скрыть меню

Первичная недостаточность яичников*

Marcy Lash, доктор медицины Lawrence M. Nelson, доктор медицины Национальный институт детского здоровья и развития человека Национальный институт здравоохранения, г. Бетесда, штат Мэриленд, США

В статье рассматривается этиология, диагностика и тактика ведения первичной недостаточности яичников (ПНЯ), также известной как преждевременная менопауза, преждевременное истощение яичников, яичниковая дисгенезия, гипергонадотропный гипогонадизм.

История вопроса
Впервые это заболевание описал американский эндокринолог Fuller Albright в 1942 г., назвав его «первичная недостаточность яичников», у молодой пациентки с синдромом аменореи, дефицитом эстрогенов и менопаузальным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [3]. Он использовал этот термин, чтобы более понятно показать, что функция яичников является изначально неправильной, о чем свидетельствует высокий уровень ФСГ – даже выше, чем при недостаточной секреции гонадотропинов. Аменорея связана с неадекватным высвобождением гонадотропинов, а низкий уровень ФСГ может расцениваться как вторичная недостаточность яичников – неадекватная функция яичников является вторичной причиной гипофизарных или гипоталамических нарушений. Ученый описал случай с синдромом Тернера (т.е. с ПНЯ) у женщины, у которой не имелось физических проявлений стигм.
Позже исследователи начали использовать термин «преждевременная менопауза» или «преждевременное истощение яичников» для описания сходных с менопаузой процессов – полного истощения потенциально функциональных примордиальных фолликулов, окончательного прекращения менструации и необратимого завершения фертильности [4-6]. Однако термин, предложенный F. Albright, является более точным [1, 2].
Более чем у половины женщин с ПНЯ наблюдается интермиттирующее функционирование яичников, и примерно 5-10% из них со временем могут забеременеть без медицинских манипуляций, часто спустя много лет после установления диагноза [7]. Более того, большинство пациенток с ПНЯ находят этот термин менее постыдным, чем «преждевременное истощение яичников» или «преждевременная менопауза».
В США частота ПНЯ среди 20-летних пациенток составляет примерно один случай на 10 000, среди 30-летних – на 1000 и среди 40-летних – на 100 женщин [8]. Большинство случаев ПНЯ спорадические. Однако приблизительно 10-15% пациенток с ПНЯ имеют отягощенный семейный анамнез [9].

Этиология
Как известно, при рождении в яичниках девочки имеется определенное количество примордиальных фолликулов, которые со временем расходуются. Зачаток примордиальных клеток пролиферирует у плода женского пола до 4-го месяца гестации. Установлено, что максимальный запас примордиальных фолликулов – 7 млн. При достижении этого уровня их число снижается до 1-2 млн на момент рождения и до 0,5 млн к периоду половой зрелости. С истощением потенциально функциональных примордиальных фолликулов наступает менопауза.
В этиологии ПНЯ можно выделить два основных механизма: уменьшение числа (истощение пула) фолликулов и их дисфункцию. Типичными причинами истощения фолликулярного пула являются синдром Тернера, химио- и лучевая терапия, а причинами дисфункции фолликулов могут быть мутация рецепторов к ФСГ и аутоиммунный оофорит [10, 11].
Синдром Тернера
Причина синдрома Тернера – моносомия по Х-хромосоме (кариотип – 45 Х). Проявлениями синдрома являются: крыловидные складки кожи в области шеи, бочкообразная грудная клетка, высокое «готическое» небо, пороки сердца (в т.ч. коарктация аорты), нарушение слуха, аутоиммунные заболевания, ПНЯ и др. Женщины с этим синдромом часто имеют мозаичный кариотип, т.е. некоторые клетки содержат две Х-хромосомы, тогда как другие имеют только одну, как правило, материнскую. Делеция короткого плечика Х-хромосомы обусловливает соматические нарушения, тогда как делеция длинного плечика ассоциируется только с яичниковой недостаточностью.
ПНЯ при синдроме Тернера обусловлена усиленной потерей фолликулов из-за их атрезии. Установлено, что яичник у таких пациенток не изменен и изначально содержит нормальное количество эмбриональных клеток, однако пул фолликулов обычно истощается еще до начала менархе [12]. Термины «дисгенезия яичников» и «дисгенезия гонад», т.е. нарушения эмбрионального развития, применять в этом случае нельзя, так как при синдроме Тернера яичники соответствуют норме.
Синдром ломкой Х-хромосомы
Ген FMR1 расположен в локусе Xq27 Х-хромосомы [3]. Нормальный генотип имеет менее 40 триплетов аминокислот цитозин-гуанин-гуанин (ЦГГ) в гене FMR1. Генотип, имеющий 50-200 триплетов ЦГГ, рассматривается как премутация гена FMR1 и связан с низким или нормальным уровнем FMR1-белка [13]. Более 200 триплетов ЦГГ в этом локусе свидетельствует о полной мутации гена и является причиной метилирования ДНК, инактивации гена, недостаточности FMR1-белка и синдрома ломкой Х-хромосомы.
Наследование синдрома ломкой Х-хромосомы отличается в зависимости от того, чей был FMR1 ген, – материнский или отцовский. Материнская премутация гена FMR1 у потомков может переходить в полную мутацию. Отцовская премутация, как правило, стабильная.
Синдром ломкой Х-хромосомы является наиболее частой причиной наследственной задержки умственного развития. Также к проявлениям этого синдрома относятся удлиненное лицо, макроцефалия, большие уши, страбизм, высокое небо и др. Примечательно, что у женщин с полной мутацией FMR1 гена ПНЯ не развивается. ПНЯ выявляется приблизительно у 21% женщин с премутацией этого гена. Премутация FMR1 гена обнаруживается у 2% пациенток со спорадичной ПНЯ и у около 14% – с семейным анамнезом ПНЯ [14]. Риск развития ПНЯ у таких женщин связан с числом триплетов ЦГГ. Примечательно, что у лиц со средним количеством триплетов (около 80) наиболее повышен риск возникновения ПНЯ [15].
Кроме того, с синдромом ломкой Х-хромосомы может ассоциироваться тремор-атаксический синдром (X-associated tremor-ataxia syndrom, FXTAS), проявляющийся соответствующей неврологической симптоматикой — тремором, атаксической походкой, паркинсонизмом. При этом чем больше количество триплетов ЦГГ имеется в гене FMR1, тем сильнее выражены неврологические проявления FXTAS [16]. Однако все еще остается неясным, как премутация гена FMR1 вызывает ПНЯ и FXTAS. Исследования показывают, что возможным механизмом их развития может служить изменение функции РНК [17].
Аутоиммунный оофорит
Еще одной причиной возникновения ПНЯ является аутоиммунный оофорит, при котором клетки воспаления поражают тека-клетки преантральных и антральных фолликулов, нарушая их функцию. Однако примордиальные фолликулы при этом не затрагиваются [11]. Поэтому в такой ситуации ПНЯ преимущественно обусловлен дисфункцией фолликулов. Аутоиммунный оофорит может протекать самостоятельно или может быть связан с другими аутоиммунными эндокринными нарушениями.
Около 4% случаев ПНЯ при кариотипе 46 ХХ связаны с надпочечниковой недостаточностью или их иммунным поражением [18]. Приблизительно 60% женщин с аутоиммунным полигландулярным синдромом 1-го типа (моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся аутоимунным поражением нескольких эндокринных желез) и 10% пациенток с этим синдромом 2-го типа страдают ПНЯ [1].

Клинические проявления
У больных синдромом Тернера ПНЯ проявляется в виде первичной аменореи. Если ПНЯ развилась после лучевой или химиотерапии, заболевание имеет острое начало. У женщин с премутацией гена FMR1, аутоиммунным оофоритом или идиопатической ПНЯ анамнез менструального цикла (МЦ) не имеет каких-либо особенностей. Однако у многих пациенток заболеванию может предшествовать олигоменорея или дисфункциональные маточные кровотечения. В большинстве своем идиопатические случаи ПНЯ развиваются после менархе и установления регулярных менструаций. У некоторых пациенток может наступить менархе, но в дальнейшем, когда уже диагностирована ПНЯ, ретроспективно выявляется, что имела место поли- или олигоменорея. Часто в таких случаях девочкам безосновательно назначают оральные контрацептивы (ОК) для «регуляции цикла» (не определив предварительно механизм, лежащий в основе неправильного МЦ). У некоторых женщин с ПНЯ менструации не возобновляются после родов или после прекращения приема ОК. В целом примерно у 10% больных ПНЯ обнаруживают первичную аменорею [19, 20].
У многих (но не у всех) женщин с ПНЯ развиваются симптомы эстрогенной недостаточности (приливы, вагинальная сухость, нарушения сна). Отсутствие проявлений эстрогенной недостаточности может свидетельствовать о продолжающемся интермиттирующем функционировании яичников, которое, как известно, может наблюдаться у многих женщин с ПНЯ. Ряд лиц испытывает приливы даже при наличии регулярных менструаций.
Следует отметить, что пациентки с ПНЯ менее удовлетворены своей половой жизнью в отличие от здоровых женщин, хотя у большинства из них показатели сексуальной функции в пределах нормы [21, 22]. Контролируемое перекрестное исследование, выполненное S.N. Kalantaridou et al. (2008), в котором сравнивали сексуальную функцию пациенток с ПНЯ, получающих гормональную терапию (ГТ), с контрольной группой здоровых лиц, свидетельствует, что первые имеют более низкую сексуальную самооценку. У женщин с ПНЯ наблюдалась еженедельная корреляция их сексуальной активности с уровнем тестостерона в крови, тогда как в контрольной группе такой корреляции выявлено не было [21].

Диагностика
Диагностические критерии ПНЯ таковы:
• возраст < 40 лет;
• неправильный МЦ длительностью 4 мес и больше (олиго-, полименорея, менометроррагия, дисфункциональные маточные кровотечения);
• уровень ФСГ соответствует менопаузальным показателям по результатам двух тестов, проведенных с интервалом в 1 мес и более.
После установления диагноза необходимо выявить причины заболевания с помощью проведения таких тестов:
• определение кариотипа;
• выявление премутации FMR1 гена;
• выявление аутоантител к ткани надпочечников;
• выявление антител к тиреоидной пероксидазе;
• определение уровня тиреостимулирующего гормона;
• УЗИ органов малого таза;
• определение минеральной плотности кости (МПК).
Кариотип пациентки определяют в обязательном порядке. Так, половина случаев первичной аменореи, связанной с ПНЯ, обусловлена изменениями кариотипа [19]. Также женщине следует предложить генетическое тестирование на выявление синдрома ломкой Х-хромосомы [23- 25].
У лиц с ПНЯ повышен риск развития гипотиреоидизма и надпочечниковой недостаточности. Поэтому им показано определение уровня тиреостимулирующего гормона, антител к тиреоидной пероксидазе и к ткани надпочечников. Определение уровня яичниковых антител не рекомендуется в силу низкой специфичности этого теста. Женщинам, у которых выявлены надпочечниковые антитела, следует ежегодно проводить тесты на наличие надпочечниковой недостаточности. При выявлении тиреоидных антител необходимо ежегодно исследовать функцию щитовидной железы.
Гипогонадизм является общепризнанным фактором риска остеопороза. Поэтому в ходе диагностики ПНЯ женщинам следует выполнить основные исследования на определение МПК. Также показано проведение УЗИ для выявления возможных причин, которые могут привести к увеличению яичников и/или повышают риск их перекрута. Такой причиной является дефицит 17,20-десмолазы или аутоиммунный оофорит [2].

Лечение
Лечение больных ПНЯ должно быть направлено на коррекцию эндокринного, генетического, эмоционального и репродуктивного статусов (таблица).
ПНЯ связана с рядом эндокринных нарушений, которые можно скорректировать с помощью ГТ. Так, при применении трансдермального эстрадиола восстанавливается нормальный уровень этого гормона в организме женщины, уменьшаются вазомоторные симптомы, сохраняется эпителий влагалища и поддерживается приемлемый уровень МПК. Сегодня не существует основанных на доказательной базе руководств, регламентирующих режимы ГТ для женщин с ПНЯ. Мы рекомендуем назначать гормональный пластырь, содержащий 100 мкг эстрадиола (применять постоянно), и перорально 10 мг медроксипрогестерона ацетата в сутки в течение 12 сут ежемесячно. Трансдермальное применение эстрадиола позволяет избежать прямого попадания гормона в печень, а доза в 100 мкг поддерживает концентрацию сывороточного эстрадиола на уровне, который характерен для женщин с нормальным МЦ, – 100 пг/мл [26, 27]. Медроксипрогестерона ацетат применяется в качестве препарата первой линии терапии. Этот прогестин обладает доказанной эффективностью в предупреждении гиперплазии эндометрия у женщин, получающих полную заместительную терапию эстрогеном, которая показана молодым пациенткам с ПНЯ. Другие прогестины не обладают данным эффектом, но в сочетании с низкими дозами эстрогена рекомендованы для лечения лиц менопаузального возраста. Такой режим лечения стабилизирует у них МЦ.
Применение ОК в качестве ГТ при ПНЯ не рекомендуется, поскольку приводит к избыточному поступлению в организм стероидных гормонов, т.е. больше, чем того требуется для заместительной терапии. Кроме того, оральные эстрогены повышают риск тромбоэмболии [28-30]. Использование режимов непрерывной комбинированной ГТ с целью вызвать аменорею у пациенток с ПНЯ не рекомендуется, поскольку результатом этого может быть непланируемая беременность. Важно помнить, что ГТ у больных ПНЯ не обладает контрацептивным эффектом. Существует ряд предположений, что даже высокие дозы гормонов, содержащиеся в стероидных контрацептивах, могут недостаточно эффективно предупреждать беременность у пациенток с ПНЯ. Риск наступления спонтанной беременности у таких женщин составляет 5-10%, и им следует вести календарь менструальных кровотечений и проходить тест на беременность при пропуске одной менструации. При положительном результате теста на беременность рекомендуется прекратить проведение ГТ. Женщинам с ПНЯ, которые не планируют беременность, необходимо рассмотреть возможность применения негормональной контрацепции, например барьерных методов или внутриматочных средств.
Из-за повышенного риска развития остеопороза у больных ПНЯ очень важно оптимизировать факторы, поддерживающие МПК, такие как адекватный прием кальция с пищей и витамина D, а также выполнение упражнений, направленных на уменьшение избыточного веса. Примерно у половины пациенток с ПНЯ имеет место недостаточный суточный прием кальция (< 1200 мг элементарного кальция в день) и уровень витамина D в крови < 30 нг/мл. Поэтому таким женщинам показано дополнительное потребление кальция и витамина D. Обычно рекомендуется назначать 1500 мг/сут кальция карбоната (соответствует 600 мг элементарного кальция, что составляет половину суточной потребности организма) и 1000 МЕ/сут холекальциферола [31]. Женщинам, которые не получают оставшиеся 600 мг элементарного кальция из продуктов суточного рациона питания, следует назначить полную заместительную терапию микроэлемента в дозе 1200 мг элементарного кальция в день.
При возможной беременности больным ПНЯ не показаны бисфосфонаты по причине их длительного периода полувыведения из костной ткани и неизученного влияния на плод.
В дополнение к эндокринной терапии больные ПНЯ с патологическим кариотипом и с премутацией FMR1 гена нуждаются в медико-генетическом консультировании, поскольку указанные нарушения влияют не только на здоровье конкретной пациентки, но и могут иметь последствия для родственников больной и ее потенциальных потомков. Например, у женщины с премутацией гена FMR1 повышен риск рождения детей с синдромом ломкой Х-хромосомы – наиболее частой формы наследственной задержки умственного развития. Ее родственники также могут быть носителями премутации этого гена и поэтому принадлежат к группе риска по рождению детей с ПНЯ и FXTAS.
Влияние ПНЯ на эмоциональную сферу
Установление диагноза «первичная недостаточность яичников» существенно влияет на эмоциональную сферу женщины. Осознание того, что она бесплодна, может влиять на самооценку, сексуальность, восприятие своего тела, взаимоотношение с окружающими [32, 33]. В большинстве случаев проблема бесплодия становится очевидной после большого числа неуспешных попыток забеременеть, и такая пара, как правило, приходит к выводу о своем бесплодии самостоятельно. Кроме того, бесплодие по причине ПНЯ в большинстве случаев диагностируется неожиданно и внезапно, в ходе рассмотрения других симптомов, например нерегулярного МЦ.
По результатам исследования A.A. Groff, S.N. Covington, L.R. Halverson et al. (2005), 84% женщин с диагнозом ПНЯ предъявляли умеренные и выраженные жалобы на эмоциональный и психологический дискомфорт, возникший после установления диагноза. Так, 81% пациенток отметили, что после постановки этого диагноза они стали более раздражительными, 76% – начали испытывать депрессию, у 74% – произошло общее ухудшение самочувствия, 68% – стали ощущать себя постаревшими и у 63% женщин изменилось самовосприятие и самооценка [34]. Кроме того, 70% пациенток были раздосадованы тем, каким образом им пришлось узнать о своем диагнозе. Уровень недовольства больных коррелировал со степенью их эмоционального дистресса. Большинство женщин предпочло, чтобы их лечащий врач уделял больше внимания их состоянию и предоставил больше информации относительно заболевания.
В этом же исследовании [34] было выявлено, что для большинства больных основным источником социальной поддержки были их матери и мужья, треть пациенток попытались найти помощь у психотерапевтов.
Исходя из вышеуказанного влияния установления диагноза ПНЯ на эмоциональную сферу женщины, мы рекомендуем врачам более внимательно относиться к таким пациенткам, уделять им больше времени, предоставлять всю необходимую информацию относительно заболевания. При необходимости лечащий врач может рекомендовать другие способы психологической поддержки, например направить на консультацию к психотерапевту. Доказано, что раннее проведение мероприятий по психологической поддержке пациенток с ПНЯ чрезвычайно им необходимо [35, 36].
После проведения эндокринной терапии, генетического консультирования и оказания психологической помощи следует перейти к этапу планирования семьи в более комплексном и всестороннем варианте. Несмотря на то что многие женщины с ПНЯ хотят забеременеть, важно помнить, что не всем из них это удастся. Пациенткам, решившим родить, мы рекомендуем подождать три года, чтобы у них был хотя и небольшой, но реальный шанс забеременеть самостоятельно. Кроме того, это дает женщине и ее партнеру время психологически адаптироваться к диагнозу, успокоиться эмоционально и принять взвешенное решение относительно всех альтернативных способов планирования семьи. В некоторых случаях такая тактика дает возможность полностью подготовить супружескую пару к будущим событиям.
С того времени, как функционирование яичников у пациенток с ПНЯ становится непредсказуемым, тем из них, кто планирует родить, мы рекомендуем два-три раза в неделю делать попытки забеременеть с таким расчетом, чтобы в период овуляции в полости матки находилась сперма. У пациенток, следующих данным рекомендациям, беременность наступает в 5-10% случаев. Вспомогательные репродуктивные технологии (донация яйцеклеток, эмбрионов) являются альтернативой лишь для немногих женщин. В ряде случаев альтернативой может стать опекунство или усыновление ребенка.
К сожалению, на сегодняшний день не разработана терапия, улучшающая функцию яичников и восстанавливающая фертильность, эффективность которой была бы подтверждена контролируемыми исследованиями, и она была бы безопасной и эффективной.

Литература
1. Welt C.K. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2008; 68: 499-509.
2. Nelson L.M. Primary ovarian insufficiency. N. Engl. J. Med. 2009; 360: 606-614.
3. Albright F., Smith P.H., Fraser R. A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature. Am. J. Med. Sci. 1942; 204: 625-648.
4. Baramki T.A., Jones H.W. Jr. Early premature menopause. A report of 6 cases with cytogenetic findings. Am. J. Obstet. Gynecol. 1966; 96: 990-993.
5. De Moraes-Ruehsen M., Jones G.S. Premature ovarian failure. Fertil. Steril. 1967; 18: 440-461.
6. Goldenberg R.L., Grodin R.L., Rodbard D. et al. Gonadotropins in women with amenorrhea. Am. J. Obstet. Gynecol. 1973; 116: 1003-1009.
7. van Kasteren Y.M., Schoemaker J. Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy. Hum. Reprod. Update. 1999; 5: 483-492.
8. Coulam C.B., Adamson S.C., Annegers J.F. Incidence of premature ovarian failure. Obstet. Gynecol. 1986; 67: 604-606.
9. van Kasteren Y.M., Hundscheid R.D., Smits A.P. et al. Familial idiopathic premature ovarian failure: an overrated and underestimated genetic disease? Hum. Reprod. 1999; 14: 2455-2459.
10. Aittomaki K., Lucena J.L.D., Pakarinen P. et al. Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure. Cell. 1995; 82: 959-968.
11. Bakalov V.K., Anasti J.N., Calis K.A. et al. Autoimmune oophoritis as a mechanism of follicular dysfunction in women with 46 XX spontaneous premature ovarian failure. Fertil. Steril. 2005; 84: 958-965.
12. Stedman’s Medical Dictionary. 27 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.
13. Hagerman R.J., Hagerman P.J. The fragile X premutation: into the phenotypic fold. Curr. Opin. Genet. Dev. 2002; 12: 278-283.
14. Sherman S.L. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am. J. Med. Genet. 2000; 97: 189-194.
15. Wittenberger M.D., Hagerman R.J., Sherman S.L. et al. The FMR1 premutation and reproduction. Fertil. Steril. 2007; 87: 456-465.
16. Leehey M.A., Berry-Kravis E., Goetz C.G. et al. FMR1 CGG repeat length predicts motor dysfunction in premutation carriers. Neurology. 2008; 70: 1397-1402.
17. Hagerman P.J., Hagerman R.J. The fragile-X premutation: a maturing perspective. Am. J. Hum. Genet. 2004; 74: 805-816.
18. Bakalov V.K., Vanderhoof V.H., Bondy C.A. et al. Adrenal antibodies detect asymptomatic auto-immune adrenal insufficiency in young women with spontaneous premature ovarian failure. Hum. Reprod. 2002; 17: 2096-2100.
19. Rebar R.W., Erickson G.F., Yen S.S.C. Idiopathic premature ovarian failure: clinical and endocrine characteristics. Fertil. Steril. 1982; 37: 35-41.
20. Rebar R.W., Connolly H.V. Clinical features of young women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil. Steril. 1990; 53: 804-810.
21. Kalantaridou S.N., Vanderhoof V.H., Calis K.A. et al. Sexual function in young women with spontaneous 46 XX primary ovarian insufficiency. Fertil. Steril. 2008; 90: 1805-1811.
22. Van der Stege J.G., Groen H., van Zadelhoff S.J. et al. Decreased androgen concentrations and diminished general and sexual well-being in women with premature ovarian failure. Menopause. 2008; 15: 23-31.
23. McConkie-Rosell A., Finucane B., Cronister A. et al. Genetic counseling for fragile X syndrome: updated recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J. Genet. Couns. 2005; 14:2 49-270.
24. Sherman S., Pletcher B.A., Driscoll D.A. Fragile X syndrome: diagnostic and carrier testing. Genet Med. 2005; 7: 584-587.
25. ACOG Committee Opinion No. 338: Screening for fragile X syndrome. Obstet. Gynecol. 2006; 107: 1483-1485.
26. Mishell D.R. Jr., Nakamura R.M,. Crosignani P.G. et al. Serum gonadotropin and steroid patterns during the normal menstrual cycle. Am. J. Obstet. Gynecol. 1971; 111: 60-65.
27. Chetkowski R.J., Meldrum D.R., Steingold K.A. et al. Biologic effects of transdermal estradiol. N. Engl. J. Med. 1986; 314: 1615-1620.
28. Scarabin P.Y., Alhenc-Gelas M., Plu-Bureau G. et al. Effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on blood coagulation and fibrinolysis in postmenopausal women. A randomized controlled trial. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997; 17: 3071-3078.
29. Scarabin P.Y., Oger E., Plu-Bureau G. Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet. 2003; 362: 428-432.
30. Canonico M., Oger E., Plu-Bureau G. et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 2007; 115: 840-845.
31. Holick M.F. Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med. 2007; 357: 266-281.
32. Menning B.E. The emotional needs of infertile couples. Fertil. Steril. 1980; 34: 313-319.
33. Mahlstedt P.P. The psychological component of infertility. Fertil. Steril. 1985; 43: 335-346.
34. Groff A.A., Covington S.N., Halverson L.R. et al. Assessing the emotional needs of women with spontaneous premature ovarian failure. Fertil. Steril. 2005; 83: 1734-1741.
35. Klug C., Toobert D.J., Fogerty M. Healthy Changes for living with diabetes: an evidence-based community diabetes self-management program. Diabetes Educ. 2008; 34: 1053-1061.
36. Eysenbach G., Powell J., Englesakis M. et al. Health related virtual communities and electronic support groups: systematic review of the effects of online peer to peer interactions. Brit. Med. J. 2004; 328: 1166.

* Menopausal Medicine. – May, 2009 – Vol. 17, № 2.

Поделиться с друзьями: