Современные представления о диагностике и лечении метаболического синдрома

В.Б. Мычка, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник Российского кардиологического научного центра НИИ кардиологии

11_2.jpgМетаболический синдром (МС) в последние годы привлекает пристальное внимание эндокринологов, кардиологов, врачей общей практики. Эксперты ВОЗ (2005) определяют МС как новую пандемию XXI века, охватывающую экономически развитые страны, которая может оказаться демографической катастрофой для развивающихся стран. Распространенность МС в два раза выше, чем сахарного диабета (СД), и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов ее роста на 50%. Это обусловлено в первую очередь широким распространением данного симптомокомплекса в популяции – до 20%.
Актуальность проблемы заключается в том, что наличие центрального типа ожирения, одной из основных составляющих МС, значительно увеличивает риск развития следующих сердечно-сосудистых (СС) осложнений: ишемической болезни сердца (ИБС) – в 2-4 раза, инфаркта миокарда (ИМ) – в 6-10, мозгового инсульта – в 4-7 раз. Смертность при этом возрастает в 2,3 раза.
Основанием для выделения МС послужили исследования, выявившие наличие патогенетической связи между возникновением центрального ожирения, эссенциальной гипертонии, инсулинорезистентности (ИР) и нарушениями липидного обмена. Еще в начале прошлого столетия Г.Ф. Ланг (1922), А.Л. Мясников (1926) обратили внимание, что у лиц с абдоминальным типом ожирения чаще встречаются ИБС, артериальная гипертензия (АГ), СД, и такие люди чаще умирают от ИМ. В 1988 г. G. Reaven высказал предположение об участии ИР и гиперинсулинемии (ГИ) в патогенезе АГ, СД 2-го типа и ИБС, а также предложил термин «синдром Х», или метаболический синдром, который включал ГИ, нарушение толерантности к глюкозе, ИР, повышение содержания в крови холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), низкий уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), АГ. В 1989 г. N.M. Kaplan ввел термин «смертельный квартет», или синдром ИР, и объединил в его составе андроидное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, ГИ, АГ.
В настоящее время выделены основные факторы, влияющие на развитие МС: генетическая предрасположенность, переедание, гиподинамия и АГ. Генетическая предрасположенность связана прежде всего с повышенной ИР, т.е. со снижением реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации, что приводит к хронической компенсаторной ГИ. Эта наследственная особенность в комплексе с избыточным потреблением пищи и низким уровнем физической активности со временем способствует развитию ожирения. АГ сама по себе может привести к формированию ИР и даже к возникновению СД 2-го типа. По данным наших исследований, среди 1600 пациентов с МС у 17% из них выявлена наследственная предрасположенность к СД, у 72% – к ожирению и у 78% – к АГ. Поскольку именно нарушения углеводного и липидного обмена являются причинами развития последующих осложнений у больных МС, нами были выделены основные неблагоприятные пищевые привычки у данного контингента (табл. 1). 
До настоящего времени нет единого мнения о первичности ожирения и ИР в патогенезе МС, поскольку оба эти процесса тесно взаимосвязаны. Предполагается, что центральный тип ожирения является причиной ИР, ГИ и других метаболических нарушений. Современные научные представления о роли висцерального жира позволяют рассматривать его как отдельный эндокринный орган, обладающий способностью продуцировать различные гормоны и биологически активные вещества. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют непосредственно в воротную вену печени свободные жирные кислоты (СЖК), которые начинают конкурировать с глюкозой за преимущество вхождения в клетки. В результате повышается уровень глюкозы в крови и, как следствие, усиливается продукция инсулина поджелудочной железой, что приводит к ГИ и относительной ИР. Кроме того, СЖК способствуют нарушению липидного обмена, повышая уровень ЛПНП. При этом висцеральная жировая ткань может быть причиной развития АГ вследствие выработки ею СЖК, ангиотензина II (АТII) и лептина. Лептин регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса. У больных с избыточной массой тела концентрация лептина повышена, хотя чувство насыщения при этом отсутствует, что, вероятно, обусловлено развившейся к нему резистентностью. Поступая в гипоталамус в большом количестве, лептин увеличивает активность симпатической нервной системы (СНС), в результате чего возрастает частота сердечных сокращений, общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) и артериальное давление (АД). Кроме того, повышенная концентрация лептина приводит к нарушениям в работе гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, которые сопровождаются увеличением выработки адренокортикотропного гормона, кортизола и альдостерона, в результате чего развивается АГ. Аналогичным действием на СНС обладает и инсулин, что также приводит к повышению АД. ГИ обусловливает повышенную реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах почек, гиперволемию, что является еще одним из механизмов развития АГ. В условиях ИР страдает эндотелий сосудов, так как при этом происходит повышение выработки вазоконстрикторных биологически активных веществ (эндотелина, тромбоксана А2) и снижение секреции таких мощных вазодилататоров, как простациклин и оксид азота.
Кроме того, существует ряд исследований, выявивших развитие МС на фоне длительного течения эссенциальной АГ, при которой вследствие хронического спазма сосудов значительно снижается периферический кровоток, повышается ОПСС. Недостаточная утилизация триглицеридов (ТГ) в периферических тканях постепенно приводит к повышению уровня глюкозы и атерогенных фракций липопротеидов, в результате чего происходит избыточная стимуляция, а затем истощение секреторного аппарата β-клеток поджелудочной железы. Образуется порочный круг. Постоянная ГИ в конечном итоге приводит к развитию нарушения толерантности к глюкозе. 
В последние годы ряд исследователей дополнили понятие МС такими новыми характеристиками, как гиперурикемия, гипертрофия левого желудочка, гиперфибриногенемия и т.д.
В 2007 г. Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК) определило МС как состояние, которое характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и ГИ, возникающими на этом фоне нарушениями углеводного, липидного, пуринового обмена и развитием АГ. 
Существуют определенные диагностические критерии МС. Основной признак – это наличие центрального (абдоминального) типа ожирения в случае, если окружность талии превышает 80 см у женщин и 94 см у мужчин. Дополнительными критериями МС являются следующие:
• наличие АГ (АД >140/90 мм рт. ст.);
• повышение уровня ТГ >1,7 ммоль/л;
• снижение уровня ЛПВП (у мужчин <1,0 ммоль/л; у женщин <1,2 ммоль/л);
• повышение уровня ЛПНП >3,0 ммоль/л;
• наличие гипергликемии натощак (уровень глюкозы ≥ 6,1 ммоль/л);
• нарушение толерантности к глюкозе (уровень глюкозы в плазме крови через два часа после нагрузочной пробы в пределах 7,8-11,1 ммоль/л).
Сочетание у пациента центрального типа ожирения и двух любых дополнительных критериев является основанием постановки диагноза «метаболический синдром». Наличие СД не является диагностическим критерием, поскольку МС в отличие от СД – обратимое состояние, а своевременное и грамотное лечение позволяет добиться исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений. 
Диагноз «метаболический синдром» в МКБ-10 (ВОЗ, 1998) отсутствует. В рубрике имеется лишь эссенциальная АГ (гипертоническая болезнь) – код I10 и ожирение – код E66.9. В диагнозе может быть двойная кодировка (I10 и E66.9); в зависимости от превалирования клинических признаков тот или иной код ставится на первое место. В диагностических заключениях описываются все составляющие данного симптомокомплекса. Так как повышение АД при МС является следствием абдоминального ожирения, ИР и ГИ, в наших рекомендациях (ВНОК, 2004) было предложено выделить новую форму симптоматической АГ, которая у пациентов с МС носит вторичный характер. Клинический диагноз у таких больных может выглядеть следующим образом: «Ожирение ІІІ ст. Дислипидемия. Нарушение толерантности к глюкозе. Гиперурикемия. Артериальная гипертензия 1 степени, риск 3 (высокий)».
С учетом патогенетических механизмов развития МС основные цели лечения данной патологии будут следующими:
• снижение массы тела;
• достижение адекватного метаболического контроля;
• достижение оптимального уровня АД;
• предупреждение отдаленных осложнений со стороны СС системы.
На основании данных трех российских исследований, эффективность немедикаментозного снижения массы тела и, как следствие, показателей системного АД представлена в таблице 2 (И.Е. Чазова, В.Б. Мычка, 2004-2006).
Таким образом, уменьшение массы тела неизбежно приводит к снижению уровня АД.
В следующем исследовании для воздействия на ИР у больных с МС применяли метформин (пероральное гипогликемизирующее средство, производное бигуанида). На фоне повышения чувствительности к инсулину наблюдали уменьшение массы тела (в среднем на 6%), уровня общего ХС, ЛПНП, тощаковой и постпрандиальной глюкозы, а также показателей систолического и диастолического АД соответственно на 8 и 4 мм рт. ст.
С учетом особенностей патогенетических механизмов оптимальный гипотензивный препарат, назначаемый пациентам с МС, должен обладать следующими характеристиками: 
• высокой гипотензивной активностью;
• метаболической нейтральностью;
• выраженными органопротективными свойствами.
На сегодняшний день, согласно рекомендациям ВНОК (2004), Европейского общества кардиологов и Европейского общества по АГ (2003, 2007), препаратами выбора для лечения АГ у пациентов с СД и МС являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов АТІІ (АРАТІІ). Данные рекомендации основаны на комплексе эффектов, которыми обладают эти лекарственные средства: снижением ИР, улучшением углеводного, липидного обмена, функции эндотелия, микроциркуляции головного мозга, а также кардио- и нефропротективным действиями. Поскольку ИАПФ и АРАТІІ оказывают выраженный ангиопротекторный эффект, улучшают функцию почек, это обусловливает необходимость их назначения в малых дозах пациентам с МС даже без выраженной АГ (схема 1).
В результате проводимой монотерапии представителем класса ИАПФ – периндоприлом (4-8 мг/сут) – у больных с МС в течение 6 мес мы наблюдали достоверное снижение средних показателей АД, уровня постпрандиального инсулина, тощаковой и постпрандиальной глюкозы при одновременном увеличении суточного индекса АД, концентрации ЛПВП, чувствительности к инсулину. Отмечено существенное уменьшение гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) и показателей его геометрии. Так, число пациентов с концентрической и эксцентрической геометрией ЛЖ после применения периндоприла значительно уменьшилось, в результате чего число лиц с нормальной геометрией после проведенного лечения возросло с исходного 31 до 53%. Также было отмечено улучшение перфузии головного мозга в среднем на 10% преимущественно в затылочно-теменной, теменной, височно-теменной и лобно-теменной области. 
При изучении воздействия ирбесартана (блокатора рецепторов АТІІ) в течение 6 мес применения, кроме гипотензивного, выявлено ряд других метаболических эффектов. Поскольку препараты этой группы обладают способностью взаимодействовать с рецепторами адипоцитов висцеральной жировой ткани, одним из дополнительных эффектов приема ирбесартана было снижение уровня глюкозы в крови, более выраженное у больных СД, чем у пациентов с АГ и МС. В то же время повышение чувствительности к инсулину на фоне приема этого препарата у лиц с СД практически не отмечалось, а у пациентов с АГ и МС было существенно выраженным. Влияние ирбесартана на выработку инсулина показало значительное улучшение 1-й и 2-й фаз его секреции у пациентов с АГ и МС, в то время как у больных СД отмечено преимущественно улучшение 2-й фазы. Изменение показателей липидного обмена на фоне приема ирбесартана проявилось в снижении уровня общего ХС, ТГ и ЛПНП у пациентов с СД, МС и АГ. Повышение уровня ЛПВП в большей степени было выражено у больных с СД и МС, чем у пациентов с АГ. Снижение массы тела по сравнению с исходными величинами при приеме данного препарата у лиц с МС и СД было достоверным и более выраженным, чем у больных АГ. Более важным показателем являлось существенное уменьшение окружности талии у всех пациентов с АГ, СД, МС, что свидетельствовало о перераспределении жировой ткани (схема 2). 
В многочисленных исследованиях доказана высокая эффективность и абсолютная безопасность применения блокаторов кальциевых каналов при лечении АГ у пациентов с МС и СД. Эти препараты являются метаболически нейтральными, улучшают функцию эндотелия, снижают риск возникновения СС осложнений. 
Несмотря на патогенетически обоснованное применение β-адреноблокаторов с целью снижения тонуса СНС у пациентов с АГ, МС и СД, в больших терапевтических дозах эти препараты утрачивают свою селективность и оказывают ряд негативных метаболических эффектов. Наиболее выражены из них гипергликемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемическая кома, маскировка симптомов гипогликемии, пролонгация гипогликемических состояний, ухудшение липидного обмена, повышение атерогенности (И.Е. Чазова, В.Б. Мычка, 2004).
В последних Европейских рекомендациях United Kingdom Prospective Diabetes Study, в седьмом отчете Объединенного национального комитета США (JNS 7) говорится, что лечение АГ у больных СД желательно проводить без β-адреноблокаторов. Если все же возникает необходимость их применения, то следует назначать только высокоселективные, метаболически нейтральные препараты, такие как атенолол, метопролол и бисопролол. Поскольку эти лекарственные средства снижают риск развития микро- и макрососудистых осложнений, обладают кардиопротективным действием, их назначение показано для больных МС и СД (И.Е. Чазова, В.Б. Мычка, 2004). Наши результаты 16-недельного применения бисопролола у пациентов с МС, АГ и СД свидетельствуют, что препарат не оказывает влияния как на углеводный, так и на липидный обмен, что подтверждено и рядом зарубежных исследований. Кроме того, прием бисопролола не ухудшал перфузию головного мозга, хотя этот эффект свойствен препаратам данного ряда. 
Доказано, что необходимой частью комплексного лечения пациентов с АГ являются диуретики. Однако практически все известные классы мочегонных препаратов негативно влияют на углеводный и липидный обмен (табл. 3), что ограничивает их применение у пациентов с СД и МС.
На сегодняшний день единственным метаболически нейтральным диуретиком является индапамид, по фармакологическим свойствам близкий к тиазидным диуретикам. Результаты проведенного нами исследования по программе «МИНОТАВР» полностью подтвердили данные о метаболической нейтральности индапамида, а исследование NESTOR (2002) показало, что он обладает также кардио- и нефропротективным действиями. Через 12 нед исследования 37% пациентов с нарушением углеводного обмена достигли целевого уровня глюкозы. При этом было зафиксировано снижение массы тела обследуемых в среднем на 3 кг. После этого наблюдение продолжали еще в течение 9 мес, и к концу года от момента начала лечения целевой уровень глюкозы был достигнут уже у 62% пациентов. При этом дальнейшее снижение массы тела не наблюдалось. Через 12 мес применения данного препарата было отмечено достоверное улучшение показателей липидного обмена: снижение уровня общего ХС, ЛПНП и ТГ. Данный эффект может быть обусловлен дополнительным свойством индапамида – вазодилатирующим, вследствие чего снижается ОПСС и улучшается доставка и утилизация глюкозы, что, в свою очередь, приводит к оптимизации углеводного и липидного обмена.
Нами представлены следующие рациональные комбинации лекарственных средств для лечения больных МС, в основе которых лежит воздействие на различные звенья патогенеза данной патологии: 
• ИАПФ и антагонист кальция (АК);
• ИАПФ и диуретик;
• АРАТІІ и АК;
• АРАТІІ и диуретик;
• α- и β-адреноблокаторы;
• АК дигидропиридинового ряда и β-адреноблокатор.
При этом выраженный положительный эффект достигается путем потенцирования гипотензивного действия данных препаратов, а не за счет механического сложения (суммирования). 
При комбинированном лечении пациентов ИАПФ и АК в 80% случаев достигается уровень целевого АД. По данным многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT), сочетание периндоприла и амлодипина в качестве терапии АГ достоверно снижало число новых случаев СД на 30%. Также заслуживает внимания еще одна комбинация – ИАПФ и диуретиков. К сожалению, при лечении пациентов с АГ не всегда можно ограничиться индапамидом, иногда требуется более мощный диуретик – гипотиазид или фуросемид. Для снижения проявлений побочных эффектов этих препаратов целесообразно в дополнение к ним назначать ИАПФ или АРАТІІ. Наиболее удачной, по результатам наших исследований, является фиксированная комбинация периндоприла и индапамида (нолипрел), на фоне применения которой получены достоверные результаты повышения чувствительности к инсулину, снижения уровней тощаковой и постпрандиальной глюкозы, улучшения показателей липидного обмена, перфузии головного мозга.
Результаты крупнейшего многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с назначением фиксированной комбинации периндоприла и индапамида у больных СД 2-го типа (ADVANCE) показали, что ежедневное применение этих препаратов приводит к снижению:
• общей смертности на 14%;
• смертности от СС заболеваний на 18%;
• основных сосудистых осложнений на 9%;
• общих СС событий на 14%;
• почечных осложнений на 21%.
Таким образом, нами представлены основные особенности лечения пациентов с МС. При наличии ожирения лечебная тактика в первую очередь должна быть направлена на уменьшение массы тела, в результате чего снижаются АД и ИР. Назначение метформина и, следовательно, влияние на ИР в итоге приводит к уменьшению массы тела и снижению уровня АД. Комбинированная терапия АГ препаратами, понижающими активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, и диуретиками приводила к повышению чувствительности к инсулину и снижению массы тела.

Поделиться с друзьями: