Беременность и лекарства*

К настоящему времени накоплен значительный опыт, свидетельствующий о том, что многие лекарственные средства могут оказывать неблагоприятное воздействие на развивающийся плод и новорожденных. Наибольшую опасность представляют тератогенные эффекты, под которыми понимают анатомические пороки развития, нарушения гистогенеза с последующей функциональной неполноценностью органов и систем у плода. По данным венгерской службы контроля за врожденными аномалиями (которая считается одной из лучших в мире), тератогены окружающей среды бывают причиной возникновения аномалий развития плода приблизительно в 3% случаев, из них 1% приходится на долю лекарственных препаратов [14, 15, 16].

Этиология большинства врожденных уродств остается не выясненной окончательно. Многие авторы полагают, что генетические факторы и хромосомные аномалии ответственны за их развитие приблизительно в 20% случаев, и 10% врожденных уродств связывают с инфекционными и другими заболеваниями женщин во время беременности [2, 21].

Применение лекарственных препаратов в первый триместр беременности (период органогенеза) сопряжено с особым риском развития тератогенных эффектов. Лечение лекарственными средствами во второй и третий триместры, хотя обычно и не связано с появлением выраженных аномалий развития плода, но может осложняться различными нарушениями функций органов плода, психического и физического статуса новорожденных [63].

В соответствии с существующими требованиями все новые фармакологические препараты до их разрешения для применения в клинической практике проходят исследования на тератогенность в экспериментах на животных. К сожалению, результаты этих экспериментов далеко не всегда являются гарантией безопасности испытуемого препарата для человека. Например, талидомид, снотворное средство, которое очень широко назначалось беременным женщинам, как оказалось, является истинным тератогеном [41, 47]. Однако в экспериментальных исследованиях на разных видах животных тератогенных эффектов препарата не наблюдали.

Выявление тератогенного действия лекарственных средств в клинике затруднено в связи с тем, что имеется определенный естественный фон аномалий развития плода, связанных с другими причинами (вирусные инфекции, экология, алкоголизм и др.).

Кроме того, во многих странах отсутствуют системы контроля безопасности лекарств, применяемых во время беременности, не разработаны достаточно эффективные и надежные методы изучения этого вида неблагоприятных побочных реакций.

Очевидно, что выявление тератогенных свойств у лекарственных препаратов наиболее вероятно тогда, когда вызываемые ими врожденные уродства возникают часто, когда они необычны или тяжелы. Гораздо сложнее обнаружить такого рода аномалии, если они возникают редко и проявляются незначительными нарушениями. В результате тератогенное действие некоторых лекарственных препаратов может оставаться незамеченным и неучтенным долгое время.

Существует немало лекарственных средств, которые потенциально опасны для плода, и их действие может проявляться при наличии определенных факторов риска. В этой связи важно при назначении таких лекарств беременным женщинам очень серьезно подходить к оценке соотношения пользы и риска. Не менее важным является также предотвращение беременности при лечении препаратами, обладающими тератогенными свойствами.

Рекомендации некоторых авторов избегать применения препаратов во время беременности зачастую не реалистичны. У беременных могут быть очень серьезные заболевания (например бронхиальная астма, диабет, артериальная гипертония, эпилепсия и др.), которые требуют активного лечения [60]. Для обеспечения эффективной и безопасной терапии в подобных ситуациях необходимо большее внимание уделять повышению уровня компетентности врачей и фармацевтов в вопросах оценки соотношения пользы и риска при применении лекарств во время беременности.

Основываясь на данных, полученных в исследованиях на людях и в большей степени на животных, а также оценке соотношения пользы и риска, лекарственные средства предложено классифицировать (США) по степени риска для плода [65].

К категории А относятся лекарственные препараты, у которых не было выявлено тератогенных свойств в эксперименте и в контролируемых исследованиях на людях. Вероятность повреждения плода при использовании этих препаратов маловероятна, но полностью исключить риск нельзя. В связи с этим применение лекарственных средств этой категории у беременных показано при обосновании их необходимости.

В категорию В входят лекарства, у которых не выявлена тератогенность в эксперименте, в контролируемых исследованиях на беременных этот вопрос не изучался. В эту категорию попадают также лекарства, у которых в эксперименте наблюдали неблагоприятное влияние на плод, но эти данные не подтверждались в специально проведенных исследованиях на женщинах, применявших данный препарат в I триместре (нет доказательств риска и в поздние сроки) беременности.

Категория С – препараты с выявленным неблагоприятным действием на плод в исследованиях на животных, но адекватного изучения этих препаратов в клинических условиях не проводилось. Сюда же входят препараты, не проходившие тестирования ни в эксперименте, ни в клинике.

К категории D относятся лекарственные средства, обладающие тератогенными свойствами. Предпочтение в определенных клинических случаях рекомендуется отдавать другим препаратам со сходным фармакологическим действием. Только в редких случаях при чрезвычайных обстоятельствах препараты этой категории могут быть назначены беременным. При этом женщина должна быть информирована о возможных последствиях для плода.

В категорию Х входят лекарственные средства с доказанной тератогенностью при использовании в клинических условиях. Эти медикаменты противопоказаны для применения в период беременности (табл. 1).

В Австралии и Швеции, помимо указанных категорий, лекарственные препараты подразделяются еще и на группы, соответствующие определенной степени риска (табл. 2) [7, 20].

Как видно из таблицы 2, австралийская и шведская классификации сходны между собой в значительной степени по распределению лекарств по категориям риска и несколько отличаются от классификации, использующейся в США. Несмотря на более жесткие требования в системе США, некоторые препараты попадают в категорию безопасных для применения у беременных женщин, в то время как в Австралии и Швеции они зачислены в категорию более опасных препаратов с точки зрения риска для плода (например ретинол). По мнению авторов исследования, проведенного в Италии с целью сравнительной оценки трех предложенных классификаций на примере 1032 препаратов, такие расхождения связаны с тем, что в американской классификации учтен только фактор риска, но не доза препарата [5]. Согласно современным данным, тератогенность ретинола подтверждена в экспериментальных условиях, и описаны случаи возникновения аномалий у плодов, матери которых принимали в период беременности витамин А в больших дозах [22, 26, 46].

В таблице 3 приводится перечень некоторых препаратов, отнесенных к категории Х в США в сравнении с классификациями, применяемыми в Австралии и Швеции.

Авторы данного исследования подчеркивают важность учета доз потенциально тератогенных препаратов при составлении такого рода классификаций для более точного определения степени риска для плода.

Несмотря на различия в классификациях степеней риска, они помогают врачам в выборе безопасных и эффективных лекарственных средств для лечения беременных женщин.

Кроме того, делается вывод о том, что назначать лекарственные препараты в период беременности следует только при абсолютной необходимости.

Тератогенные эффекты — это только один из вариантов наиболее серьезных побочных реакций на лекарственные препараты. Неблагоприятное действие лекарств на плод и новорожденных может проявляться и другими эффектами, например такими как выкидыши, недоношенность, смерть плода, внутриутробная гипотрофия, геморрагический синдром, угнетение дыхания и сердечной деятельности, нарушения сердечного ритма, неврологические расстройства, острая почечная недостаточность, глухота, слепота и другими тяжелыми нарушениями функций жизненно важных органов и систем организма плода В таблице:

Таблица 4. Лекарственные средства, обладающие тератогенным и эмбриотоксическим действием (категория D)

Класс	Лекарство	Последствия для плода
Антибиотики	Стрептомицин Тетрациклин	• Ототоксичность • Дисколорация зубов, гипоплазия зубной эмали
Антидепрессанты	Литий	Врожденные заболевания сердца, зоб, гипотония, неонатальный цианоз
	Диазепам	• Гипотермия, гипотония, раздвоение и аномалии конечностей
	Имипрамин	• Нарушения со стороны органов дыхания, дефекты конечностей, тахикардия, задержка мочи, неонатальный дистресс-синдром
	Нортриптилин	• Неонатальный дистресс-синдром, цианоз, гипертония, тремор, задержка мочи
Анальгетики	Аспирин	• Неонатальное кровотечение, внутричерепное кровотечение у недоношенных, стойкая гипертензия легочной артерии
	Индометацин	• Неонатальная гипертензия легочных артерий, нарушение сердечно-легочной адаптации, смерть плода
	Колхицин	• Спонтанные аборты, трисомия 21
Антикоагулянты	Варфарин	• Эмбриопатия, задержка развития, атрофия зрительного нерва, судороги, кровотечение, приводящее к летальному исходу
Гипотензивные	Хлоротиазид Резерпин	• Холестаз, панкреатит • Гиперемия слизистой носа, летаргия, гипотермия, брадикардия
Противосудорожные	Фенобарбитал	• Ухудшение слуха, угнетение ЦНС, анемия, тремор, синдром отмены, гипертензия
	Фенитоин	• Аномалии конечностей и черепно-лицевого отдела, задержка умственного развития, врожденные заболевания сердца, кровотечения
	Вальпроат натрия	• Расщелина позвоночника
	Этосуксимид	• Монголоидная внешность, короткая шея, задержка развития, дермоидная фистула
Противомалярийные	Хлорохин	• Ототоксичность
Противоопухолевые	Азатиопирин	• Стеноз легких, полидактилия, лицевой дисморфогенез
	Бусульфан	• Задержка внутриутробного и послеродового развития, помутнение роговицы
	Хлорамбуцил	• Нарушения функции почек
	5-фторурацил	• Аборты, дефекты черепно-лицевого отдела
	Меркаптопурин	• Аборты, дефекты черепно-лицевого отдела
	Метотрексат	• Отсутствие лобной кости, сращение костей черепа, аборты, задержка послеродового развития
	Винкристин	• Маленький плод, неправильное положение плода
Антитиреоидные	Метимазол	• Зоб, изъязвление срединного отдела волосистой части головы
Оральные гипогликемические	Хлорпропамид	• Частые пороки развития, гипогликемия
Седативные	Хлордиазепоксид	• Депрессия, синдром абстиненции, гипервозбудимость
Снотворные	Мепробамат	• Врожденные дефекты сердца, синдром абстиненции, пороки диафрагмы
Витамины	Витамин А в дозах свыше 10.000 МЕ в сутки	• Дефекты сердечно-сосудистой системы, ушных раковин и др.
* По данным Lock and Kacew (1988), Schardein and Keller (1989), Kacew and Lock (1990), de Vires et al. (1993),

.

Во время беременности у женщин могут возникать острые заболевания и различные состояния, требующие применения аналгетических и противовоспалительных препаратов, антибиотиков, средств от кашля и насморка и других препаратов различных терапевтических групп. Часто лекарственные препараты этих групп применяются в рамках самолечения без учета противопоказаний и соблюдения дозового режима, что повышает риск возникновения нежелательных последствий как для матери, так и плода. Например, беременные женщины нередко используют ацетилсалициловую кислоту (аспирин). По данным исследований в США, аспирин принимают во время беременности от 10 до 45% женщин, причем интенсивнее всего он принимается в первый триместр беременности [4]. В исследованиях на животных было показано, что салицилаты могут вызывать врожденные аномалии, однако не получено убедительных доказательств того, что они возникают у плода при использовании аспирина женщинами на ранних сроках беременности. Применение аспирина в поздние сроки беременности может приводить к различным осложнениям, например к угнетению сократительной способности матки, к кровотечениям у матери и новорожденного. В связи с этими данными в США Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) рекомендует избегать применения аспирина во время беременности. FDA обязало фармацевтические фирмы выносить на этикетки препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту и отпускаемых без рецепта, предупреждения о недопустимости их приема в последние три месяца беременности, за исключением тех случаев, когда это рекомендует врач. Если при беременности необходим анальгетик, то препаратом выбора считается парацетамол [4].

По мнению специалистов, следует считать нежелательным во время беременности и прием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Эпизодическое применение этих препаратов не сопровождается повышением риска развития осложнений у больных. Однако лечение НПВС в III триместре беременности может осложняться кровотечениями у плода, олигогидрамнионом, ранним закрытием боталлова протока с развитием легочной гипертензии, внутричерепными кровотечениями, некротизирующими колитами у новорожденных [43, 49, 50].

Некоторые лекарства от кашля, отпускаемые без рецепта, содержат йод. Использование йода (или йодидов) и лекарств, содержащих йод, при беременности противопоказано, так как они могут быть причиной нарушений функции щитовидной железы у плода [60].

Беременные часто прибегают к самолечению местными сосудосуживающими средствами, содержащими имидазолины. Эти препараты широко применяются при синуситах, простуде, аллергических ринитах. Между тем известно, что они вызывают угнетение ЦНС, брадикардию, гипотонию и миоз [42]. И хотя отсутствуют специальные клинические исследования, посвященные изучению влияния этих препаратов на плод, риск развития серьезных побочных эффектов у плода нельзя исключить, так как эти препараты вызывают сужение сосудов.

Использование слабительных средств во время беременности небезопасно. Например, алоэ повышает тонус матки и риск возникновения выкидышей, а сульфат магния – гипотонию, угнетение ЦНС и дыхания у плода. В

Контролируемое применение препаратов с тератогенными свойствами