Гінекологічний біль:
пошук ефективних стратегій терапії

Біль характеризується як фізіологічна реакція, що виникає у відповідь на значну кількість патологічних станів, в основі яких лежать розтягнення, стиснення, подразнення (хімічне або інфекційне), ішемія, неврит і некроз. За статистикою, найчастішими причинами гінекологічного болю є дисменорея, ендометріоз та запальні захворювання органів малого таза (ЗЗОМТ). Ефективна стратегія подолання гострого та хронічного больового синдрому у гінекологічній практиці передбачає застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Завдяки потужній протизапальній та анальгетичній активності НПЗП полегшують менструальний біль, симптоми мігрені, асоційованої з перименструальним періодом, а також тазовий біль, спричинений ендометріозом, ЗЗОМТ і гострими невідкладними станами.

Ключові слова: хронічний тазовий біль, дисменорея, ендометріоз, запальні захворювання органів малого таза, простагландини, нестероїдні протизапальні препарати, німесулід.

Дисменорея: гінекологічна проблема, яка охоплює світ

Дисменорея, або менструальний біль, спостерігається у 20-90% дівчат-­підлітків і жінок молодого віку (варіабельність у статистичних звітах зумовлена різницею у формулюванні запитань, сімейному анамнезі пацієнток та системі обліку) [1]. За даними Osayande et al. (2014), поширеність дисменореї серед дівчат шкільного віку коливається від 43 до 91% [2]. Ця патологія вважається одним із найбільших тягарів для здоров’я та активності жінок у світі [3], враховуючи, що біль і спазм у животі під час менструації є причиною втрати понад 140 млн навчальних/робочих годин щорічно [4].

Як правило, 14-15-річний підліток починає відчувати переймоподібний біль внизу живота під час менструації через 1-3 роки після менархе. Біль непокоїть дівчат через 1-4 години після початку менструації і триває від 24 до 48 годин. У деяких випадках больові відчуття та спазм внизу живота можуть починатися за 1-2 дні до менструації і тривати протягом 2-4 днів після неї. Іншими симптомами, які можуть супроводжувати дисменорею, є нудота й/або блювання, діарея, біль у нижній частині спини та стегнах, головний біль, втома, нервозність, запаморочення або синкопе (рідше).

У більшості випадків дисменорея є первинною, однак вона також може бути спричинена ендометріозом, новоутвореннями матки, кістою яєчників та іншими патологіями органів малого таза (вторинна дисменорея).

Патофізіологія змін при дисменореї

Простагландини відіграють важливу роль у патогенезі первинної дисменореї. Ці медіатори запалення стимулюють скорочення міометрія, викликають ішемію та індукують периферичну сенсибілізацію нервових закінчень. Крім того, проникнення проста­гландинів у загальний кровотік зумовлює низку можливих системних симптомів дисменореї (нудота, втома, лихоманка, головний біль).

V.R. Pickles ще у 1979 році був першим, хто припустив, що дисменорея може бути пов’язана з «менструальним стимулятором», який міститься в менструальній рідині і викликає скорочення гладкої мускулатури [5]. Пізніше було виявлено, що речовина, яка здатна викликати ці скорочення, є сумішшю простагландинів F2α (PGF2α) і E2 (PGE2) [6]. Причому рівень простагландинів у менструальній рідині був у кілька разів вищим в овуляторному, ніж в ановуляторному, циклі. Забір зразків ендометрія та аналіз менструальної рідини підтвердили більш високі концентрації простагландинів у клітинах ендометрія у жінок із первинною дисменореєю порівняно із жінками без симптомів. У матці фосфоліпіди з мертвих клітинних мембран перетворюються на арахідонову кислоту, яка зазнає метаболізму за участю принаймні двох ферментів: ліпоксигенази, що індукує вироблення лейкотрієнів, і циклооксигенази (ЦОГ), яка, у свою чергу, стимулює вироблення циклічних ендопероксидів (PGG2 і PGH2). Останні перетворюються за допомогою специфічних ферментів на простациклін, тромбоксани та простагландини PGD2, PGE2 і PGF2α. Простагландин PGF2α опосередковує відчуття болю та стимулює скорочення гладкої мускулатури, тоді як PGE2 потенціює дезагрегацію тромбоцитів і вазодилатацію. Хоча рівні простагландинів у плазмі жінок із дисменореєю не перевищують нормальні значення, цей патологічний стан може викликати гіперчутливість або загальне надлишкове вироблення простагландинів. Високі локальні рівні естрогенів індукують транскрипцію гену ЦОГ-2, відповідальної за синтез простагландинів, що призводить до експресії ароматази з подальшим збільшенням концентрації естрогенів. НПЗП володіють як знеболювальними, так і протизапальними властивостями, і тому є пато­генетично обґрунтованими засобами при симптомах дисменореї. Основний механізм дії НПЗП полягає в інгібуванні ферменту ЦОГ, яка каталізує утворення циклічної ендопероксидази з арахідонової кислоти для продукції простагландинів.

Етіологія гострого тазового болю

Гострий тазовий біль визначається як біль у нижній частині живота або тазі тривалістю менше 3 місяців [7]. Найчастішими гінекологічними причинами гострого тазового болю у невагітних жінок є ЗЗОМТ, (ендометрит, сальпінгіт, тубооваріальний абсцес, пельвіоперитоніт), розрив кісти яєчника, перекрут яєчника та дегенерація або перекрут лейоміоми матки [8-10]. Натомість у вагітних гострий тазовий біль здебільшого асоційований із мимовільними абортами, позаматковою вагітністю і патологією плаценти [11, 12]. Обструктивні аномалії розвитку статевих органів можуть викликати гострі симптоми під час менархе, хоча вони також можуть призводити до хронічного або циклічного тазового болю. Симптоми, пов’язані з інфекцією, зазвичай виникають протягом кількох днів.

ЗЗОМТ надзвичайно важливо враховувати при диференціальній діагностиці гострого тазового болю у сексуально активних дівчат-­підлітків і молодих жінок, адже запальна патологія була визначена як найпоширеніша гінекологічна причина, що призводить до госпіталізації жінок репродуктивного віку у США [1]. ЗЗОМТ можуть призводити до гострого чи хронічного болю через тазові або навколопечінкові спайки. Початковий біль, пов’язаний зі скручуванням придатків яєчника або маткової труби, наявністю кісти яєчника з/без розриву або позаматкової вагітності, як правило, раптовий, різкий та інтенсивний.

Гострий біль також може бути маніфестацією ендометріозу. Найпоширеніші гострі ускладнення ендометріозу стосуються кишечника, включаючи непрохідність, перфорацію та гострий апендицит, спричинені ендометріоїдними фіброзними імплантатами. Інші наслідки гострого ендометріозу представлені розривами і суперінфекцією ендометріоми; ЗЗОМТ із тубооваріальним абсцесом; обструкцією сечовивідних шляхів [13, 14]. Магнітно-­резонансна томографія вважається еталонним методом візуалізаційної діагностики ендометріозу [15]. Однак комп’ютерна томографія зазвичай забезпечує кращу візуалізацію, коли гостре ускладнення ендометріозу виникає в умовах надання невідкладної допомоги.

Сучасні уявлення про хронічний тазовий біль: причини, наслідки та ефективне рішення

Ендометріоз – це гінекологічне захворювання, яке зазвичай уражає жінок діто­родного віку, спричиняючи безліч хворобливих симптомів, зокрема болісні менструації, біль під час або після статевого акту, біль в ділянці таза та нижній частині живота, а також безпліддя. Ця патологія має значний негативний вплив на якість життя жінки, її кар’єру, повсякденну діяльність, сексуальні стосунки та фертильність.

Наявність функціональної тканини ендо­метрія поза порожниною матки є частою причиною хронічного та циклічного тазового болю [16]. У 2015 році діагноз ендометріозу було встановлено 1,8 млрд жінок (віком від 15 до 49 років) у світі. Вважається, що близько 60% жінок із болісними менструаціями мають ендометріоз. НПЗП найчастіше використовуються як препарати першої лінії терапії у пацієнток з ендометріозом завдяки високому профілю ефективності, доступності та низькому ризику побічних ефектів. Хоча препарати цієї групи не усувають і не зменшують відкладення ектопічного ендометрія, вони реалізують свою протизапальну та анальгетичну дію за рахунок впливу на місцевий синтез цитокінів у тканинах фактичних ендометріоїдних вогнищ.

Серед інших гінекологічних причин хронічного тазового болю (ХТБ), окрім ендометріозу, виділяють новоутворення матки, резидуальний оваріальний синдром, ЗЗОМТ, внутрішньоматкові адгезії, синдром тазової конгестії (повнокров’я тазових органів), кіс­тозну мезотеліому, атрезію цервікального каналу, дистопію епітелію маткових труб та аденоміоз. Відповідно до сучасної дефініції, під ХТБ розуміють хронічний або персистуючий (у тому числі циклічний у випадку дисменореї) біль у ділянці таза, який турбує впродовж ≥6 міс і асоціюється з розвитком негативних когнітивних, поведінкових, сексуальних та емоційних розладів. Згідно із сучасними даними, ХТБ асоційований із гінекологічною патологією у 20% випадків і щорічно стає причиною 12% гістеректомій і 40% гінекологічних лапароскопій [17].

Надзвичайно важливим етапом діагностики причини ХТБ є збір анамнезу та об’єктивне обстеження пацієнток, спрямоване на виявлення/виключення конкретних захворювань, які могли би призвести до розвитку тазового болю. Згідно з консенсусом Американського коледжу акушерів та гінекологів (ACOG), за неможливості встановлення етіологічного чинника ХТБ лікування зосереджується на полегшенні больових відчуттів, що турбують жінку [18].

Існує три механізми усунення болю: блокада сприйняття та поширення больового імпульсу ноцицепторами (периферична десенситизація); зміна сприйняття ноцицептивного сигналу мозком (центральна десенситизація) та підвищення активності антиноцицептивної системи. Периферична десенситизація може бути досягнута шляхом призначення НПЗП як монотерапії (у разі легкого й помірного тазового болю), так і у складі комплексного лікування (при тяжких симптомах) [19]. Багато патологій, які лежать в основі ХТБ, пов’язані з активацією запалення та індукцією запальних медіаторів (навіть якщо це безпосередньо не асоційовано з больовими симптомами), саме тому у пацієнток цієї категорії доцільно віддавати перевагу НПЗП [20]. Ці препарати зарекомендували себе як дієві засоби купірування больового синдрому, асоційованого із вторинною дисменореєю, зокрема при ендометріозі, та іншими гінекологічними патологіями, які супроводжуються тазовим болем [21, 22].

Німесулід: наукові докази та клінічний досвід застосування у гінекологічній практиці

Селективний НПЗП німесулід інгібує переважно ЦОГ-2, проявляючи виражену анальгетичну та протизапальну активність, яка була доведена у численних клінічних дослідженнях щодо широкого спектра больових станів. Здатність німесуліду впливати на різні медіатори та внутрішньоклітинні шляхи, залучені до пато­фізіології запального болю, забезпечує унікальний багатофакторний механізм дії препарату, який реалізується шляхом інгібування [23]:

• ізоферментів ЦОГ;
• агрегації та міграції нейтрофілів;
• утворення та вивільнення гістаміну;
• продукції токсичних метаболітів кисню;
• активності синтази оксиду азоту (NOS);
• вироблення фактора активації тромбоцитів (PAF);
• синтезу металопротеїназ;
• вивільнення цитокінів (інтерлейкін 6);
• синтезу і виділення субстанції P;
• епсилон-­транслокації протеїнкінази С у сенсорних нейронах.

Тридцятирічна практика клінічного застосування німесуліду продемонструвала швидкий і стійкий контроль над запаленням і болем, а також сприятливий профіль безпеки препарату, у тому числі щодо небажаних шлунково-­кишкових ефектів. Понад двісті клінічних досліджень оцінювали ефективність німесуліду у полегшенні болю запального генезу. Дослідження за участю пацієнток із дисменореєю показали, що німесулід перевершує плацебо у купіруванні симптомів болю та зіставний з іншими НПЗП, такими як диклофенак, напроксен і мефенамінова кислота, або навіть більш ефективний за них. Зокрема німесулід впливав на внутрішньоматковий тиск і зниження рівня PGF2a, що відіграють ключову роль у фізіології перименструального болю; значно зменшував біль, пов’язаний із менструацією, через 30 хвилин після пер­орального прийому; знижував тиск у матці під час максимального періоду болю з одночасним послабленням больових відчуттів, а також змінював хворобливий стан контрактури матки на безболісні циклічні скорочення [24].

При разовій пероральній дозі 100 мг німесулід рівномірно розподіляється у тканинах жіночих статевих органів (дні та шийці матки, фаллопієвих трубах та яєчниках), досягаючи максимальної концентрації через 3 години після прийому. Концентрації у тканинах репродуктивних органів коливаються від 0,3 до 1,8 мкг/г. При прийомі двох пероральних доз німесуліду по 100 мг, які призначалися жінкам із дисменореєю у подвійному сліпому плацебо-­контрольованому перехресному дослідженні, спостерігалося зниження рівня PGF2α у менструальній крові з 382 до 94 мкг/л. Подвійні сліпі плацебо-­контрольовані дослідження також підтвердили, що німесулід полегшує біль у пацієнток із дисменореєю [24].

G. Kress et al. (2016) дійшли консенсусу в питанні застосування німесуліду, постановивши, що препарат є особливо рекомендованим для лікування первинної дисменореї. F. Facchinetti et al. (2001) вивчали властивості німесуліду щодо полегшення симптомів болю у животі шляхом їх оцінки за допомогою візуально-­аналогової шкали через 30, 60, 120 хвилин після першого прийому препарату, а також інших проявів дисменореї, оцінених за 3-бальною шкалою Likert [25]. Результати рандомізованого подвійного сліпого дослідження показали, що німесулід зменшував біль на 82% через 2 години після прийому, демонструючи добру переносимість. При цьому препарат перевершував диклофенак за швидкістю початку дії: починаючи з 30-ї хвилини німесулід зменшував больові відчуття у пацієнток на 35% проти 27% у групі диклофенаку (p<0,01). Крім того, німесулід виявився ефективним щодо купірування головного болю, пов’язаного з менструацією, та болю в поперековому відділі.

Кокранівський огляд (Marjoribanks et al., 2015), до якого увійшло 31 дослідження, представив докази того, що НПЗП забезпечують ефективне лікування болю, спричиненого первинною дисменореєю [26]. Крім того, НПЗП доволі часто призначають як препарати першої лінії при мігрені в амбулаторних і стаціо­нарних умовах, а також із метою профілактичного лікування менструальної мігрені. Доведено, що близько 60% усіх випадків головного болю у жінок пов’язані з менструальним циклом. Так, 25% мігренозного болю виникає виключно в перименструальному періоді (менструальна мігрень), а 75% – в інші періоди циклу [23].

Ключовим підходом до лікування більшості гінекологічних захворювань є ефективне знеболення. Завдяки потужним протизапальним та анальгетичним властивостям НПЗП, зокрема німесулід (Німесил®, вироб­ництво Berlin-­ChemieAG), можуть бути успішно застосовані для терапії первинної дисменореї, а також для полегшення симптомів ХТБ та купірування інтенсивного гострого болю у складі комплексної терапії при невідкладних гінекологічних станах, що доведено результатами численних рандомізованих клінічних ­досліджень.

Література

1. Laufer M. (2012). Gynecologic Pain: Dysmenorrhea, Acute and Chronic Pelvic Pain, Endometriosis, and Premenstural Syndrome. Emans, Laufer, Goldstein’s Pediatric & Adolescent Gynecology (pp.238-271) Edition: 6th Chapter: 13. Publisher: Wolters Kluwer. Editors: S Jean Emans, Marc R. Laufer.

2. Osayande A.S., Mehulic S. Diagnosis and initial management of dysmenorrhea. Am Fam Physician 2014; 89(5): 341-346.

3. Mannix L.K. Menstrual-­related pain conditions: dysmenorrhea and migraine. J Womens Health (Larchmt) 2008; 17(5): 879-891.

4. Ylikorkala O., Dawood M.Y. New concepts in dysmenorrhea. Am J Obstet Gynecol 1978; 130(7): 833-847.

5. Pickles V.R. Prostaglandins and dysmenorrhea. Historical survey. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 1979;87:7-12.doi: 10.3109/00016347909157782. PMID: 380252.

...

26. Marjoribanks J., Ayeleke R.O., FarquharC., Proctor M. Nonsteroidal anti‐inflammatory drugs for dysmenorrhoea. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 7. doi: 10.1002/14651858.CD001751.pub3.

Повний список літератури знаходиться в редакції

Підготувала Дарина Чернікова