О гормонах без предрассудков Фармакологическое обоснование лечения урогенитальных расстройств у женщин старше 50 лет

В.Д. Лукьянчук, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии Луганского государственного медицинского университета
В настоящее время уже является аксиомой, что старение женского организма начинается с репродуктивной системы и связано со значительным снижением или прекращением функции яичников. Это приводит к формированию так называемого климактерического синдрома, признаки которого патогенетически совпадают с такими объективными проявлениями синдрома эстрогенной недостаточности, как нарушения менструального цикла, вегето- и сердечно-сосудистые нарушения, остеопороз, психоневрологические нарушения. Однако особое место занимают урогенитальные расстройства (УГР), которые значительно снижают качество жизни женщины и приводят к ее преждевременному старению [1-3].
В настоящее время основным методом профилактики и фармакокоррекции климактерического синдрома, в т.ч. УГР, является заместительная гормональная терапия (ЗГТ) аналогами естественных половых гормонов. Варианты используемой ЗГТ зависят от социально-экономических факторов, профессионализма медиков и культуры населения страны в целом. Так, средства ЗГТ в Германии и Скандинавских странах используют порядка 40% женщин, в США – 15-25%, в Англии – 10%, в России – 1-2% [4].
Говоря об УГР, следует подчеркнуть, что это симптомокомплекс вторичных осложнений, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в тканях и структурах, содержащих эстрогеновые рецепторы: во влагалище, мочевом пузыре, уретре и нижней трети мочеточника. Частота УГР в возрасте 55-60 лет составляет 50%, а к 75 годам сложно встретить женщину, у которой не наблюдались бы отдельные признаки УГР, поскольку с возрастом явления дистрофии в тканях урогенитального тракта прогрессируют в связи с возрастающими эстрогендефицитными метаболическими изменениями [5, 6].
В основу выбора и последующей оптимизации фармакотерапии УГР должен быть положен научно обоснованный дифференцированный подход с учетом понимания значимости выраженности проявлений урогенитальных нарушений от степени эстрогенового дефицита у женщин в период климактерия. При этом необходимо сделать акцент на целесообразности первоочередной компенсации местного (урогенитального) дефицита женских половых гормонов, поскольку именно при местном применении эстрогены способны диффундировать из влагалища в структуры нижней трети мочевыделительного тракта, достигая там изоэффективных концентраций, и взаимодействовать со своими рецепторами, вызывая соответствующий гормональный ответ. Приведенное обоснование целесообразности топического применения эстрогенов в условиях УГР совпадает с мнением других авторов [7-9].
Эффективность и безопасность средств эстрогенной фармакотерапии зависит от:
• дозы препарата и пути его поступления в организм;
• характера гормонального ответа (влияние на эндометрий);
• активности монооксигеназных ферментов (цитохрома Р450);
• количества эстрогеновых рецепторов в структурах/тканях-мишенях;
• степени сродства эстрогенов к одноименным рецепторам.
Только комплексный учет перечисленных факторов может обеспечить оптимальный клинический успех с благоприятным профилем безопасности ЗГТ. Кроме того, знание фармакодинамики и фармакокинетики половых стероидов позволит клиницистам в сравнительном аспекте сделать правильный выбор препарата и режим его дозирования в конкретной клинической ситуации с учетом выраженности климактерических расстройств и возможных факторов риска [10, 11].
В этом плане особой информативностью отличаются данные о степени и времени сродства эстрогенов к рецепторам, представленные в табл.1. Из нее следует, что примерно при одинаковом аффинитете молекулы гормона к рецептору время существования гормон-рецепторного комплекса у сравниваемых препаратов отличается в несколько раз. При этом наименьшая экспозиция характерна для эстриола (до 4 ч).
Поскольку эстриол в сравнении с другими эстрогенами обладает минимальным периодом стабильности в гормон-рецепторном комплексе и не может превращаться в эстрадиол, то это и определяет отсутствие стимуляции пролиферации клеток эндометрия при применении эстриола и не требует дополнительного назначения прогестагенов с целью предупреждения новообразований в матке, на необходимость чего указывают многие авторы [12-15]. Вместе с тем эстриол обладает селективной гормональной активностью в отношении тканей и структур урогенитального тракта, эффективно стимулируя при этом пролиферативные процессы в атрофически измененном эпителии влагалища и уретры в условиях менопаузального синдрома.
Проводя сравнительный фармакометрический анализ наиболее широко применяемых препаратов ЗГТ в климактерии, изоэффективные дозы которых представлены в табл.2, становится очевидным, что при фармакотерапии системных климактерических нарушений в дозозависимом отношении эстриол более предпочтителен для местного применения. При этом важно подчеркнуть, что выбор средств местной или системной ЗГТ нужно проводить с учетом степени тяжести УГР, наличия симптомов климактерического синдрома, возраста пациентки и длительности у нее менопаузы. При наличии же только симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита проводится местная ЗГТ эстриолсодержащими препаратами с селективной тропностью к мочеполовой системе. Применение топических средств ЗГТ позволяет избежать эффекта первичного прохождения эстрогенов через печень, снизить дозу и поддерживать стабильную концентрацию в месте реализации их гормональной активности [4, 16, 17].
К сожалению, до настоящего времени не все спорные вопросы оптимизации ЗГТ решены, особенно касающиеся выбора того или иного препарата, их рациональной комбинации, вида проводимой терапии и режима дозирования, что, в конечном итоге, отражается на достоверности оценки клиницистом соотношения эффективность/безопасность. Одной из ключевых причин этого являются недостаточные представления о тонких механизмах реализации эффектов гормональных препаратов, особенно при их длительном применении, как это имеет место в условиях ЗГТ нарушений урогенитального тракта.
Итак, местный эффект стероидных гормонов реализуется путем пассивной диффузии из места их аппликации в клетки чувствительных тканей и структур с образованием комплекса с цитоплазматическими рецепторами и последующей транслокацией в ядро, где гормоны активируют ДНК, а также информационную РНК. Это в дальнейшем приводит к индукции микросомального синтеза белка, что и определяет специфичность гормонального эффекта, свойственного данной ткани. Таким образом, реализуется геномный механизм действия средств ЗГТ.
Однако в последние годы особое внимание специалистов уделяется так называемым внегеномным механизмам действия стероидов различного строения. Не являются исключением в данном случае и эстрогены, которые обладают характерной внегеномной активностью [12]. Последняя при аппликации эстрогенов проявляется в их антиоксидантном действии, включая антирадикальные свойства, а также в способности блокировать медленные кальциевые каналы, что, несомненно, играет принципиальную роль в защите данными половыми стероидами нейронов головного мозга, кардиомиоцитов и других клеток тканей в условиях эстрогенного дефицита. Иными словами, внегеномные эффекты средств ЗГТ обеспечивают снижение риска возникновения и развития комплекса осложнений при климактерии [18-21].
Фармакодинамика топических стероидов может быть представлена в схематическом виде взаимосвязанных эффектов (схема 1), ключевым среди которых, безусловно, является коррекция атрофического вагинита за счет активации пролиферативных процессов во влагалище, а также повышения тонуса и сократительной активности его стенок. Это способствует повышению в промежуточных клетках слизистых оболочек влагалища уровня гликогена, при деструкции которого увеличивается содержание молочной кислоты, определяющей кислую среду (рН 3,8-4,5) содержимого влагалища и восстанавливающей его микрофлору, основным компонентом которой являются лактобациллы. Последние, наряду со стимуляцией продукции иммуноглобулинов, принимают непосредственное участие в формировании и поддержании местного иммунитета, что способствует снижению риска возникновения вагинальной и восходящей урогенитальной инфекции.
К сожалению, на практике при урогенитальной инфекции на фоне эстрогенового дефицита в менопаузальном периоде пациенткам нередко назначают большие дозы антибиотиков и других химиотерапевтических средств, которые, как известно, отличаются иммунодепрессивной активностью. Таким образом, возникает порочный круг, разорвать который представляется возможным только путем проведения своевременной рациональной ЗГТ.
Не менее важной в патогенетическом отношении видится такая сторона фармакодинамики топических эстрогенов, как проявление противоишемической активности тканей влагалища, уретры, мочевого пузыря и мышц тазового дна (схема 2). Это, вероятнее всего, происходит за счет способности эстриола оказывать Са2+-блокирующую активность, в т.ч. в миоцитах сосудов, что реализуется вазодилатацией и улучшением трофики всех компонентов урогенитального тракта. В итоге это уменьшает интенсивность и устраняет как отдельные симптомы, так и синдромы, составляющие патогенетическую основу урогенитальной патологии эстроген-дефицитного генеза.
Таким образом, с учетом вышеизложенного можно прийти к следующему заключению:
1. Ключевым фактором всего многообразия патологических процессов в урогенитальном тракте пожилых пациенток является снижение выработки эстрогенов.
2. Эстриол – единственный из всех эстрогенов, который обладает селективным действием на урогенитальный тракт женщин в период менопаузы, стимулируя пролиферативные процессы в атрофически измененных клетках эпителия влагалища и уретры, и не влияет на пролиферацию клеток эндометрия матки.

Список литературы находится в редакции
***

Поделиться с друзьями: