Тромбофилии до сих пор остаются одной из актуальных проблем в акушерской практике.Последнее десятилетие ХХ в. ознаменовалось открытием большого количества генетически обусловленных и приобретенных тромбофилий, которые многократно повышают риск развития тромбозов и тромбоэмболий во время беременности.

В настоящее время не возникает сомнений, что тромбозы являются одной из основных причин смертельных исходов в мире. Многие исследователи указывают, что на каждые 1000 родов приходится 2-5 случаев тромботических осложнений [1, 2]. До 50% венозных тромбозов возникают у пациенток до 40 лет, и, как правило, они ассоциируются с беременностью.

Некоторые авторы отмечают, что риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у беременных в 4-10 раз выше, нежели у небеременных женщин того же возраста. При этом риск повышается с началом беременности и становится максимальным в послеродовом периоде [16, 17].

Возможно, это связано с тем, что все классические компоненты триады Вирхова присутствуют даже при неосложненном течении беременности и родов. Скорость кровотока в сосудах нижних конечностей снижается практически на 50%, происходят изменения в системе гемостаза (которые прежде всего проявляются в склонности к гиперкоагуляции), а также повреждение эндотелия сосудистой стенки [18].

Акушерские осложнения, обусловленные нарушениями в системе гемостаза, связаны с дисфункцией эндотелия и с артериальной гипертензией (АГ).

У беременных с АГ во всех триместрах беременности достоверно чаще выявляют тромбогенные сдвиги (гиперагрегация, гиперкоагуляция, замедление фибринолиза), а также признаки дисфункции эндотелия (снижение уровня нитритов и нитратов, повышение количественной активности фактора фон Виллебранда) во ІІ триместре беременности. Факторами, оказывающими независимое влияние на совокупный неблагоприятный исход, являются: наличие АГ, преждевременные роды в анамнезе и повышенный уровень фибриногена во II триместре беременности [19].

Ряд авторов считает, что в 35-42% случаев антифосфолипидный синдром (АФС) является причиной не только таких акушерских осложнений, как привычное невынашивание беременности, антенатальная гибель плода, синдром задержки внутриутробного развития плода, преэклампсия, но и рецидивирующих тромбозов различной локализации [3, 4].

Однако АФС является далеко не единственной причиной нарушений гемостаза, провоцирующих акушерские осложнения. Многие исследователи отмечают, что в связи с открытием ряда генетически обусловленных дефектов гемостаза (мутации G1691A фактора V Лейдена в гене фактора V свертывающей системы крови и G20210A в гене протромбина) стало возможным объяснение ранее непонятных случаев тромботических осложнений [56].

Н.В. Путилова в своей публикации останавливается на том, что наличие у пациента мутаций генов системы гемостаза приводит к формированию наследственной тромбофилии и обусловливает предрасположенность к развитию тромбозов [7].

Подобное состояние может долгое время (иногда в течение всей жизни) не осложняться тромботическими проявлениями. Вместе с тем в результате воздействия «провоцирующих» факторов, одним из которых является беременность, риск развития тромбоза у этой категории пациенток существенно возрастает. На сегодняшний день хорошо изучены адаптивные изменения гемостаза при физиологическом течении беременности, обеспечивающие предотвращение избыточной кровопотери в родах, которые наиболее выражены в ІІІ триместре беременности. В этот период времени происходит повышение содержания VII, X, VIII, V факторов, фибриногена, фактора Виллебранда.

A.M. Cumming et al. сообщают, что наряду с активацией коагулятивного потенциала характерно ингибирование антикоагулянтной системы крови. Это проявляется в повышении резистентности к активированному протеину С и снижении активности протеина S [8]. В результате этого во ІІ и ІІІ триместрах беременности наблюдается незначительная активация внутрисосудистого свертывания крови.

Результаты научных исследований подтверждают наличие генетической предрасположенности к тромбообразованию – наследственной тромбофилии, что объясняет развитие тромбозов, в т.ч. и тромбообразование в сосудах маточно-плацентарного кровеносного русла. Однако в то же время, как указывают Э.К. Айламазян, М.С. Зайнулина, полиморфизм генов, детерминирующих тромбофилии, обнаруживают и у здоровых пациенток, соматический и акушерский анамнез которых не отягощен [9]. Это подтверждается данными P. Clarc et al., которые провели исследование с участием 4000 беременных и не обнаружили связи между наличием мутации гена фактора V Лейдена и неблагоприятными исходами и осложнениями беременности, такими как гестоз и задержка внутриутробного развития плода [10].

F.E. Preston et al. в ретроспективном исследовании случай-контроль, в которое были включены пациентки из семей с наследственной тромбофилией и тромбозами, установили значительное повышение риска мертворождения у носительниц наиболее тяжелых форм тромбофилии (мутации таких генов, как фактора V Лейдена, протромбина [G20210A], MTHFR 677C/T, наличие комбинированных дефектов или дефицита антитромбина ІІІ) [11]. E. Pey et al. в своем метаанализе также указывают на связь двух и более эпизодов потери беременности с фактом носительства мутации гена фактора V Лейдена [12]. Гомозиготность по полиморфизму гена MTHFR 677Т не рассматривается в качестве фактора риска.

В то же время R.P. Murphy et al., которые провели исследование с участием 3020 пациенток, не выявили повышения частоты невынашивания беременности во ІІ триместре, гестоза и задержки внутриутробного развития плода у носителей мутации гена фактора V Лейдена [13].

Как указывают L.A. Creer et al., неоднозначность результатов наводит на мысль: чтобы оценить степень риска развития осложнений беременности при тромбофилии, информации только о генетических особенностях пробанда недостаточно. Риск, по всей видимости, может быть адекватно оценен только с учетом фенотипических проявлений генетических дефектов, которые проявляются клиническими симптомами тромбофилии и могут быть выявлены при коагулогическом исследовании [9, 14].

Это также подтверждается и результатами работы R. Rai et al., которые при исследовании 1000 пациенток выявили более выраженную связь привычного невынашивания беременности с приобретенной резистентностью к протеину С, нежели с наличием мутации гена фактора V Лейдена [15].

Огромный опыт в этом вопросе имеют российские ученые ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта, которые занимаются проблемами тромбофилии более 12 лет. Ежегодно проводится 1500 исследований тромбофилических полиморфизмов, более 20 000 гемостазиологических исследований. Впервые в России именно в этом институте для изучения тромбофилических полиморфизмов применен метод биочипирования. Результаты исследований показывают высокий риск развития тромбогеморрагических и акушерских осложнений, что требует проведения скрининга для определения наследственной тромбофилии [9].

Факторы риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО) в акушерстве и гинекологии P.G. Lindqvist et al. подразделяют на четыре уровня:

• 1-й уровень (5-кратное повышение риска) – гетерозиготная мутация гена фактора V Лейдена; гетерозиготная мутация гена протромбина; избыточная масса тела; кесарево сечение; тромбозы у родственников в возрасте до 60 лет; возраст женщины старше 40 лет; преэклампсия/гестоз; отслойка плаценты;
• 2-й уровень (25-кратное повышение риска) – дефицит протеинов S и С; длительная иммобилизация (постельный режим); синдром гиперстимуляции яичников; волчаночный антикоагулянт; кардиолипиновые антитела;
• 3-й уровень (125-кратное повышение риска) – гомозиготная мутация гена протромбина;
• 4-й уровень:
• высокий риск (10% абсолютный риск ТЭО во время беременности) – наличие эпизода ТЭО в анамнезе; АФС без наличия ТЭО в анамнезе;
• очень высокий риск (15% абсолютный риск ТЭО) – механические протезы клапанов сердца; длительный прием варфарина; дефицит антитромбина III, повторные тромбозы; АФС и ТЭО в анамнезе [20].

Длительная общая анестезия и иммобилизация могут привести к тромбообразованию в глубоких венах нижних конечностей [21]. По данным L.A. Creer, вероятность возникновения ТЭО после кесарева сечения примерно в три раза выше, чем после естественных родов [14]. А.В. Мурашко считает, что именно оперативное родоразрешение путем кесарева сечения представляет наибольшую угрозу в отношении возникновения ТЭО [21].

Степень вовлеченности венозной системы зависит от других факторов триады Вирхова: повреждения венозной стенки, изменения нормального тока крови и гиперкоагуляции. Венозный стаз может являться последствием иммобилизации, тогда как гиперкоагуляция – результатом повреждения тканей, воспаления или наличия злокачественного новообразования, а также беременности.

Нами было проведено обследование на тромбофилию тех пациенток, у которых в анамнезе отмечались акушерские осложнения, привычное невынашивание беременности, гестозы, плацентарная недостаточность, антенатальная смерть плода, ранняя неонатальная смерть плода в первые 7 сут после родов, а также наличие отягощенного анамнеза, ТЭО в родословной (особенно в период беременности) у тех женщин, которые только планируют беременность. В исследование не включали пациенток с сахарным диабетом и заболеваниями печени.

Всего было обследовано 139 женщин в возрасте от 19 до 40 лет. В группу с привычным невынашиванием беременности вошли 79 участниц, в группу с тромбофилическими осложнениями в анамнезе – 60.

Число репродуктивных потерь составило от 3 до 9. Согласно данным анамнеза, одна потеря плода на сроке 6-7 нед и более имелась у 71 (89,8%) пациентки. По результатам гистологического иследования, антенатальная гибель плода отмечалась в пяти случаях на сроках 31; 35; 37 нед, в двух случаях на 39-й неделе и была обусловлена декомпенсацией хронической плацентарной недостаточности. Преэклампсия в анамнезе (согласно медицинской документации) наблюдалась у 11 (13,9%) пациенток, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты – у 7 (8,8%), синдром задержки роста плода – у 9 (11,3%).

Ранняя неонатальная смерть отмечалась в 6 (7,5%) случаях. У 9 женщин в родословной наблюдались тромботические осложнения. Характерно, что в одном случае двоюродный брат пациентки по материнской линии скоропостижно скончался в возрасте 43 лет. Со слов женщины, причиной смерти явился тромбоз. У двоюродной сестры по материнской линии еще одной из пациенток внезапная смерть наступила в возрасте 32 лет. К сожалению, женщина не помнила посмертного диагноза, но утверждает о сердечной патологии у умершей родственницы. Внезапная смерть от тромбоэмболии имела место также у двоюродного брата (по материнской линии). У пациентки П., 27 лет, обратившейся в наш центр по поводу бесплодного брака, родная сестра умерла во время операции кесарева сечения от ТЭО. В оставшихся 6 случаях среди родственников второй и третьей степени родства также наблюдалась скоропостижная смерть от сердечных заболеваний.

Гинекологическая характеристика в обеих группах (у всех 139 пациенток) была следующей. Менархе варьировало в возрасте от 12 до 16 лет. В основном наблюдался нормальный менструальный цикл, за исключением 9 пациенток, у которых имелись олигоменорея и альгоменорея. Синдром поликистозных яичников диагностировали у 8 (5,7%) женщин, хронический сальпингоофорит в стадии ремиссии – у 17 (12,2%), седловидную матку – у 3 (2,1%) пациенток.

Отмечалось большое число лиц с избыточной массой тела и ожирением – 19 (13,6%). Варикозное расширение вен нижних конечностей наблюдалось у 29 (20,8%) женщин. Отягощенная наследственность по АГ у родственников первой и второй степени родства обнаружена у 22 (15,8%) пациенток.

Комбинированные оральные контрацептивы, которые могут являться фактором тромботического риска, использовали 37 (26,6%) женщин.

Из экстрагенитальных заболеваний наиболее часто отмечалась патология системы кровообращения – у 52 (42,4%) пациенток, при этом хроническая АГ имелась у 17 (12,2%). На втором месте по встречаемости были патология эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ – у 47 (33,8%) женщин. Заболевания мочевыделительной системы наблюдались у 16 (11,5%) обследуемых. С минимальной частотой отмечались заболевания органов пищеварения – у 9 (6,4%) женщин.

Молекулярно-генетическое тестирование осуществляли методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции (АР-РСR) с помощью наборов GenePak Factor Leiden PCR test и GenePak Prothrombin PCR test (Россия) с последующей электрофоретической детекцией. Оно заключалось в определении полиморфизмов генов F2 (по мутации G20210А) и F5 (по мутации G1691А) системы свертывания крови. В первой группе из 79 женщин наличие мутаций в генах F2 или F5 было выявлено у 11 (13,9%) пациенток: у 8,2% – точечная замена в гене F2 и у 5,7% – в гене F5. Во второй группе у 5,7% женщин обнаружены мутации гена F5. Учитывая, что средняя популяционная частота этих мутаций составляет 2-3%, выявленные результаты свидетельствуют о значимости мультигенной этиологии тромбофилии в реализации осложнений во время беременности.

Таким образом, у пациенток с привычным невынашиванием беременности, поздними репродуктивными потерями, гестозами различной тяжести, плацентарной дисфункцией патологические полиморфизмы выявлены во множестве случаев, при этом отмечается преобладание комбинированных и гетерозиготных форм. В то же время необходимо учитывать наличие у женщин экстрагенитальной патологии, которая сама по себе может являться фактором риска тромбоза. Результаты наших исследований согласуются с работой В.Ф. Долгушиной и соавт. [22].

Отбор беременных для профилактики и лечения следует проводить с учетом индивидуальной оценки факторов риска, вида тромбофилии, числа присутствующих тромбофилических полиморфизмов, наличия или отсутствия предшествующих эпизодов венозных ТЭО в анамнезе, а также дополнительных факторов риска (возраст старше 35 лет, наличие сопутствующей сердечно-сосудистой и эндокринной патологии).

В настоящий период времени применяются различные механические и медикаментозные методы профилактики ТЭО. Среди них:

• компрессионные чулки градуированной компрессии (так называемые антитромбоэмболические чулки), которые оказывают компрессионное воздействие с градуированным распределением на нижние конечности, способствуя уменьшению растяжимости венозной стенки и увеличивая отток крови в глубокую венозную систему. Например, venoteks – современное компрессионное изделие – представляет собой высокотехнологический продукт, оказывающий максимальное компрессионное действие в дистальном отделе конечности, которое равномерно снижается в проксимальном направлении;
• устройства для механической перемежающейся пневмокомпрессии, благодаря которым происходит циклическое сжатие и ослабление давления на конечности за счет нагнетаемого в компрессионное изделие воздуха;
• ножная помпа – приспособление, сдавливающее стопу. Оно способствует увеличению венозного возврата и, как следствие, уменьшает застой в нижних конечностях;
• антикоагулятная терапия проводится беременным в следующих случаях:
• тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии во время настоящей беременности;
• механический клапан сердца;
• АФС (при корректно поставленном диагнозе);
• при тромбофилии: дефект антитромбина III, сочетание наследственных тромбофилий, таких как дефицит белков S и C, резистентность к активированному белку С в связи с лейденской мутацией FV, гиперпротромбинемия в связи с мутацией протромбина G20210A, гипергомоцистеинемия, мутация в гене ингибитора активатора плазминогена I типа;
• проявление артериального тромбоза;
• неразвивающаяся беременность и уменьшение числа тромбоцитов и/или фибриногена при подготовке к опорожнению полости матки;
• фетоплацентарная недостаточность, подтвержденная результатами фетометрии, допплеровского исследования и/или гормональных исследований, и/или с помощью кардиотокографии [23].

Основной целью терапии является предупреждение ТЭО, кровотечений, улучшение циркуляции крови в системе мать-плацента-плод, обеспечение неосложненного течения беременности и ее пролонгирование.

По мнению ряда авторов, необходимым и достаточным приемом для профилактики тромбоэмболической болезни является использование балльной шкалы оценки риска и назначение антикоагулянтной терапии с профилактической целью, как это происходит в общехирургической практике [23, 24]. M. de Swiet указывает на возраст беременных как на прогностический признак и обращает внимание на повышение частоты ТЭО у беременных старше 40 лет (в 100 раз по сравнению с группой в возрасте 20-25 лет) [26].

Препараты для антикоагулянтной терапии, наиболее часто применяемые в акушерской практике

Нефракционный гепарин (НФГ)

Постоянное внутривенное введение

По мнению J.S. Cinsberg et al., успех лечения НФГ зависит от достаточной начальной дозы, которая должна составлять по меньшей мере 30-35 тыс. ЕД/сут. [25]. Такой режим терапии используется в острых случаях с обязательным контролем за эффективностью и безопасностью лечения по показателю активированного частичного тромбопластинового времени (AЧTB) [26].

Подкожное прерывистое введение НФГ (Ginsberg J.S., 2003):

а) мини-дозы: по 5000 ЕД каждые 12 ч без лабораторного контроля;

б) умеренные дозы: подкожно каждые 12 ч с контролем изменений содержания антифактора Ха до 0,1-0,3 ЕД/мл через 6 ч после инъекции;

в) адаптированные дозы: подкожно каждые 12 ч, с контролем изменений показателя АЧТВ до величин, превышающих в 1,5-2 раза нормальные, через 6 ч после инъекции.

Ингаляции

Профессор В.И. Краснопольский и соавт. рекомендуют проводить ингаляции гепарином с помощью ультразвукового ингалятора. Гепарин разводят дистиллированной водой в соотношении 1:4. Ингаляции выполняют 2 раза в сутки с интервалом в 12 ч [23]. С целью профилактики гестоза суточная доза составляет 300 ЕД/кг, длительность курса – 7 дней. Обычно требуется 2-3 курса с интервалом в 2 дня. За 10 дней до родоразрешения необходимо прекратить лечение. При других показаниях суточная доза составляет 500 ЕД/кг, продолжительность курса – 21 день, количество курсов – 1-2, интервал между курсами – 2 нед. Лечение необходимо прекратить за 14 дней до родоразрешения.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ)

НМГ так же, как и НФГ, не проникают сквозь плацентарный барьер в молоко, безопасны для плода и являются препаратом выбора для лечения венозной тромбоэмболии у беременных [25]. В качестве антикоагулянтной терапии используют фраксипарин курсами по 5-10 дней и более в разовой дозе от 0,3 до 0,6 мл. Длительность применения и дозу препарата назначают в зависимости от массы тела, клинической картины и темпа нормализации показателей системы гемостаза. В ряде случаев, при стойких нарушениях свертывающей системы, лечение продолжается на протяжении почти всей беременности.

Контроль эффективности терапии гепарином проводят наиболее чувствительным лабораторным тестом, который отражает фармакологическое действие НМГ, путем определения активности антифактора Ха в плазме.

Одним из эффективных препаратов НМГ является тинзапарин. По мнению K. Khasia et al., доза тинзапарина должна составлять 4500 ЕД/сут при массе тела пациентки менее 100 кг и 5000 ЕД/сут при массе свыше 100 кг. Авторы полагают, что окончательная доза НМГ должна быть установлена с учетом активности антифактора Ха [27].

S. Schulman сообщает о неудовлетворительных перинатальных исходах для матери и плода у пациенток с дефицитом антитромбина III. Поэтому им с целью профилактики ТЭО целесообразно назначать НФГ в дозировке, способной повышать АЧТВ в 1,3-1,5 раза по сравнению с референтными значениями через 5-6 ч после трехкратных подкожных иньекций. Также возможно использование НМГ с показателем активности антифактора Ха, равным 0,1-0,2 ЕД/мл.

Антивитамин К (варфарин) обладает возможным тератогенным действием и повышает риск кровотечения как у матери, так и у плода. Поэтому его рекомендуется применять у беременных с искусственными клапанами сердца, при аллергических реакциях на гепарин, при наличии высокого титра антифосфолипидных антител [26]. A.F. Jacobsen et al., P.M. Sandset считают, что антивитамин К не проникает в материнское молоко и может использоваться у кормящих женщин [29].

Лечение аспирином обычно проводится в составе комбинированной терапии с гепарином. M. Rohathi подтверждает эффективность применения 75 мг аспирина в комбинации с подкожным введением 5 тыс. ЕД гепарина с интервалом в 12 ч либо в сочетании с применением НМГ парнапарина в дозе 0,3 мл подкожно у пациенток с наличием антифосфолипидных антител и привычным выкидышем для улучшения перинатальных показателей[30].

При диагностировании отклонений от нормы в показателях свертывающей системы крови необходимо проводить профилактику с применением антиагрегантов (курантил и тромбо-АСС), антикоагулянтов (предпочтительное использование НМГ), а также поливитаминов, содержащих витамины группы В и фолиевую кислоту.

В случае необходимости проведения хирургической профилактики тромбоэмболии легочной артерии во время беременности и в послеродовом периоде возможно использование каваклипирования в качестве надежного и безопасного метода [18].

Таким образом, результаты проведенного обзора и собственных исследований показывают причинные факторы тромбофилии, которые обусловливают высокий риск развития тромбогеморрагических и акушерских осложнений. При своевременном начале и адекватном проведении антикоагулянтной терапии возможен благоприятный исход. Следовательно, высокий риск развития тромбоэмболии в акушерской практике свидетельствует о необходимости проведения скрининга для выявления наследственной тромбофилии [9].

В заключение раздела, посвященного консервативной терапии, необходимо подчеркнуть, что назначение антикоагулянтных препаратов беременным следует проводить по клиническим показаниям, что особенно актуально в группах пациенток с высоким риском развития тромбоэмболии. В некоторых случаях такая терапия показана с целью улучшения перинатальных исходов при настоящей беременности.

Литература

1. Kujovich J.L. Thrombophilia and pregnancy complications / Kujovich J.L. // Am. J. Obstet. Cynecol. – 2004. – Vol. 191. – P. 412-424.
2. Eldor A. Thrombophiliya, thrombosis and pregnancy / Eldor A. // Thromb. Haemost. – 2001. – Vol. 86. – P. 1045-1111.
3. Cris J.C. Lov molecular – Weight heparin vercus low-close aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder / Cris J.C., Mercier E., Quere L. et al. // Blood. – 2004. – Vol. 103. – P. 3695-3699.
4. Fanguharson R.G. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment / Fanguharson R.G., Qucnby S., Creaves M. // Obstet. and Gynecol. – 2002. – Vol. 100. – P. 408- 413.
5. Dizon–Towson D. The relationship of the factor V Leiden mutation and fetus / Dizon–Towson D., Miller C., Sibai B. et al. // Obsted. and Gynecol. – 2005. – Vol. 106. – P. 517-524.
6. Lin J., August P. Genetic thrombophilias and preeclampsia. A meta-analysis / Lin J., August. // Obstet. and Gynecol. – 2005. – Vol. 105. – P. 182-192.
7. Путилова Н.В. Тромбофилии и беременность, прогнозирование неонатальных осложнений и оптимизация тактики ведения / Путилова Н.В. // Акушерство и гинекология. – 2011. – № 4. – С. 31-35.
8. Cumming A.M. Development of resistance to activated protein C during pregnancy / Cumming A.M. et al. // Am. J. Haematal. – 1995. – Vol. 90. – P. 725-727.
9. Айламазян Э.К. Наследственная тромбофилия: дифференцированный подход к оценке риска акушерских осложнений / Айламазян Э.К., Зайнулина М.С. // Акушерство и гинекология. – 2010. – № 3. – С. 3-9.
10. Clark P. The GOAL. Study: a prospective examination of the impact of factor V Leiden and ABO(H) blood groups on haemorrhagic and thrombotic pregnancy outcomes / Clark P. et al. // Br. J. Haematol. – 2008. – Vol. 140, №2. – P. 236-240.
11. Preston F.E. Increasced fetal loss in Women with heritable thrombophilia / Preston F.E. et al. // Lancet. – 1996. – Vol. 348, № 9032. – Р. 913-916.
12. Rey E. Thrombophilic disorders and fetal loss: a metaanalysis / Rey E. et al. // Lancet. – 2003. – Vol. 361, № 9361. – Р. 901-908.
13. Murphy R.P. Prospective evaluation of the risk conferred by factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in pregnancy / Murphy R.P. et al //Arteriaseler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 20, № 1. – Р. 266-270.
14. Greer I.A. Low molecul weight heparin for pregnancy complications? / Greer I.A. // Thromb. Res. – 2009. – Vol. 123. – Suppl. 3. – P. 22-25.
15. Rai R. Factor V Leiden and acquired activated protein C resistance among 1000 women with recurrent miscarriage / Rai R. et al. // Hum. Reprod. – 2001. – Vol. 16, № 5. – Р. 961-965.
16. Simioni P. Thrombophilia and gestational VTE. Thrombophilia and gestational VTE / Simioni P. // Thrombosis Research. – 2009, 123: Suppl. 2: 41-44.
17. James A.H. Thrombosis during pregnancy and the postpartum period / James A.H., Tapson V.F., Coldhaber S.Z. // Am J. Obstet. Gynec. – 2005. – № 193. – Р. 216-219.
18. Шабанова Н.А. Современные методы медикаментозной и хирургической профилактики венозных тромбоэмболических осложнений при беременности и в послеродовом периоде / Шабанова Н.А., Зайнулина М.С., Гордеев Н.А., Макогонова М.Е. // Российский вестник акушерства и гинекологии. – 2010. – Т. 10, № 5. – С. 54-59.
19. Чулков В.С. Клиническое течение беременности, состояние гемостаза и функция эндотелия у пациенток с артериальной гипертензией и факторами риска тромбогенных осложнений / Чулков В.С., Синицын С.П., Вереина Н.К. // Российский вестник акушерства и гинекологии. – 2010. – Т. 10, № 3. – С. 9-12.
20. Lingvist P.G. Postpartum thromboembolism: severe events might be preventable using a new risk score model / Lingvist P.G., Torsson J., Almgwist A. et al. // Vasc. Health Risk Manag. – 2008. – Vol. 4, №5. – P. 1081-1087.
21. Мурашко А.В. Механические методы профилактики тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии / Мурашко А.В. // Акушерство и гинекология. – 2010. – № 5. – С. 21-24.
22. Долгушина В.Ф. Генетические и приобретенные факторы риска тромбозов у женщин с акушерской патологией в анамнезе / Долгушина В.Ф., Вереина Н.К. // Акушерство и гинекология. – 2011. – № 3. – С. 27-31.
23. Мельников А.П. Рациональная антикоагулянтная терапия при беременности / Мельников А.П., Петрухин В.А., Половинкина И.А. // Российский вестник акушерства и гинекологии. – 2010. – №1. – С. 23-28.
24. Butt M.S. Deep vein thrombosis prophylaxis in medical inpatients / Butt M.S., Jowett N.I., Haq S. // Clin Med. – 2007, 7: 4: 418-419.
25. Ginsberg I.S. Management of venous thromboembolism during pregnancy / Ginsberg I.S, Bates S.M. // J. Thromb Haemost. – 2003; 1: 7: 1435-1442.
26. de Swiet M. Management of pulmonary embolus in pregnancy / de Swiet M. // Europ Heart J. – 1999; 20: 19: 1378-1385.
27. Khasia K.M. Low molecular weight heparin and monitoring of anti-Xa levels during pregnancy / Khasia K.M., Reyad M. – XVIII FIGO World.
28. Schulman S. Unresolved issues in anticoagulant therapy / Schulman S. // J Thromb Haemost. – 2003; I: 7: 1464-1470.
29. Jacobsen A.F. Management of venous thromboembolism (YTE) in pregnancy / Jacobsen A.F., Sandset P.M. // Thromb Res. – 2007. – № 119, Suppl 1. – Р. 12-13.
30. Rohalhi M. Efficacy of anticoagulants in recurrent pregnancy loss with antyphospholipid syndrome in high risk pregnancy clinic / Rohalhi M. – XVIII FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics. – Kuala Lumpur, Malasia. – 2006. – 58 р.