Topics:
Mammalogy
Влияние пролактина на состояние молочной железы
pages: 29-37
В настоящее время медицинские специалисты особое внимание уделяют гормону пролактину (ПРЛ), который является одним из гипофизарных гормонов, обладающих свойством молекулярного полиморфизма. Впервые ПРЛ был открыт в 1928 г. как лактогенная субстанция, присутствующая в экстрактах гипофиза коров. В виде отдельной молекулы человеческий пролактин выделен Франтцем и Кляйнбергом только в 1970 г. В последнее десятилетие XX в. и в начале ХХІ в. биологическую роль ПРЛ активно начали изучать во всем мире. Доказано, что в отличие от других гипофизарных гормонов ПРЛ не специализирован на регуляции какой-нибудь конкретной функции. В организме животных и человека он вовлечен во многие физиологические процессы, включая морфогенез, обеспечение адекватного коллоидно-осмотического и водно-электролитного баланса, формирование репродуктивного поведения и т.д.
Физиологическое действие гормона столь многообразно, что G. Nicoll (1979) предложил переименовать его в версатилин (от англ. versatile – многосторонний). На сайте Национальной медицинской библиотеки (National medical library) при поиске по ключевым словам: prolactin, breast cancer, breast disease, galactorrhea, breast – обнаружено 7433 ссылки [4]. Однако до настоящего времени наиболее изученными остаются эффекты воздействия пролактина на органы репродуктивной системы, прежде всего на молочную железу (МЖ).
МЖ – один из главных органов-мишеней ПРЛ. G.H. Li et al. [1] отмечают, что впервые последовательность аминокислотных остатков была установлена у молекул ПРЛ, выделенных из гипофиза. Быстро развивающиеся технологии клонирования позволили определить последовательность нуклеотидов в кодирующей ДНК ПРЛ многих биологических видов.
По мнению D. Owerbach et al. [2], ген, несущий информацию о ПРЛ человека, находится в 6-й хромосоме. N.E. Cooke et al. [3] указывают, что кодирующая ДНК состоит из 914 нуклеотидов и содержит 681 нуклеотидную открытую «рамку», где осуществляется синтез прогормона. Последний состоит из 277 аминокислот и включает сигнальный пептид из 28 аминокислот. Таким образом, окончательный вариант молекулы ПРЛ содержит 199 аминокислотных остатков, из которых 6 цистеиновых остатков формируют 3 интрамолекулярных дисульфидных мостика и имеют молекулярную массу около 23 кДа.
ПРЛ – гормон широкого спектра действия. В организме насчитывается более 300 точек его приложения. По свидетельству ряда авторов, трудно найти ткань, не содержащую рецептор ПРЛ. Самое большое количество рецепторов ПРЛ выявлено в МЖ и матке, затем следуют почки, печень, предстательная железа и яичник, меньше всего рецепторов в трахее и легких.
Функционирование МЖ тесно связано с менструальной функцией и во многом обусловлено ее особенностями. Примерная схема маммогенеза следующая:
- эстрогены вызывают пролиферацию протоков и соединительной ткани МЖ;
- прогестерон влияет на железистую трансформацию альвеол;
- пролактин способствует развитию лактоцитов, секреции молока; является основным гормоном, обеспечивающим лактацию;
- гормоны щитовидной железы играют немаловажную роль в морфогенезе и функциональной дифференцировке эпителиальных клеток МЖ;
- инсулин действует на клетки МЖ опосредованно через другие гормональные влияния;
- кортизoл способствует образованию рецепторов ПРЛ в МЖ и стимулирует рост эпителиальных клеток в синергизме с ПРЛ.
На рост и развитие МЖ в пубертатном периоде большое влияние оказывают эстрогены. Первый ответ на повышение уровня эстрогенов – это увеличение размеров МЖ и пигментация ареолы. Развитие эстрогенных рецепторов невозможно без участия ПРЛ. Известно, что для полной дифференцировки МЖ требуется синергизм в действии таких гормонов, как инсулин, кортизол, тироксин, ПРЛ и гормон роста (Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 1994).
По мере становления менструальной функции под влиянием циклически выделяемых гормонов (эстрогенов, прогестeрона) изменяется морфологическая структура МЖ. В лютеиновую фазу главным образом под влиянием прогестерона происходит разрастание протоков и эпителия, в клетках накапливается секрет [53].
ПРЛ является важной биологической субстанцией для ЦНС. Влияние его на ЦНС многогранно, начинается еще внутриутробно и заканчивается созреванием нейроэндокринной системы новорожденного. Он формирует «родительское поведение» у женщины; участвует (вместе с адренокортикотропным и тиреотропным гормонами) в формировании адаптационных и стрессовых ответов; определяет пищевое поведение; влияет на синтез и обмен нейротрансмиттеров (γ-аминомасляной кислоты [γ-АМК], опиоидов, ацетилхолина, серотонина), а также на функцию Са++ и К++ каналов; участвует в формировании либидо; отвечает за фазу быстрого сна (REM-сон), за рост, созревание фолликулов, овуляцию и функцию желтого тела; определяет электрическую активность гипоталамуса, гуморальный и клеточный иммунитет; влияет на саморегуляцию, обмен инсулина и др. [50].
Как информируют M.C. Neville et al. [5], в маммогенезе участвуют три группы гормонов:
- 1-я группа действует непосредственно на МЖ (эстрогены, прогестерон, плацентарный лактоген, ПРЛ и окситоцин, которые влияют на формирование МЖ и обеспечивают процесс лактации);
- во 2-ю группу входят соматотропный гормон, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы, инсулин (так называемые «метаболические гормоны»);
- в 3-ю группу входят гормоны, выделяемые МЖ (ПРЛ и лептин).
ПРЛ секретируется лактотропными клетками передней доли гипофиза. Его секрецию гипоталамусом контролирует сложная система, в которой преобладает ингибирование (в результате перерезания ножки гипофиза секреция ПРЛ увеличивается). Дофамин – наиболее важное эндогенное соединение, ингибирующее секрецию ПРЛ, которое, возможно, идентично так называемому ПРЛ-ингибирующему фактору. Адреналин, норадреналин, ацетилхолин, соматостатин и простагландины не оказывают такого сильного влияния на секрецию ПРЛ. Тиреолиберин стимулирует выделение ПРЛ, но не является физиологическим триггерным фактором. К другим эндогенным стимуляторам секреции ПРЛ относятся: γ-АМК, серотонин и мелатонин.
Помимо гипофиза, способностью синтезировать ПРЛ обладают другие органы и ткани: головной мозг (нейроны), слезная железа (эпителий), тимус (тимоциты), лимфоузлы (лимфоциты), кожа (фибробласты), потовые железы (эпителий), МЖ (эпителий), селезенка (лимфоциты), миометрий (миоциты), децидуальная оболочка (строма), костный мозг (лимфоидные клетки) [51].
На секрецию ПРЛ влияет также уровень эстрогенов. Высокие уровни эстрогенов стимулируют секрецию ПРЛ посредством ингибирования синтеза дофамина, и низкие их уровни, вероятно, ингибируют секрецию ПРЛ посредством повышения чувствительности гипофиза к дофамину.
Эстрогены активно связываются на мембранах нейронов аркуатного ядра гипоталамуса и ингибируют активность тирозингидроксилазы, что приводит к уменьшению продукции эндогенного дофамина. Снижение дофаминергического тонуса способствует повышению секреции ПРЛ. Кроме того, эстрогены можно считать непосредственными стимуляторами секреции ПРЛ, так как они активизируют экспрессию гена, отвечающего за синтез ПРЛ. Кроме того, эстрогены сенсибилизируют лактотрофы к стимулирующему влиянию других ПРЛ-рилизинг-факторов, например к гонадотропин-рилизинг гормону. Пролактинстимулирующими свойствами обладают не только натуральные эстрогены, но и их синтетические аналоги [21].
M. Begeot et al. [6] сообщают, что в развитии МЖ ПРЛ принимает самое активное участие. В неонатальном периоде его уровень у мальчиков и девочек одинаковый. Гипофиз плода способен секретировать ПРЛ уже на 12-й неделе беременности, и к моменту родов уровень ПРЛ в пупочной вене плода существенно превышает таковой в плазме крови матери и составляет при рождении 150-200 нг/мл.
Закладка альвеол МЖ происходит на 10-й неделе внутриутробной жизни и контролируется инсулиноподобным ростовым фактором 2-го типа (ИРФ-2), мPHK которого находится в эпителии МЖ. Под воздействием ПРЛ начинается синтез ИРФ-2, который и стимулирует альвеологенез. Под влиянием ПРЛ происходит развитие протоков МЖ из первичной протоковой системы. Пики его секреции у девочек отмечаются в возрасте 4-7 и 9-11 лет. Согласно публикации R.C. Hovey et al. [6], в это время происходит усиленное развитие МЖ. В пубертатном периоде секреция ПРЛ снова повышается, протоки МЖ удлиняются и ветвятся; образуются железистые дольки. Действие ПРЛ усиливают половые гормоны.
По мере установления цикличной деятельности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы в маммогенезе наступает относительный покой. Развитая МЖ характеризуется системой ветвящихся протоков [7]. Выработка ПРЛ значительно увеличивается при стрессовых состояниях, тревоге, депрессии, при сильной боли (например при травмах, операциях), при психозах. Еще более значительно секреция ПРЛ усиливается при беременности и особенно в период лактации.
Во время беременности секреция ПРЛ постоянно возрастает в результате ускоренного синтеза эстрогенов в фетоплацентарной системе. Эстрогены приводят к созреванию и увеличению МЖ и подготавливают ее к лактации, воздействуя на процесс дифференциации альвеол и протоков. Уровень ПРЛ повышен в амниотической жидкости и оболочках плода, к 20-й неделе беременности он составляет примерно 1000 нг/мл, а затем снижается, достигая к моменту родов 200 нг/мл.
D.H. Riddick et al. [8] полагают, что хориодецидуальная оболочка способна синтезировать ПРЛ, иммунологически и химически идентичный гипофизарному. Дофамин и его антагонисты in vitro не влияют на хорионическую секрецию, однако снижают выработку ПРЛ в организме матери и плода [9]. У кормящих женщин уровень ПРЛ снижается медленнее, так как при кормлении повышается его секреция.
После родов снижается уровень прогестерона и происходит усиление секреции ПРЛ. Если пациентка не кормит грудью, уровень ПРЛ после родов приходит в норму в течение 4 нед. ПРЛ стимулирует индукцию экспрессии гена молочного протеина (β-казеина), вызывая тем самым образование белковых компонентов молока [7].
Уровень ПРЛ повышается за счет стимуляции соска МЖ в процессе акта сосания, и чем дольше происходит лактация, тем выше содержание ПРЛ [10]. Секреция ПРЛ также увеличивается при злоупотреблении алкоголем и наркотиками, при приеме некоторых психотропных препаратов, особенно антипсихотиков (в меньшей степени антидепрессантов, транквилизаторов, нормотимиков), а также при приеме эстрогенов, гормональных контрацептивов, некоторых противорвотных препаратов.
Следует различать так называемую циклическую гиперпролактинемию во второй фазе менструального цикла, что является одной из частых причин развития недостаточности лютеиновой фазы и связано с отрицательным влиянием избыточного количества ПРЛ на процессы овуляции и функцию желтого тела [51].
Секреция ПРЛ снижается при приеме антагонистов дофаминовых D2 рецепторов (более длительный эффект бромкриптина; реже вызывают побочные эффекты норпролак, каберголин, алактин), а также антагонистов эстрогенов, тамоксифена, клостилбегита. В некоторой степени секреция ПРЛ снижается при приеме гормонов щитовидной железы.
ПРЛ участвует в обеспечении оргазма после полового акта. Он тормозит действие дофамина, который отвечает за половое возбуждение. Возможно, ПРЛ также обеспечивает период невозбудимости (рефрактерный период). Уровень ПРЛ может быть индикатором сексуального удовлетворения и расслабления.
Как отмечают В.К. Чайка и соавт. [11], в патогенезе развития патологии МЖ особое место занимает ПРЛ. Он не только непосредственно влияет на развитие пролиферативных процессов в МЖ, но и увеличивает число рецепторов к эстрогенам в МЖ, повышает их чувствительность к наиболее активной фракции эстрогенов – эстрадиолу, что в свою очередь может способствовать развитию пролиферативных процессов в тканях.
Фиброзно-кистозная мастопатия (ФКМ) является широко распространенной патологией у женщин в возрасте до 30 лет (20-60%) [52], и участие ПРЛ в формировании и развитии ФКМ до конца не изучено. Известно, что основой процесса образования кист как компонента ФКМ являются нарушения в протоковой системе МЖ. Такое состояние часто встречается у женщин при репродуктивной дисфункции.
Установлено, что гиперпролактинемия вызывает нарушения репродуктивной функции и, по-видимому, влияет на развитие мастопатии. Однако данные литературы свидетельствуют, что при гиперпролактинемии фиброзно-жировая инволюция МЖ развивается чаще, чем ФКМ [12, 13]. По определению ВОЗ, ФКМ характеризуется спектром пролиферативных и регрессивных изменений ткани железы с ненормальным соотношением эпителиального и соединительнотканного компонентов.
Для практических врачей удобна классификация ФКМ, согласно которой выделяют диффузные и узловые формы изменений в железах, отображающиеся на маммограммах при ультразвуковом сканировании и морфологических исследованиях:
І. Диффузные с преобладанием железистого (аденоз), фиброзного, кистозного компонентов.
II. Смешанные формы.
ІІІ. Узловые формы доброкачественных дисплазий МЖ.
Джон Вольф в 1987 г. предложил классификацию, основанную на соотношении проницаемости ткани МЖ. В ее основе были четыре группы.
- Первая группа – N 1 (нижайший риск): паренхима практически полностью представлена жировой инволюцией – низкая маммографическая плотность, высокая проницаемость.
- Вторая группа – Р1 (низкий риск): протоковые структуры занимают не более 25% МЖ.
- Третья группа – Р2 (высокий риск): протоковые структуры занимают более 25% МЖ.
- Четвертая группа – DY (высочайшая степень): высокая плотность, дисплазия ткани МЖ, низкая проницаемость.
В 1992 г. Норманн Бойд модифицировал эту классификацию, разбив ее на шесть групп: а –
проницаемость МЖ составляет 0%; b – от 0 до 10%; с – от 10 до 25%; d – от 25 до 50%; е – от 50 до 75%; f – более 75%. Эта классификация получила название визуальные полуколичественные критерии, и сам Вольф признал ее более высокую точность. Обе классификации подходят для оценки маммограмм женщин любого возраста, пре- и постменопаузального периода. Однако, по мнению Вольфа, наивысшую прогностическую ценность имеют маммограммы пациенток в постменопаузе. У женщин в возрасте 30-39 лет прогностическая ценность довольно низкая [14].
проницаемость МЖ составляет 0%; b – от 0 до 10%; с – от 10 до 25%; d – от 25 до 50%; е – от 50 до 75%; f – более 75%. Эта классификация получила название визуальные полуколичественные критерии, и сам Вольф признал ее более высокую точность. Обе классификации подходят для оценки маммограмм женщин любого возраста, пре- и постменопаузального периода. Однако, по мнению Вольфа, наивысшую прогностическую ценность имеют маммограммы пациенток в постменопаузе. У женщин в возрасте 30-39 лет прогностическая ценность довольно низкая [14].
Н.И. Сергеева и соавт. [15] отмечают, что главный вопрос, который стоит перед врачами, заключается в том, является ли мастопатия предраковым состоянием. Из публикации H. Vorherr [16] известно, что как отдельная нозологическая единица ФКМ была выделена J. Velpean в 1938 г., и практически до конца ХХ в. считалось, что все ее проявления стимулируют развитие рака МЖ (РМЖ). Существовало мнение, что разрастание соединительной ткани (фиброз) при диффузной мастопатии сопровождается пролиферацией эпителия, которая и приводит к малигнизации [16]. Затем наметился более дифференцированный подход. P. Mauvais-Jarvis [17] считает, что предраковыми состояниями являются те формы, при которых гистологически присутствует пролиферация. Согласно данным литературы, при умеренно выраженной пролиферации риск развития РМЖ составляет 2,34%, при резко выраженной –
31,4% [18].
31,4% [18].
Онкологическая настороженность врача повышается при выявлении в МЖ папилломы, протоковой аденомы, склерозированного аденоза, при наличии апокриновой метаплазии. Более того, наличие последней в кисте МЖ повышает риск ее озлокачествления. Маркером пролиферации эпителия кист считается эпидермальный фактор роста, который относится к группе ростовых факторов – мишеней эстрогенов. Описано его стимулирующее действие на эпителиальные клетки МЖ. К счастью, кисты с пролиферацией эпителия встречаются редко (0,3-1,4%) [15].
Диффузная мастопатия относится к непролиферативным формам. При ее наличии риск развития РМЖ составляет всего 0,86% [18]. Наиболее часто ФКМ проявляется у пациенток с нейроэндокринной патологией, особенно гинекологической: нарушение менструальной функции, дисфункциональные маточные кровотечения, нерегулярные менструации, недостаточность лютеиновой фазы – обычно сопровождаются болью в МЖ и уплотнением их тканей. Это связано с тем, что МЖ, как и матка, является органом-мишенью для половых стероидных гормонов.
Большая роль в развитии и становлении МЖ, как указывалось выше, принадлежит ПРЛ, который с эстрогенами и прогестероном контролирует весь процесс маммогенеза. Соотношение форм ПРЛ в циркулирующей крови представлено основными формами гормона с молекулярной массой до 22 кДа и свыше 100 кДа с невысоким содержанием других молекулярных вариантов. Соотношение основных форм ПРЛ может быть различным.
I.S. Fraser [19] указывает, что у большинства людей как с нормо-, так и с гиперпролактинемией различного происхождения преобладающей циркулирующей молекулярной формой гормона является «малый» ПРЛ с молекулярной массой до 22 кДа, который может составлять от 40 до 95% от общего количества циркулирующего иммунореактивного ПРЛ у большинства людей.
Однако G.G. Sandoval Sanchez et al. [20] описали и значительное число случаев превалирования в сыворотке крови форм ПРЛ с молекулярной массой свыше 100 кДа (так называемый феномен макропролактинемии или синдром высокомолекулярного пролактина). Исследования И.А. Иловайской и Е.И. Марова показали, что у 25% пациенток с гиперпролактинемией различного генеза содержание ПРЛ составляло от 78 до 93% от уровня общего иммунореактивного гормона [21].
Общеизвестно, что секреция ПРЛ имеет пульсирующий характер. Доказано, что при ФКМ с нормальным уровнем ПРЛ его суточный ритм выделения может нарушаться, а среднесуточная величина повышаться. У женщин с нормопролактинемией и овуляторным менструальным циклом в лютеиновой фазе показатель ПРЛ в 25% случаев достоверно повышается [15]. Некоторые исследователи рассматривают гиперпролактинемию как вторичную по отношению к гиперэстрогении [24].
В сравнительных исследованиях уровня ПРЛ у женщин с узловыми доброкачественными и малигнизированными образованиями распространенность гиперпролактинемии до хирургического лечения примерно одинаковая – от 5 до 7% [25]. G. Krishnamoorthy et al. [27] отмечают, что с возрастом ее частота повышается, и у женщин в постменопаузе гиперпролактинемия встречается несколько чаще (до 10% случаев).
N. Rea [28] в 1997 г. предложил использовать тест с тиреолиберином. В результате было установлено, что в зависимости от ответа на тест у пациенток с мастодинией необходим определенный (различный) терапевтический подход. Уровень ПРЛ при обследовании и после стимуляции тиреолиберином или метоклопрамидом не соответствует тяжести заболевания [29]. В то же время, как пишут G. Orteya-Gonzalez et al. [30], реакция ПРЛ на стимуляцию и при ФКМ, и при РМЖ более выражена, чем у пациенток без указанных заболеваний.
Поскольку биологические и иммунологические свойства форм ПРЛ с высокой и низкой молекулярной массой имеют существенные различия, при сходном уровне общего иммунореактивного ПРЛ биологические свойства сыворотки крови могут быть различны в зависимости от превалирования формы ПРЛ с той или иной молекулярной массой.
До сих пор значение ПРЛ в развитии мастопатии у пациенток до конца не изучено в связи с противоречивостью результатов исследований разных авторов. В течение менструального цикла у женщин с мастопатией в сравнении со здоровыми наблюдается значительное повышение уровня ПРЛ в плазме крови. В то же время по другим наблюдениям уровень ПРЛ остается нормальным. Согласно данным В. Schun, концентрация ПРЛ в содержимом кисты выше, чем в крови, однако результаты других исследований показали, что уровень ПРЛ в кисте и в крови одинаков. F. Zych et al. обнаружили, что на фоне одинаковой концентрации фолликулостимулирующего, лютеинизирующего, тиреотропного гормонов, прогестерона в крови у больных мастопатией содержание ПРЛ и эстрадиола выше, чем при РМЖ. На основании этих данных авторы сделали вывод о связи повышенных концентраций эстрадиола и ПРЛ. По мнению одних исследователей, ПРЛ увеличивает число рецепторов к эстрадиолу. Другие ученые, объясняя патогенез нормопролактинемической мастопатии, говорят о повышенной чувствительности рецепторов ПРЛ эпителия долек и протоков МЖ к этому гормону вследствие гиперэстрогенемии.
Было обследовано 97 пациенток с диффузной мастопатией в состоянии эутиреоза, не пользовавшихся препаратами, влияющими на функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и другими лекарственными средствами, способными повлиять на фармакодинамику тироксина или на его эффективность [22].
Как известно, любые нарушения баланса гормонов сопровождаются изменением структуры ткани МЖ. Однако наиболее значительную роль в этом играет дисбаланс между эстрогенами и прогестероном. Нарушение соотношения концентрации эстрадиола и прогестерона вызывает сначала функциональные (мастодиния), а затем морфологические изменения в МЖ.
Среди эстрогенов наиболее важную роль в жизнедеятельности МЖ играет эстрадиол. Он стимулирует рост и развитие эпителия протоков МЖ, усиливает митотическую активность эпителия, стимулирует формирование ацинусов и кровоснабжение соединительной ткани. По мнению ряда исследователей, концентрация эстрадиола в соединительной ткани МЖ в 2-20 раз выше, чем в сыворотке крови, и она возрастает соответственно повышению степени дисплазии эпителия [18]. Количество эстрогенных рецепторов также увеличивается при повышении степени пролиферации в МЖ.
Так, как указывают J.D. Jacguemier. et al. [23], при фиброзе и кистах эстрогенные рецепторы присутствуют в 35% случаев, при аденозе – в 50%, при протоковой гиперплазии – в 85%. Уровень эстрогенов в плазме крови также выше при аденозе. E. Kubista отмечает, что при исследовании послеоперационных малигнизированных тканей частота встречаемости в окружающих тканях гиперпластических процессов (аденоз, протоковая гиперплазия) достоверно выше, чем в здоровых МЖ [24].
A.D. Baildаm et al. [31] в своей публикации информируют, что при исследовании гормонального фона у пациенток с фиброаденомой отмечается повышенный уровень эстрогенов и сниженный – фолликулостимулирующего гормона. У женщин в пременопаузе концентрация эстрогенных рецепторов выше, чем в постменопаузе. В норме уровень эстрогенов достигает своих максимальных величин к середине менструального цикла, а к концу цикла концентрация этих гормонов, вырабатываемых яичниками, снижается почти до нуля. Однако фолликул не разрывается, а продолжает увеличиваться, превращаясь в кисту, изобилующую эстрогенами, т.е. фолликул называется персистирующим. Этот созданный избыток гормона приводит к уплотнению в МЖ.
Нередки случаи, когда фолликул не созревает, являясь как бы преградой полноценному развитию фолликула, следующего за ним. В результате эстрогенный фон понижается, а опасность развития мастопатии увеличивается. Зачастую, когда пациентка обращается с жалобами на боль, тяжесть или дискомфорт в МЖ, мастопатия не диагностируется. Такое состояние называется мастодинией. Указанные симптомы чаще возникают в середине менструального цикла и являются одним из проявлений овуляционного синдрома.
В том случае, когда при болезненности, тяжести или дискомфорте в МЖ выявляется мастопатия, речь идет о масталгии как о симптоме ФКМ. В то же время не всеми исследованиями подтверждено участие ПРЛ в генезе мастодинии [25]. Как отмечает E.F. Murta [26], в таких случаях терапия антагонистами дофамина приносит облегчение и при его нормальном уровне.
В лютеиновую фазу под влиянием прогестерона происходят пролиферативные изменения в протоках и эпителии МЖ, в клетках накапливается секрет – наблюдается отечность стромы и усиливается кровенаполнение, что может проявляться в виде предменструального «напряжения» МЖ. Наряду с этим прогестерон способствует выведению натрия из организма, что обусловлено в основном угнетением канальцевой реабсорбции и увеличением клеточной фильтрации. Секреторные преобразования железистого компонента на фоне дефицита прогестерона сопровождаются задержкой жидкости, которая в основном концентрируется в жировых и соединительнотканных элементах; увеличением массы МЖ за счет протоков и стромальной ткани; перерастяжением ткани, а также приводят к формированию болевого синдрома [32].
В.Е. Радзинский, И.М. Ордияц отмечают, что согласно результатам исследований последних лет предменструальную масталгию следует отнести к дисгормональным расстройствам, существенно повышающим риск развития доброкачественных заболеваний МЖ [33].
Выделяют три степени тяжести масталгии: слабую, умеренную и тяжелую. Умеренная и тяжелая масталгия коррелирует с увеличением маммографической плотности и в любом случае требует коррекции. Циклическая масталгия сопутствует практически всем формам предменструального синдрома [51].
H. Minakami et al. [34] пишут, что влияние ПРЛ и прогестерона является однонаправленным – они поддерживают функцию желтого тела. Обнаружено, что у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы уровень ПРЛ ниже, чем в группе контроля.
Применение препаратов прогестерона местно и перорально показано при ФКМ, ассоциированной с прогестероновой недостаточностью. В случаях недостаточности прогестерона, обусловленной гиперпролактинемией, правомерно назначение агонистов дофамина. Когда заходит речь о взаимосвязи мастопатии и ПРЛ, часто возникает вопрос о нормопролактинемической галакторее. В практике эндокринолога и маммолога такие пациентки встречаются часто [15].
Нормопролактинемическая галакторея может служить маркером недостаточности лютеиновой фазы, а иногда и бесплодия [35]. Существует предположение, что нормопролактиновая галакторея может объясняться высокой биологической активностью эндогенного ПРЛ, но низкой иммунореактивностью, вследствие чего в периферической крови радиоиммунными методами определяется нормальный уровень ПРЛ. Поэтому отмечается положительный эффект парлодела при ановуляции и нормопролактиновой галакторее [56, 57].
Исследованию ПРЛ посвящено значительно больше работ, чем изучению любого другого гормона в плазме крови у женщин с РМЖ или с высоким риском развития этого заболевания. Первые исследования были направлены на выявление связей между повышенным уровнем ПРЛ и состоянием МЖ или между РМЖ и уровнем ПРЛ. Косвенных признаков участия ПРЛ в канцерогенезе более чем достаточно, однако прямых доказательств нет.
I. Strungs et al. [36] сообщают, что развитие РМЖ на фоне гиперпролактинемии встречается редко. S. Ummemura еt al. [37] проводили исследование по выявлению взаимосвязи гиперпролактинемии с риском развития РМЖ у 130 самок крыс с пролактиномами (линия Fischer 344). У одного животного на 21-м месяце жизни возникла фиброаденома и у одного – в возрасте 18 мес – аденокарцинома. В обеих опухолях был выявлен ген ПРЛ в цитоплазме эпителиальных клеток.
Достоверного повышения уровня ПРЛ у женщин с РМЖ не обнаружено. Количество пациенток с гиперпролактинемией неопухолевого генеза, больных РМЖ, колебался от 7 до 58% в зависимости от степени тяжести заболевания [4]. W. Holtkamp et al. [38] сообщают, что у пациенток с заболеваниями МЖ на фоне стимуляции тиреотропин-рилизинг гормоном наблюдается более выраженный ответ ПРЛ по сравнению с контролем.
Большинство исследователей отмечают его связь с тяжестью и длительностью заболевания [4, 38]. Также выявлено снижение уровня ПРЛ при ремиссии РМЖ и повышение его при обострении заболевания. У пациенток с гиперпролактинемией прогноз выживаемости после мастэктомии менее благоприятный [4]. Также имеются данные S. Barni et al. [39], что послеоперационная гиперпролактинемия может являться маркером благоприятного прогноза для безрецидивного периода. Авторы объяснили полученные результаты тем, что при повышении уровня ПРЛ снижалось содержание ИРФ-1, который по их мнению является стимулятором опухолевого роста. Так при добавлении к химиотерапии бромкриптина в дозе 2,5 мг повышался процент женщин с частичным улучшением (13% в контроле, 36% в основной группе), и стабилизация состояния была достигнута у 50% пациенток, в контроле – у 31% [40].
Заключением этой дискуссии может послужить исследование G. Ortega-Ganzalez еt al. [41], в котором у пациенток с РМЖ учитывали возраст первых родов. Реакция ПРЛ на стимуляцию антагонистами дофамина была более выраженной у женщин с РМЖ, у которых первые роды произошли до 25 лет, причем возраст пациенток на период обследования не имел значения. A.D. Chen et al. [42] попытались выявить корреляцию между уровнем ПРЛ и маркером РМЖ – СА-15-3 в исследовании с участием 99 пациенток. У 10% женщин в ремиссии и у 5,2% – в активной фазе заболевания уровень ПРЛ был повышенным, в то же время для СА-15-3 это соотношение составляло 5 и 61,5%.
Так, в последнее время стало возможным выявление содержания рецепторов ПРЛ (РП). Ph. Тouraine еt al. [43] считают, что в малигнизированных клетках РП выявляют в 42-95% случаев в зависимости от линии клеток. По мнению авторов, в малигнизированных тканях МЖ количество рецепторов более высокое, чем в здоровых. Не выявлена связь между тяжестью состояния и числом РП. Обнаружено, что в эстроген- и прогестеронзависимых опухолях содержится малое количество РП, соответствующее таковому в здоровой ткани.
Н.И. Сергеева и соавт. [4] в своей публикации информируют, что выявление увеличенного количества рецепторов в малигнизированной ткани при нормальном уровне ПРЛ в плазме крови и наличие стабильного уровня ПРЛ в крови у крыс и у пациенток с удаленным гипофизом позволило выдвинуть гипотезу об экстрапитуитарном синтезе ПРЛ.
По мнению G. Clevenger [44], условиями, необходимыми для доказательства аутокринного синтеза ПРЛ тканью МЖ, являются следующие:
- ПРЛ синтезируется и выделяется тканью МЖ;
- в тканях присутствуют РП;
- при действии аутокринного ПРЛ усиливается пролиферация.
Синтез ПРЛ эпителием МЖ был подтвержден перекрестным анализом ее тканей и выявлением био- и иммунореактивного ПРЛ в раковых клетках [44]. J.M. Bhatavadekar et al. [45] в своих исследованиях определили, что ген ПРЛ экспрессируется не только в здоровой МЖ, но и в известных в настоящее время восьми линиях ее раковых клеток. В тканях малигнизированной МЖ показатель ПРЛ был выше, чем в крови – 78 и 58% соответственно.
В то же время, как отмечает Lioveram [46], антагонисты дофамина не влияли на уровень ПРЛ в тканях. E. Ginsburg et al. [47] указывают, что при наличии в МЖ аутокринной секреции ПРЛ повышается уровень неблагоприятного прогностического маркера ErbB-2. Благодаря воздействию маркера ErbB-2 усиливается активность фермента Jak2, который вызывает фосфорилирование ErbВ-2. Показано также влияние ПРЛ на ген, кодирующий Bcl-2, маркер РМЖ. По сообщению M.T. Beck et al. [48], при воздействии на антагонист ПРЛ G129R, полученного в результате замены аминокислоты в позиции 129, уровень Bcl-2 достоверно снижался, его синтез ингибировался. Исследованиями, которые указывались выше, подтверждено наличие аутокринного синтеза ПРЛ тканью МЖ.
Ученые из Центра исследования рака имени Синди Киммела нашли механизм, с помощью которого гормон, ответственный за выработку молока, блокирует онкоген, отвечающий за агрессивность рака груди. При этом под влияние попадает уровень белка Bcl-6, свойственный плохо диагностируемому раку. Роль ПРЛ в РМЖ в значительной степени важна для пути белка Stat5. Его инактивация Stat5 связана с плохо дифференцированными образованиями и неблагоприятным прогнозом для пациенток. ПРЛ блокирует экспрессию белка Bcl-6. Авторы полагают, что ПРЛ важен для предотвращения агрессивных видов РМЖ и что есть связь между потерей Stat5 и увеличением Bcl-6 в развитии более агрессивного вида рака.
Ученые исследовали феномен на различных типах клеток РМЖ, выращенных в лаборатории, а также на мышах с введенными злокачественными клетками.
Рецепторы ПРЛ присутствуют на большинстве опухолей МЖ. Уровни ПРЛ в крови не изменяются при менопаузе, поэтому все пациентки подвергаются влиянию гормона. Новые исследования могут привести к улучшению диагностических тестов и результатов лечения [49].
Анализ данных литературы показал неоднозначные результаты исследования по влиянию ПРЛ на развитие РМЖ в постменопаузе. В.Н. Прилепская [53] сообщает, что, с одной стороны, повышенный уровень ПРЛ вызывает жировую инволюцию МЖ. N.F. Boyd et al. [54] подтверждают, что жировая инволюция обладает наибольшей проницаемостью при маммографии, а это расценивается как низкий риск малигнизации. С другой стороны, имеется ряд исследований, свидетельствующих об обратном.
S.E. Hankinson et al. [55] показали, что у женщин с гиперпролактинемией в постменопаузе риск развития РМЖ в два раза выше. В исследовании участвовало 306 пациенток в постменопаузе, у которых развился РМЖ, и 448 женщин без РМЖ. До выявления РМЖ проводили забор крови, затем женщин наблюдали в течение 4 лет. У 306 пациенток, у которых в указанный период развился РМЖ, уровень ПРЛ в начале исследования был выше в среднем на 25%.
Еще в нескольких исследованиях G. Krishnamoorthy еt al. [27] указывают на повышение уровня ПРЛ у пациенток с РМЖ в постменопаузе по сравнению с таковым в пременопаузе. Как отмечают Н.И. Сергеева и соавт. [4], у пациенток с РМЖ в пременопаузе уровень ПРЛ был повышенным в 19% случаев, в постменопаузе – в 32%. Такое же соотношение наблюдалось и по уровню эстрадиола – 22 и 34% соответственно. Следует отметить, что одновременное повышение содержания и ПРЛ и эстрадиола наблюдалось у 12 и 22% пациенток соответственно [27].
P.K. Agarval et al. [58] отмечают, что при определении пролактинсвязывающей способности раковой ткани МЖ самое высокое поглощение ПРЛ обнаружено в тканях женщин в постменопаузе. Поэтому повышенный уровень ПРЛ, возможно, являлся маркером начинающегося заболевания, которое на момент обследования диагностировать не удалось.
Представляют интерес проведенные в США исследования секреции ПРЛ в различных культурах клеток. M. Zinger et al. брали образцы тканей у женщин, перенесших мастэктомию, из них выделяли нормальную ткань – железистую и жировую. Оценивали уровень ПРЛ, синтезируемого каждой тканью. В железистой ткани выделение ПРЛ увеличилось на 60% с 1-го по 3-й день, к 10-му дню уровень ПРЛ повысился в 4 раза. В жировой ткани в первые 3 дня уровень ПРЛ не менялся, а к 10-му дню повысился в 10 раз. В обоих образцах к 10-му дню увеличивалась экспрессия гена ПРЛ. Также исследовали влияние половых гормонов на синтез ПРЛ тканями МЖ – эстрадиол не изменял уровень ПРЛ, прогестерон же подавлял его секрецию в железистом образце и не влиял на его уровень в жировом. Авторы предполагают, что времязависимое влияние ПРЛ обусловлено высвобождением из-под ингибирующего контроля [59].
В заключение нашего обзора необходимо еще раз акцентировать внимание на том, что в настоящее время определено большое количество факторов, способствующих возникновению и развитию патологии МЖ. К ним относятся:
- наследственный фактор – наличие добро- и злокачественных новообразований у родственниц по материнской линии [60];
- нейроэндокринные нарушения – нарушение нейрогуморальной составляющей репродуктивного цикла ведет к активации пролиферативных процессов в гормональнозависимых органах, в т.ч. в тканях МЖ;
- возраст старше 40 лет;
- искусственное прерывание беременности. На самых ранних сроках беременности гормональное влияние вызывает выраженную перестройку железы, гиперплазию железистого компонента. Искусственное прерывание беременности останавливает пролиферативные процессы в МЖ, в связи с чем гиперплазированная ткань подвергается обратному развитию. Эти регрессивные изменения происходят неравномерно, развитие желез может приобрести патологический характер и явиться пусковым механизмом для формирования диффузных и узловых мастопатий;
- ожирение. Известно, что при сочетании ожирения с сахарным диабетом и артериальной гипертензией риск РМЖ повышается втрое;
- длительный психический стресс, который, как известно, приводит к изменению секреторной функции эндокринных желез;
- поздняя первая беременность;
- отсутствие, короткий или продолжительный период грудного вскармливания;
- возраст первых родов – женщины, родившие двоих детей до 25 лет, имеют втрое низший риск развития заболеваний МЖ по сравнению с родившими только одного ребенка;
- раннее менархе и поздняя менопауза.
Следует отметить, что решающая роль в развитии заболеваний МЖ в настоящее время отводится прогестерондефицитным состояниям, при которых избыток эстрогенов вызывает пролиферацию тканей МЖ и нарушение рецепторного аппарата [53].
Таким образом, обзор литературных изысканий свидетельствует о значительной роли ПРЛ в канцерогенезе МЖ, поэтому практические врачи должны использовать комплексный подход при лечении выявленной патологии в МЖ с учетом гормонального статуса пациентки.
Литература
1. Li G.H., Dixon J.S., Lo T.B. et al. // Nature. – 1969. – Vol. 224. – P. 695-696.
2. Owerbach D., Rutter W.J., Cooke N.E. et al. // Science. – 1981. – Vol. 212. – P. 815-816.
3. Cooke N.E., Coit D., Shine J. et al. // J Biol. Chem. – 1981. – Vol. 256. – P. 4007-4016.
4. Сергеева Н.И. Участие пролактина в маммогенезе и канцерогенезе молочной железы / Сергеева Н.И., Дзеранова Л.К., Меских Е.В., Рожкова Н.И. и др. // Акушерство и гинекология. – 2005. – № 3. – С. 13-17.
5. Neville M.C., McFaden T.B., Forsyth I. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. – 2002. – Vol. 7, № 1. – Р. 49-66.
6. Havey R.C., Trott J.F., Vonderhaar B.K. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. – 2002. – Vol. 7, № 1. – Р. 17-38.
7. Horseman N.D. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. – 1999. – Vol. 4, № 1. – Р. 79-8.
8. Riddick D.H., Kusmik W.F. // Amer. J. Obstet. Gynec. – 1977. – Vol. 127. – P. 187.
9. Bigazzi M., Pollicino G., Nardi E. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1979. – Vol. 49. – P. 847.
10. Tennekon K.H. // Ceylon Med. J. – 2001. – Vol. 46, № 1. – Р. 6-10.
11. Чайка В.К. Лечение больных с дисгормональными заболеваниями молочных желез с позиции эндокринологической гинекологии / Чайка В.К., Сергиенко М.Ю., Желтоноженко Л.В. // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2009. – № 1. – С. 71-75.
12. Прилепская В.Н. Практическая гинекология / Прилепская В.Н. – М., 2003.
13. Татарчук Т.Ф. Мастодиния в структуре предменструальных нарушений / Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П., Ефименко О.А. и др. // Здоровье женщины. – 2006. – № 1(25). – С. 116-118.
14. Wolfe J.N., Buch K.A., Salanc M., Parekh N.J. // Radiology. – 1987. – Vol. 165, № 2. – Р. 305-311.
15. Сергеева Н.И. Участие пролактина в формировании фиброзно-кистозной мастопатии, пролактин и нормопролактинемическая галакторея / Сергеева Н.И., Дзеранова Л.К., Меских Е.В., Рожкова Н.И., Андреева Е.Н. // Акушерство и гинекология. – 2005. – № 2. – С. 13-15.
16. Vorherr H. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1986. – Vol. 154, № 1. – Р. 161-179.
17. Mauvais Jorvis P. // J. Gynecol. Obstetr. Bid. Reprod. – 1985. – Vol. 14, № 5. – Р. 623-626.
18. Чистяков С.С., Гребеникова О.П., Шикина В.Е. // Русский медицинский журнал. – 2003. – Т. 11, № 11. – С. 27-29.
19. Fraser I.S., Zhuang Guang Lun // Obstet. Gynecol. Sury. – 1990. – Vol. 45, № 8. – Р. 515-520.
20. Sandoval Sanchez G.C., Fonseca M.E., Ochoa Resendiz R., Zrarate Trevino A. // Ginecol. Obstet. Mex. – 1998. – Vol. 66, № 8. – Р. 339-342.
21. Иловайская И.А. Биология пролактина (молекулярные формы пролактина) / Иловайская И.А., Марова Е.И. // Акушерство и гинекология. – 2000. – № 6. – С. 3-6.
22. Горюшина О.Г. Роль пролактина в генезе мастопатии / Горюшина О.Г. // Вестник новых медицинских технологий. – 2002. – № 4. – С. 22-24.
23. Jacquemier J.D., Rolland P.H., Vague D. et al. // Concer. – 1982. – Vol. 49, № 12. – Р. 2534-2536.
24. Kubista E. // Zbl. Gynekol. – 1990. – Bd 112, № 17. – Р. 1091-1096.
25. Nicol M., Willis C., Viangou C. et al. // Breast L. – 2002. – Vol. 8, № 5. – Р. 281-285.
26. Murta E.F., de Freitas M.M., Velludo M.A. // Rev. Paul. Med. – 1992. – Vol. 110, № 6. – Р. 251-256.
27. Krishnamoorthy G., Govindarajulu P., Ramalingam V. // Neoplasma. – 1989. – Vol. 36, № 2. – Р. 221-231.
28. Rea N., Bove F., Gentile A., Parmeggiani U. // Minerva Med. – 1997. – Vol. 88, № 11. – Р. 479-487.
29. Ayers J.W., Gidwani G.P. // Fertil. and Steril. – 1983. – Vol. 40, № 6. – Р. 779-784.
30. Ortega-Gonzalez C., Parra A., Barra R. et al. // Endocr. Pract. – 2002. – Vol.8, № 2. – Р. 89-95.
31.Baildam A.D., Higgins R.M., Hurley E. et al. // Br. J. Surg. – 1996. – Vol. 83, № 12. – Р. 1755-1757.
32. Радзинский В.Е. Молочные железы и гинекологические болезни / Радзинский В.Е. – 2010. – С. 277-303.
33. Радзинский В.Е. Предменструальный синдром и доброкачественные дисплазии грудных желез: реалии и перспективы / Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. // Здоровье женщины. – 2011. – № 1 (57). – С. 71-75.
34. Minakami H., Kimura K., Tamada T. // Endocrinol. Jpn. – 1985. – Vol. 32, № 2. – Р. 265-270.
35. Padilla S.L., Person G.K., Mc Donough P.C., Reindollar R.H. // Fertil. and Steril. – 1985. – Vol. 44, № 5. – Р. 695-698.
36. Strungs I., Gray R.A., Rigby H.B., Struttan G. // Pathology. – 1997. – Vol. 29, № 3. – Р. 320-323.
37. Umemura S., Iwasaka T., Kakimoto K. et al. // Endocrinol. Jpn. – 2001. – Vol. 48, № 5. – Р. 597-602.
38. Holtkamp W., Nagel G.A., Wander H.E. et al // Int. J. Cancer. – 1984. – Vol. 34, № 3. – Р. 323-328.
39. Barni S., Lissoni P., Brivia F. et al. // Tumori. – 1994. – Vol. 80, № 3. – Р. 212-215.
40. Kwa H.C., Cleton F., Wang D.V. et al. // Int. J. Concer. – 1981. – Vol. 28, № 6. – Р. 673-676.
41. Ortega-Gonzalez C., Parra A., Barra R. et al. // Endocr. Pract. – 2002. – Vol. 8, № 2. – Р. 89-95.
42. Cohen A.D., Cohen V., Maislas M., Buskila D.
// Isr. Med. Assoc. J. – 2002. – Vol. 2, № 4. –
Р. 287-289.
// Isr. Med. Assoc. J. – 2002. – Vol. 2, № 4. –
Р. 287-289.
43. Touraine Ph., Martini J. -F., Zafrani B. et al. //
J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1998. – Vol. 83, № 2. – Р. 667-674.
J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1998. – Vol. 83, № 2. – Р. 667-674.
44. Clevenger C.V., Chang W.P., IV go W. et al. // Amer. J. Pathol. – 1995. – Vol. 146, № 3. – Р. 695-705.
45. Bhatavdekar J.M., Patel D.D., Shan N.G. et al. // Eur. J. Surg. Oncol. – 2000. – Vol. 26, № 6. – Р. 540-547.
46. Liovera M., Touraine P., Kelly P.A., Goffin V. // Exp. Gerontol. – 2000. – Vol. 35, № 1. – Р. 41-55.
47. Cinsburg E., Vonderhaar B.K. // Cancer Res. – 1995. – Vol. 55, № 12. – Р. 2591-2595.
48. Beck M.T., Peirce S.K., Chen W.V. // Oncogene. – 2002. – Vol. 21, № 33. – Р. 5047-5055.
49. www.medstream.ru.
50. Балан В.Е. Состояние тиреотропно-тиреоидной системы при физиологическом и патологическом климактерии: дис. …кандидата мед. наук / Балан В.Е. – М., 1984.
51. Дедов И.И. Синдром гиперпролактинемии / Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. – М., 2004. – 304 с.
52. Тагиева Т.Т. Применение мастодинона у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией / Тагиева Т.Т., Волобуев А.И. // Гинекология. – 2000. – Т. 2, № 3. – С. 4-9.
53. Прилепская В.Н. Современные подходы к лечению фиброзно-кистозной мастопатии / Прилепская В.Н. // Гинекология. – 2007. – Экстравыпуск. – С. 9-14.
54. Boyd N.F., Stone J., Martin L.J. et al. // Brit. J. Concer. – 2002. – Vol. 87, № 8. – Р. 876-882.
55. Hankinson S.E., Willett W.C., Michaud D.S. et al. // J. Natl. Concer Inst. – 1999. – Vol. 91, № 7. – Р. 629-634.
56. Дедов И.И. Персистирующая галакторея-аменорея (этиология, патогенез, клиника, лечение) / Дедов И.И., Мельниченко Г.А. – М.: Медицина, 1985.– 253 с.
57. Сметник В.П. Неоперативная гинекология / Сметник В.П., Тумилович В.Г. – М.: Медицина, 1985.
58. Agarwal P.K., Tandon S., Agarwal A.K., Kumar S. // Indian J. Exp. Biol. – 1989. – Vol. 27, № 12. – Р. 1035-1038.
59. Zinger M., Mc Farland M., Ben-Jonathan N. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 88, № 2. – Р. 689-696.
60. Веропотвелян П.Н. Заболевания молочных желез, связанные с наследственной патологией / Веропотвелян П.Н., Веропотвелян Н.П., Сухина Т.В. // Здоровье женщины. – 2009. – № 5 (41). – С. 204-212.
/thumbs/widget_MAZG_2011_08_49_650ca607af48a04adce2e149fee139fe.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_09-10_50-51_8faefe9b27591726f3281bbc005628ff.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_07-2_48_51a6975be5bbeea3d7f00d76f13dfcc9.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_07_47_5fb2c734c2da62dbec133b3d1beb2f5e.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_06_46_0a26823c818d4a452516ddede7d4e3ec.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_05_45_485a6b1e57946045f308be69330749c2.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_03-1_43_0de186446ec61c6e1d6db0e415d0f5eb.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_04_44_8038dc39a817ebe7cf55da575ace85da.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_03_42_71d0bd7f11d99f6af10feafac934443f.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_02_41_e7bf1048364715100adccfea69e61646.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_01_40_15bf685ee483de9fe45a68b0bdb8d335.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-4_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-3_titul.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-2_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-1_titul.jpg)
