна терапія, особливо гострого та рецидивуючого грибкового вагініту;
• профілактика БВ у пацієнток із факторами ризику, особливо під час антибіотикотерапії та при гіпоестрогенії.

Хлоргексидин

Проявляє антибактеріальну дію, пошкоджуючи клітинну мембрану бактерій, що, у свою чергу, веде до підвищення її проникності та руйнування клітини. Має виражену бактерицидну дію на грампозитивні бактерії й менш виражену – на грамнегативні [46, 47]. Стійкість до хлоргексидину спостерігають у деяких збудників, таких як метицилін-­резистентний S. aureus, а також P. aeruginosa і A. baumannii.

При лікуванні БВ хлоргексидин можна застосовувати вагінально. Порівняно зі стандартною тера­­пією місцеве лікування БВ хлоргексидином відзначається низькою частотою побічних ефектів [48].

Висновки щодо застосування хлоргексидину:

• ефективний у лікуванні БВ;
• елемент профілактики та підтримувальної ­терапії до і після оперативних втручань у ­гінекології.

Молочнокислі бактерії з/без естріолу

Призначення лактобацил має на меті відновлення фізіологічної бактеріальної флори після місцевого або системного лікування протиінфекційними або хіміотерапевтичними засобами. Комбінація Lactobacillus з естріолом посилює регенераторну дію на піхву, особливо при її атрофічному запаленні в період менопаузи та підтримувальному лікуванні під час менопаузальної гормональної терапії.

Механізм дії заснований на зміцненні екосистеми піхви після протиінфекційного лікування шляхом екзогенного застосування живих молочнокислих бактерій. Немає доказів щодо негативного впливу лактобацил на вагітність або стан плода/новонародженого. Їх можна застосовувати в період вагітності, тоді як сполуку, що містить комбінацію Lactobacillus acidophilus та естріолу, слід призначати під час вагітності, у разі якщо користь для пацієнтки перевищує ризик, пов’язаний з ­активністю естрогену [49].

Висновок щодо застосування молочнокислих ­бактерій з/без естріолу:

• застосовуються на другому етапі протизапального лікування як підтримувальна терапія;
• сприяють підтриманню фізіологічної вагінальної флори при рецидивуючому запаленні після лікування іншими сполуками, особливо за наявності атрофії піхви [50];
• відзначаються доброю переносимістю.

Таким чином, лікування вагінальних інфекцій ­неантибіотичними сполуками є ефективним і безпечним методом, особливо у пацієнток із БВ. Даний підхід може успішно застосовуватись як лікування першої лінії замість антибіотикотерапії, яка може призводити до ускладнень і несе ризик розвитку ­антибіотикорезистентності.

Список літератури знаходиться в редакції.

Реферативний огляд підготувала Віталіна Хмельницька

За матеріалами: Zimmer M., Huras H., Kaminski P.et al. (2020) Polish Society of Gynecologists and Obstetricians recommendation on the use of antiseptics for treatment of inflammatory vaginitis. Ginekol. Pol., 91(7): 432-437. doi: 10.5603/GP.2020.0104.