Topics: Cross-cutting issues

Эволюция пренатального скрининга ХА: поиск оптимальной модели и стратегии скрининга на современном этапеЧасть ІІ

pages: 11-17

Н.П. Веропотвелян, к.мед.н., главный врач ОКУ «Межобластной центр медицинской генетики и пренатальной диагностики», г. Кривой Рог

Untitled

На схеме представлен алгоритм действий врача в зависимости от степени выявленного риска трисомии 21 по результатам ранжированного скрининга в I триместре беременности.

Скрининг в I триместре с последующим проведением ультразвукового сканирования во II триместре беременности

При ультразвуковом сканировании во II триместре беременности каждый хромосомный синдром имеет свою собственную фенотипическую особенность – характерный симптомокомплекс – «эхопортрет» обнаруженных аномалий (Nicolaides et al., 1992b; Nicolaides, 1996, Веропотвелян Н.П. 1990-1993, 1995-1997, 1999, 2001, 2004). Например, при трисомии 21 наблюдаются пороки сердца (предсердно-желудочковый канал, дефект межжелудочковой перегородки, правая аберрантная подключичная артерия), атрезия двенадцатиперстной кишки, гипоплазия носовых костей, уплощенный профиль, макроглоссия (высовывание языка), отек воротниковой зоны (увеличение толщины шейной складки) и предносовой кожи, величина префронтального пространства, гиперэхогенные фокусы в сердце, эхогенный кишечник, мегаколон, умеренная брахицефалия, пограничная вентрикулодилатация (вентрикуломегалия) боковых желудочков мозга, умеренный гидронефроз/пиелоэктазия, укорочение бедра и плечевой кости, сандалевидная щель на стопе, гипоплазия средней фаланги V пальца стопы (возможна клинодактилия), расширение большого родничка, иногда отсутствие XII пары ребер, широкие крылья подвздошных костей.

Для трисомии 18 наиболее характерны: клубникообразная форма головы, кисты сосудистых сплетений, отсутствие мозолистого тела, увеличение большой цистерны головного мозга, расщелины лица, микрогнатия, затылочный отек, пороки сердца (преимущественно септальные, конотрункальные и клапанные дефекты), диафрагмальная грыжа, атрезия пищевода, пупочная грыжа, единственная пупочная артерия, почечные аномалии (сращение, удвоение почек, гидронефроз, мегауретер), эхогенный кишечник, миеломенингоцеле, задержка роста и укорочение конечностей, аплазия лучевой кости, аплазия/гипоплазия I пальца кисти, флексорное сгибание III-IV пальца кисти и деформация стопы («стопа-качалка»). Реже встречаются атрезия желчного пузыря и желчных ходов, гипоспадия, крипторхизм.

Трисомия 13 ассоциируется с аринэнцефалией /голопрозэнцефалией, микроцефалией, лицевыми аномалиями, (микрофтальмия/анофтальмия, расщелины губы и нёба), пороками сердца (септальные дефекты и аномалии главных артерий), увеличенными и эхогенными кистозными почками, пупочной грыжей и постаксиальной полидактилией.

Если при УЗИ во ІІ триместре обнаружены характерные фенотипические проявления (эхомаркеры) и/или значительные аномалии развития плода, целесообразно предложить кариотипирование даже в том случае, если эти аномалии очевидно изолированы. Распространенность этих нарушений низкая, и поэтому финансовые затраты относительно малы. Если нарушения являются летальными или они связаны с серьезными дефектами, такими как аринэнцефалия/голопрозэнцефалия, кариотипирование плода является одним из серии обязательных исследований, чтобы определить возможные причины и рекуррентный риск (риск повторения). Если аномалии потенциально можно устранить путем внутриутробного или послеродового хирургического вмешательства, логично исключить основные наиболее распространенные хромосомные анеуплоидии (ХА) (трисомия 18 или 13).

В первую очередь незначительные аномалии развития плода или «мягкие» маркеры являются общими, т.е. неспецифичными, и обычно они не связаны с каким-либо дефектом (за исключением случаев наличия основных ХА). Плановое кариотипирование всех беременностей с такими маркерами имеет серьезные последствия относительно риска спонтанного выкидыша, и, кроме того, влечет за собой дополнительные экономические затраты. Лучше всего базироваться на консультации касательно предполагаемого индивидуального риска ХА, а не произвольно рекомендовать инвазивное исследование в связи с «высоким» риском. Индивидуальный риск вычисляется путем умножения риска априори (на основании результатов ранее проведенного скрининга врожденных аномалий и/или биохимических исследований, проведенных во время настоящей беременности) на отношение правдоподобности результата исследования конкретной аномалии или маркера (Benacerraf et al., 1992; Vintzileos and Egan, 1995; Vintzileos et al., 1996; Bahado-Singh et al., 1998; Nyberg et al., 2001; Smith-Bindman et al., 2001; Bromley et al., 2002; Nicolaides, 2003).

Было установлено, что ультразвуковое сканирование во ІІ триместре беременности на 6% повышает вероятность обнаружения трисомии 21 (в сравнении с вероятностью обнаружения этой аномалии при проведении комбинированного скрининга в І триместре), при относительном числе ложноположительных результатов 1,2% (Krantz et al., 2007).

Скрининг в І триместре с последующим проведением биохимического анализа

во ІІ триместре

Три математические модели для дополнительного использования данных биохимического анализа были предложены для проведения расчетов во ІІ триместре с целью корректировки результатов комбинированного скрининга І триместра:

интегрированный тест – комплексное исследование, в котором все пациентки проходят измерение толщины воротникового пространства (ТВП) и определение уровня ассоциированного с беременностью протеина А плазмы (pregnancy associated plazma protein A, РАРР-А) в І триместре и уровней альфафетопротеина (АФП), неконьюгированного эстриола (uЕ3), свободной β-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ), ингибина А во ІІ триместре. Сводные результаты оцениваются для того, чтобы пациентам группы высокого риска можно было провести амниоцентез во ІІ триместре (Wald et al., 1999).
поэтапный последовательный скрининг, при котором все пациентки проходят измерение ТВП и уровней сывороточного РАРР-А и свободного β-ХГЧ в І триместре. Лицам, которые вошли в группу высокого риска, предлагается проведение биопсии ворсин хориона. Пациенткам из группы низкого и среднего риска во ІІ триместре достаточно провести измерение уровня АФП, uЕ3, свободного β-ХГЧ и ингибина А. При этом, если совокупный риск по результатам исследований в І-ІІ триместре оценивается как высокий, пациентке предлагается проведение амниоцентеза во ІІ триместре.
контингентный скрининг, который в целом аналогичен поэтапному последовательному скринингу, но биохимический анализ во ІІ триместре производится только у пациентов средней группы риска после проведения скрининга І триместра (Wright et al., 2004).

Прогнозируемая эффективность этих трех методов аналогична частоте обнаружения 90-94% при относительной частоте ложноположительных результатов, равной 5%. Преимуществом контингентного метода является то, что 75-80% пациенток избегают проведения анализов во ІІ триместре, а также то, что анеуплоидия у 60% плодов диагностируется в І триместре беременности (Wright et al., 2004, Веnn et al., 2005; Cuckle et al., 2008).

К недостаткам данного метода скрининга относятся: во-первых, его более низкая эффективность в сравнении с комплексным подходом в І триместре, который включает новые ультразвуковые маркеры; во-вторых, уверенность родителей в случае первичных результатов, свидетельствующих о незначительном риске ХА, откладывается на несколько недель; в-третьих, многие беременные, у которых выявлен плод с ХА, лишены возможности безопасного прерывания беременности в І триместре; и в-четвертых, многие пациентки, не прошедшие двуступенчатый тест, фактически лишены скрининга.

Еще одним вариантом проведения скрининга является комплексный тест, при котором, как и в описанных выше моделях, скрининг в І триместре проводится по основным маркерам (ТВП, РАРР-А, свободный β-ХГЧ), на основе чего рассчитывается индивидуальный риск ХА и осуществляется отбор женщин на проведение инвазивной пренатальной диагностики (ИПД), а во ІІ триместре проводится только определение уровня АФП с целью оценки дефектов невральной трубки и других врожденных пороков развития. Однако частота выявления ХА при этом почти аналогична классическому комбинированному скринингу І триместра беременности.

Эффективность различных методов скрининга трисомии 21 представлена в таблице.

**Таблица. Эффективность различных методов скрининга трисомии 21**
Метод скрининга	Частота обнаружения, %	Число ложноположительных результатов, %
Возраст матери (ВМ)	30	5
І триместр
ВМ + ТВП плода	75-80	5
ВМ + свободный β-ХГЧ и PAPP-A	60-70	5
ВМ + ТВП+ свободный β-ХГЧ и PAPP-A (комбинированный тест)	85-95	5
Комбинированный тест + носовая кость или кровоток через трехстворчатый клапан или кровоток в венозном протоке	93-96	2,5
ІІ триместр
ВМ + сывороточный AФП, ХГЧ (двойной тест)	55-60	5
ВМ + сывороточный AФП, свободный β-ХГЧ (двойной тест)	60-65	5
ВМ + сывороточный AФП, ХГЧ , uE₃ (тройной тест)	60-65	5
ВМ + сывороточный AФП, свободный β-ХГЧ, uE₃ (тройной тест)	65-70	5
ВМ + сывороточный AФП, ХГЧ, uE₃, ингибин А (четверной тест)	65-70	5
ВМ + сывороточный AФП, свободный β-ХГЧ, uE₃, ингибин A (четверной тест)	70-75	5
ВМ + ТВП + PAPP-A (11-13 нед) + четверной тест	90-94	5

Скрининг на другие хромосомные анеуплоидии (помимо трисомии 21)

Позитивным эффектом от проведения скрининга на трисомию 21 также является ранняя диагностика трисомий 18 и 13 (вторая и третья среди наиболее распространенных ХА). В период от 11 до 13 нед распространенность трисомий 18 и 13 относительно трисомии 21 – 1:3 и 1:7 соответственно. Все эти трисомии связаны с увеличением возраста матери, ТВП у плода и снижением уровня сывороточного РАРР-А матери. Отличия состоят в том, что при трисомии 21 уровень сывороточного свободного β-ХГЧ повышается, тогда как при трисомии 18 и 13 – снижается. Кроме того, в отличие от трисомий 21 и 18, при трисомии 13, наблюдается тахикардия плода: в 85% случаев с сердечным ритмом выше 95-го центиля у эуплоидных плодов. (Hyett et al., 1996b; Liao et al., 2000; Papageorghiou et al., 2006).

Использование алгоритма для скрининга трисомии 21 позволяет выявить около 75% плодов с трисомией 18 и 13. Комбинированное использование алгоритма для трисомии 21 и специальных алгоритмов для трисомий 18 и 13 повышает вероятность выявления этих ХА до 95% при небольшом повышении относительной частоты ложноположительных результатов примерно на 0,1% (Kagan et al., 2008с). Другим благоприятным следствием использования всех трех алгоритмов в совокупности является раннее выявление триплоидии примерно у 85% плодов (Kagan et al., 2008d).

В дополнение к измерению ТВП плода ультразвуковое сканирование в период от 11 до 13 нед помогает выявить многие значительные дефекты, такие как голопрозэнцефалия, пупочная грыжа и мегацистис, обнаруживаемые у 1 из 1300, у 1 из 400 и у 1 из 1600 плодов соответственно. Анеуплоидии (в основном трисомии 18 и 13) наблюдаются примерно у 65% плодов с аринэнцефалией и голопрозэнцефалией, у 55% плодов с пупочной грыжей и 30% – с мегацистисом (Kagan et al., 2010у). На сроке беременности от 11 до 13 нед такие пороки развития, как отсутствие носовой кости, аномальный кровоток в венозном протоке и трикуспидальная регургитация, наблюдаются соответственно примерно у 50; 55 и 30% плодов с трисомиями 18 и 13 (Kagan et al., 2009с., 2009b; Maiz et al., 2009).

Особенности проведения скрининга при многоплодной беременности

При двуплодных беременностях эффективность скрининга ХА достигается комбинацией возраста матери и ТВП плода (Pandya et al., 1995b; Sebire et al., 1996а, 1996b; Maymon et al., 2001). Эффективность скрининга может быть повышена путем включения в протокол исследования результатов биохимического анализа сыворотки крови обследуемой беременной. При этом нельзя забывать о необходимости внесения поправок, соответствующих хориальности (Sepulveda et al., 1996). У дизиготных близнецов на 11-13-й неделе уровни материнского сывороточного свободного β-ХГЧ и РАРР-А примерно в два раза выше, чем при одноплодной беременности. При этом у монохориальных близнецов эти уровни ниже, чем у дизиготных (Spencer и Nicolaides, 2000, 2003; Spencer et al., 2008; Linskens et al., 2009).

У дизиготных близнецов индивидуальный риск трисомии 21 рассчитывается для каждого плода на основании оценки возраста беременной и ТВП плода, а вероятность обнаружения (75-80%) и относительная частота ложноположительных результатов (5% на плод или 10% на беременность) аналогичны таковым при одноплодной беременности (Sebire et al., 1996а). При расчете риска трисомии было принято, что в каждой беременности измерения ТВП и копчиково-теменного размера (КТР) для каждого из плодов были независимыми друг от друга.

Однако последние данные свидетельствуют, что у эуплоидных дизиготных близнецов измерения ТВП каждой пары коррелируются, и эта корреляция является не просто отражением общего влияния специалистов-сонологов (Wоjdemann et al., 2006; Cuckle и Maymon, 2010; Райт и соавт., 2011). Поэтому при скрининговом обследовании пациенток, вынашивающих многоплодную беременность, необходимо принимать во внимание эту корреляцию ввиду ее существенного влияния на предполагаемые индивидуальные риски трисомии. Скрининг в І триместре дает возможность провести раннее и поэтому более безопасное селективное прерывание беременности в случаях, когда один плод является эуплоидным, а второй – больным (Sebire et al., 1996b). Важным преимуществом скрининга ТВП плода является то, что при выявлении несоответствия для хромосомных аномалий наличие выявляемого при УЗИ маркера помогает обеспечить правильную идентификацию больного близнеца в том случае, если родители выбрали селективное прерывание беременности. При монохориальной беременности относительная частота ложноположительных результатов скрининга ТВП выше, чем у дизиготных близнецов, поскольку увеличение ТВП по меньшей мере у одного из плодов является ранним проявлением синдрома фето-фетальной трансфузии. Поскольку это может являться признаком хромосомных аномалий, необходимо проведение серии УЗИ и пристальное последующее наблюдение (Sebire et al., 1997, 2000; Kagan et al., 2007). При расчете риска трисомии 21 должна быть измерена ТВП обоих плодов с использованием для расчетов среднего значения (Vandecruys et al., 2005).

Факторы, влияющие на эффективность пренатального скрининга

Успех и эффективность пренатального скрининга ХА напрямую зависит от точности расчета индивидуального риска, который в свою очередь основывается на правильности определения значений ультразвуковых и биохимических маркеров. Даже небольшие погрешности в измерении и оценке одного или двух маркеров могут привести к ошибке и неверному расчету риска, на основе которого происходит отбор беременных на ИПД.

Ранее было принято считать, что ошибки в измерении и оценке ультразвуковых маркеров (в первую очередь ТВП) во многом обусловлены наличием субъективных факторов, например квалификация и опыт врача, выполняющего УЗИ, в то время как результаты биохимических тестов при условии соблюдения стандартов лабораторной методики более объективны. Что касается точности измерения ТВП, то она зависит от разрешающих возможностей ультразвукового сканера и корректности выполнения методики УЗИ воротникового пространства плода, в свое время предложенной Фондом медицины плода (Fetal Medicine Foundation, FMF) и рекомендованной Международным обществом ультразвуковой диагностики в акушерстве и гинекологии (ISUOG) и Американским институтом ультразвука в медицине (AIUM, 2011). Способность проведения измерения ТВП должного качества зависит от уровня обучения конкретного специалиста, соблюдения им стандартов получения ультразвукового изображения и наличия у него мотивации. На протяжении последних 10 лет FMF широко проводит очную и заочную сертификацию врачей ультразвуковой диагностики (УЗД) из разных стран мира с выдачей лицензии – сертификата (сроком на 2 года) на право проведения УЗИ на сроках беременности 11-13 нед + 6 дней. Такая практика представляет собой внешний контроль качества проведения І скринингового УЗИ в указанные сроки беременности.

Одной из форм постоянного внутреннего контроля качества измерения ТВП является применение балльной шкалы Herman (1998), которая используется для оценки составляющих элементов получения надлежащего изображения воротникового пространства. Это позволяет достигнуть и поддерживать высокую точность измерения этого эхо-маркера при проведении каждого УЗИ. В зависимости от значимости, критерии корректного выведения изображения воротникового пространства и точность его измерения разделяются на «большие» (среднесагиттальное сечение, расположение калиперов, линия поверхности кожи), которые оцениваются в 0 или 2 балла каждый, и «малые» (размер изображения [зумм], визуализация амниона, положение головки плода) с оценкой в 0 или 1 балл. Предложены четыре категории оценки суммарного количества баллов: 8-9 баллов – «отлично», 4-7 – «приемлемо» (т.е. является достаточным), 2-3 – «недостаточно приемлемо» (промежуточное), 0-1 – «неприемлемо» (т.е. неудовлетворительно). Пилотное исследование Herman et al. (1999) показало, что наивысшее количество баллов удается получить в 30% случаев, приемлемое (достаточное для проведения исследования) – в 65%, промежуточное – в 5% и неприемлемое в – 0% случаев. Благодаря такому подходу качество полученных эхо-изображений воротникового пространства повысилось с 72 до 92% (р < 0,001). Такой вариант аудита рекомендует Французский колледж (Ассоциация) акушеров-гинекологов для использования в повседневной практике врачей УЗД, выполняющих УЗИ в I триместре беременности.

Очень важно, чтобы врач, проводящий измерение воротникового пространства, понимал, зачем он это делает, а не только выполнял стандартный протокол исследования. Важность вышеупомянутых трех составляющих, определяющих должное качество измерения ТВП наглядно демонстрируют результаты рутинного исследования по анализу протокола наблюдения. Было доказано, что различия в результатах измерения ТВП напрямую зависели от степени их влияния на дальнейшую тактику ведения беременности. Так, если от результатов измерения ТВП зависела дальнейшая тактика ведения беременности, то измерение этого показателя было возможно у 99% плодов; если же от его результатов таковая не зависела, тогда оно было выполнено только у 75% плодов (Nicolaides, 2004).

Что касается результатов исследования биохимических сывороточных маркеров, то их значения зависят не только от срока беременности, расовых и региональных популяционных особенностей беременных в исследуемой выборке, но и от технологических, методологических, организационных, ятрогенных и эндогенных факторов. При всех одинаковых условиях в рамках исследования, выполняемого персоналом одной лаборатории, абсолютные показатели значений практически каждого биохимического маркера (PAPA-А, АФП, β-ХГЧ, uE₃, ингибина А) у одной и той же беременной достоверно отличаются при проведении исследования технологически различными методами на разных биохимических анализаторах и диагностических наборах (тест-системах) нескольких фирм-производителей:

твердофазный иммуноферментный анализ – стандартный биохимический – ридер на тест-системах производства DSL (США), DRG (США), «Алкор-Био» и «Хема-Медика» (Россия).
твердофазный двухсайтовый иммунофлюоресцентный анализ с использованием непрямой сэндвич-методики с технологией отсроченной по времени флюоресценции (TRF) на многофункциональном анализаторе Victor3-1420, Wallac и тест-системах Delfia производства Wallac/Perkin Elmer Life (Финляндия);
иммунофлуоресцентный анализ по технологии отсроченной по времени амплифицированной скрытой эмиссии (TRACE) на автоматическом анализаторе Kryptor и на тест-системах производства Brahms (Германия);
твердофазный иммунохемилюминесцентный анализ на автоматическом анализаторе Immulite и тест-системах производства Siemens (Германия).

Соответственно будут различными и медианы каждого из указанных маркеров.

К методологическим факторам, зависящим от действий персонала, относятся: время центрифугирования образца крови (не более часа), условия хранения и транспортировка, исключение возможности повторного замораживания/размораживания, существенно отсроченное по времени проведение теста (7 дней и более). Последний фактор имеет особое значение в том случае, если исследование проводится в лабораториях, находящихся на значительном удалении от места забора крови (внутри одного крупного города или в разных городах и областях).

К эндогенным факторам, которые могут влиять на показатели экскреции РАРР-А и свободного β-ХГЧ, относится измененный гормональный фон беременной, обусловленный ятрогенным воздействием (ЭКО – обратная корреляция и назначение гестагенов – прямая корреляция) (Kagan 2008, 2010).

Все вышеперечисленные факторы, безусловно, влияют как непосредственно на результаты биохимического сывороточного скрининга, так и на конечный результат рассчитанного индивидуального риска вероятности ХА у плода.

Компьютерные программы, используемые для расчета индивидуального генетического риска ХА (Astraia, PRISCA, Fast screen II [Германия], Life Cyscle [Финляндия]), отличаются не только особенностями программного решения, но и установленными маркерами и другим параметрами, что также сказывается на числовых значениях рассчитанного индивидуально риска ХА. Более 300 центров в мире проводят пренатальный скрининг в I триместре по единому алгоритму, разработанному FMF, и производят вычисление индивидуального риска по единой компьютерной программе First Trimester Screening software. В целом все вышеперечисленное сказывается на эффективности пренатального скрининга и общем показателе выявляемости плодов с ХА. Для повышения эффективности пренатального скрининга необходимо использовать только валидные стандартизированные тесты, широко внедрять и регулярно применять системы контроля качества скрининговых исследований. Один из путей снижения процента разночтений результатов биохимических тестов, выполненных в разных лабораториях – это переход к централизации проведения скрининговых программ с тестами на сухих пятнах крови (по аналогии с неонатальным скринингом). Эта технология была предложена компанией Perkin Elmer, и ее главным преимуществом является то, что она позволяет широко охватить скринингом даже беременных, проживающих в отдаленных районах, где порой трудно обеспечить явку каждой пациентки в лабораторию для проведения биохимического исследования. «Пробирочный» метод с использованием одной из вышеперечисленных лабораторных технологий (TRACE) целесообразно использовать в первую очередь для беременных группы риска, которые обратились к специалисту за консультацией по вопросу проведения ИПД, а также безвыборочно для всех обратившихся за помощью беременных. При любом варианте обязательным является проведение внутреннего контроля качества выполненных исследований.

Гарантия качества

Лаборатории, предоставляющие услуги по проведению скрининговых биохимических тестов материнской сыворотки, должны участвовать в проверке на подтверждение квалификации и контролировать выполнение тестов путем эпидемиологического мониторинга. Специалисты УЗИ должны принимать участие в текущих проверках качества измерения оценки ультразвуковых маркеров путем внутреннего и внешнего аудита. Компьютерные программы, используемые при расчете рисков, должны проверяться на расчетную точность.

Что делать и как оценить риск ХА у плода, если:

расчет индивидуального риска ХА с помощью компьютерной программы не проводился;
абсолютные численные значения биохимических маркеров не переведены в кратное от медианы нормальных/непораженных беременностей в тот же период беременности (МоМ);
не проводилось исследование биохимических маркеров (комбинированный тест).

Существует два варианта решения этих проблем:

1. Если ТВП (мм) превышает 95 процентиль по отношению к измеренному КТР (мм) – рекомендовать экспертное УЗИ и консультацию генетика для решения вопроса необходимости ИПД.

2. Самостоятельно рассчитать риск ХА для плода на основе базового возрастного материнского риска, КТР (мм) и ТВП (мм), воспользовавшись нижеизложенным алгоритмом. Для этого можно использовать таблицы Herman (2002).

Шаг № 1. По таблице 1 определить базовый материнский риск по фактору возраста (число полных лет и месяцев) в день проведения ультразвуковой оценки КТР и ТВП.
Шаг № 2. По таблице 2 совместить измеренные численные значения КТР (мм) и ТВП (мм); полученное значение является коэффициентом для перерасчета базового возрастного риска.
Шаг № 3. Произвести расчет индивидуального риска ХА: базовый возрастной риск разделить на полученный коэффициент (см. шаг № 2).

Далее на основании полученного значения индивидуального риска ХА проводится отбор беременных высокого риска на ИПД (пороговое значение высокого риска 1:150). При среднем риске (1:151-1:1000) рекомендуется экспертная оценка дополнительных ультразвуковых маркеров в 11-13 нед + 6 дней; при отсутствии биохимических исследований сыворотки матери – тесты и прицельное УЗИ во II триместре беременности для решения вопроса о необходимости ИПД.

Выводы

1. У каждой женщины при любой беременности существует определенный риск того, что плод (или новорожденный) будет иметь какую-либо хромосомную патологию.

2. Базовый или исходный риск зависит от возраста женщины и срока беременности.

3. Использование только материнского возраста для оценки риска наличия синдрома Дауна у плода является недостаточным.

4. Комбинация ультразвукового измерения ТВП и определения биохимических маркеров в материнской сыворотке в І триместре беременности должна быть доступна для женщин, которые хотят провести раннюю оценку рисков. Наиболее оптимальной в настоящее время является двуступенчатая модель скрининга.

5. Определение четырех биохимических маркеров в сыворотке крови (АФП, свободный β-ХГЧ, uЕ3, ингибин А) должно быть рекомендовано для тех пациенток, которые впервые обращаются к врачу по вопросам пренатального скрининга после 13 нед + 6 дней беременности.

6. Модели и протоколы, которые сочетают в себе определение маркеров І и ІІ триместров, также применимы.

7. Проведение УЗИ во ІІ триместре беременности является полезным дополнением к другим протоколам скрининга.

8. Величина индивидуального риска для конкретной пациентки рассчитывается путем умножения величины исходного риска на коэффициенты, полученные при оценке результатов соответствующих скрининговых тестов, проведенных при данной беременности.

9. После каждого выполнения скринингового теста величина исходного риска умножается на соответствующий этому тесту коэффициент, что дает новую величину, являющуюся исходным риском перед проведением следующего теста.

10. Окончательный диагноз синдрома Дауна или других ХА плода может быть поставлен только после получения результатов амниоцентеза или биопсии ворсин хориона (реже – кордоцентеза).

Тактика ведения беременных пациенток при выявлении ультразвуковых и биохимических маркеров ХА при наличии нормального кариотипа плода

С клинической точки зрения ключевым вопросом до настоящего времени остается тактика ведения и обследования беременных, у которых выявлено расширенное воротниковое пространство и нормальный кариотип плода по результатам стандартного пренатального цитогенетического исследования. По данным большинства исследований, доля таких плодов довольно высока (60-70%) среди всех плодов с увеличением ТВП. К этой группе также можно отнести плоды с нарушениями кровотока в венозном протоке и через трикуспидальный клапан. Это означает, что при диагностировании у плода перечисленных ультразвуковых маркеров необходимо провести дополнительные экспертные УЗИ в І и ІІ триместрах беременности с применением новейших технологий для тщательной оценки всех анатомических структур (особенно сердца). Это необходимо для получения максимально полной информации о характере аномалий и стигм дисэмбриогенеза с учетом возможных клинических проявлений различной врожденной и генетически обусловленной патологии. В таких случаях целесообразна совместная консультация врача УЗД и генетика для определения схемы комплексной пренатальной оценки полученного при ИПД материала плодного происхождения. Таковая проводится с использованием современных молекулярно-цитогенетических (FISH) и молекулярно-генетических (сравнительная геномная гибридизация [СGH]) технологий, включая новейшую BOBS – BACs-on-Beads, которые позволяют выполнять полную детекцию всех наиболее распространенных ХА и микроделеций.

При беременностях с достоверным отклонением в сыворотке матери уровней РАРР-А и свободного β-ХГЧ при нормальном кариотипе плода существенно повышается риск серьезных акушерских осложнений: угрозы прерывания беременности, преждевременных родов, внутриутробной гибели плода, задержки роста плода, преэклампсии ( Kang et al., Ugurlu et al., Spenser, Nickolaides, 2011). Поэтому при выполнении экспертных УЗИ целесообразно проведение серии допплеровских исследований маточно-плацентарного кровотока, артериального и венозного протока плода для раннего доклинического выявления случаев преэклампсии, задержки развития плода, профилактики и лечения этих состояний. Из числа этих женщин могут отбираться те, кому требуется проведение молекулярно-генетических исследований на наличие нарушений фолатного обмена, мутаций (MTHFR, MTRR) генетически обусловленных тромбофилий, которые ассоциированы с риском перечисленных акушерских осложнений. При позитивных тестах необходимо селективное назначение превентивного лечения. Таким образом, все вышеуказанные случаи требуют пристального внимания и совместного участия акушеров-гинекологов, врачей УЗД, генетиков и неонатологов.

Заключение

Эффективный пренатальный скрининг на все основные распространенные ХА может быть достигнут в І триместре беременности с вероятностью выявления ХА около 95% и относительной частотой ложноположительных результатов менее 3%. Результаты ультразвукового пренатального скрининга І триместра беременности могут успешно использоваться для прогнозирования и диагностики врожденных пороков сердца, других аномалий развития, многочисленных генетических синдромов, а также патологии течения беременности и неблагоприятного перинатального исхода.

Литература

Веропотвелян Н.П, Кодунов Л.А, Веропотвелян П.Н, Коротков А.В., Хань И.Е, Пастушенко П.С. «Пренатальная эхография хромосомных анеуплоидий» УЗ-в перинатологии. Тезисы докладов 4 всесоюзной школы – семинара. 3-5 октября 1991 Москва 1991, с.8-9.
Веропотвелян Н.П., Коротков А.В, Хань И.Е, Кодунов Л.А, Пастушенко А.С.
«Оценка ультразвуковых маркеров с. Дауна внутриутробного периода» с.30
N.P Veropotvelyan, P.N.Veropotvelyan, L.A.Kodunov, A.V.Korotkov, I.E. Kchane, A.S.Pastushenko. “Sonographic markers in prenatal (screening for Down syndrome detection” Abstracts of 8th international Congress of Human Genetics 6-11.10.91 Washington USA p.178
Веропотвелян Н.П. Кодунов Л.А, Веропотвелян П.Н., Коротков А.В, Мотчаная Г., Хань И.Е, Пастушенко А.С. «Значение показателей концентрации альфафетопротеина в сыворотке крови матери и амниотической жидкости у плодов с с.Дауна, имеющих дуоденальную обструкцию обнаруженную с помощью эхографии во II триместре беременности» / Тезисы докладов II Всесоюзной конференции примения ИФА – диагностики в практическом здравоохранении» Москва 1991 с.6-7
Веропотвелян Н.П. Кодунов Л.А, Веропотвелян П.Н., Коротков А.В, Мотчаная ГА., Пастушенко А.С. « Сравнительная оценка ультразвуковых маркеров (Альфа-фетопротеина) хромосомных аномалий плода обнаруженных при массовом скрининге беременных» / Тезисы докладов 1 съезда Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии» 1992г Суздаль 6-8 октября Москва – 1992 с.13
Веропотвелян Н.П «Предварительная пренатальная УЗ диагностика распространенных: хромосомных анеуплоидий по специфическим УЗ-маркерам»
Клиническая лекция «УЗ-пренатальная диагностика УАУДП Харьков» Выпуск №1, 1992 с.35-48.
Н.П. Веропотвелян, П.Н. Веропотвелян, Кодунов Л.А., Хань Н.Е. Томашевская Н.М, пастушенко А.С. «Возможности ультразвуковой пренатальной диагностики синдрома Шершевского – Тернера и синдрома Ульриха – Нунана» Материнство и детство «Москва. Медицина 1992 №6-7 с.5-10.
Веропотвелян Н.П., Веропотвелян П.Н, Стрелкова С.А, Кодунов Л.А, Коротков А.В. Матчаная Т.А, Вакулич В.Я. «Модель многокомпонентного пренатального скрининга с. Дауна» Эхография в перинатологии и гинекологии г. Кривой Рог 1993 с.30-31
Веропотвелян Н.П, Кодунов Л.А, Веропотвелян П.Н, Коротков А.В, Хань И.Е, Пастушенко А.С, Мотчаная Г.А. «Современные пути профилактики синдрома Дауна: значение эхографии как самостоятельного подхода в предварительной пренатальной диагностике трисомии 21 хромосомы у плода» УЗ диагностика в акушерстве и гинекологии и педиатрии, 1993 №3 с.19-32.
N.P Veropotvelyan, P.N.Veropotvelyan, A.V.Korotkov, Modern Ways of the Down Syndrome Prenatal Prophylaxis: Advantages and Lacks / Fetal Abnormalities/ Abstracts of the 5-th Word Congress on ultrasound in obstetrley and gynecology 25-29, 11’95
Веропотвелян Н.П, Веропотвелян П.Н, Коротков А.В «Современные подходы к профилактике синдрома Дауна. /Цитология и Генетика/1996 № 6 с.23-28
Веропотвелян Н.П, Кодунов Л.А, «Возможности массового ультразвукового скрининга беременных степени частоты с. Дауна. / I конгресс Украинской Ассоциации специалистов УЗ диагностики в перинатологии, генетик и гинекологии. «Плод как пациент» Харьков 1997 с.14
Веропотвелян Н.П, Кодунов Л.А, Edwards syndrome: echographic picture, prenatal screening in decrease of population frequency /Журнал акушерства и женских болезней 1 спец. выпуск/ С-Петербург 1999 с.165
Веропотвелян Н.П, Кодунов Л.А, Вороной В.Н, Николаев Н.И, Щепанкова Н.Ф, Пидченко Т.Ю. Староконь В.И, Жарко В.Л. ГЭВ в желудочке сердца плода: взаимосвязь с ХА и пороками развития. / V сборник научных работ Украинской ассоциации врачей УЗ-диагностики в перинатологии и гинекологии г. Кривой Рог 1999 с.38/
Веропотвелян Н.П., Современные возможности и подходы к пренатальному скринингу в ранние сроки беременности. Вісті Акушерство і гінекологія 2000 №3
Веропотвелян Н.П. Веропотвелян П.Н.,Кодунов Л.А., Левченко Н.П., Росток Д.А. «Современные возможности и подходы к пренатальному скринингу в 10-14 недель беременности и в ранние ультразвуковые предикторы хромосомных аномалий и врожденных пороков развития плода. Матеріали науково-практичної конференції 17-18 квітня 2001р м. Київ с.91-93.
Веропотвелян Н.П, Веропотвелян П.Н., Лунгол В.Н., Лазаренко А.Т. «Прогностическая оценка и ранняя практическая диагностика гестозов в середине II триместра беременности с помощью новейших ультразвуковых допплеровских технологий». Материалы ХI съезда акушеров гинекологов Украины 4-6.10.2001г Сборник научных трудов Ассоциации акушеров-гинекологов Украины с. 94-97.
Веропотвелян Н.П. Веропотвелян П.Н.,Кодунов Л.А., Левченко Н.П., Росток Д.А. «Современные возможности и подходы к пренатальному скринингу хромосомных аномалий плодов в ранние сроки беременности». «Ультразвуковая диагностика» Москва «Видар» 2002г Тезисы международной- научной конференции посвященной 10 летию кафедры УЗД РМАПО (г. Москва) 17-19.04.02г
Веропотвелян Н.П.,Кодунов Л.А., Левченко Н.П., Стреляев Е.А. Барковский Д.Е. / Випадок пренатальної діагностики с. Дауна в II триместрі по єдиній явній ознаці гіпоплазії кісток носа» / Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Збірник наукових праць – Випуск 7(60) Київ; Луганськ; Харьків, 2004 с. 172.
Веропотвелян Н.П.,Кодунов Л.А., Левченко Н.П., Росток Д.А. «Оценка длины костей носа плода как эхо маркера хромосомных анеуплоидий во II триместре беременности» /Ультразвуковая диагностика/ с.126
Aitken DA, Wallace EM, Crossley JA, et al. 1996. Dimeric inhibin A as a marker for Down's syndrome in early pregnancy. N Engl J Med 334:1231-1236.
Bahado-Singh R, Deren O, Oz U, et al. 1998. An alternative for women initially declining genetic amniocentesis: individual Down syndrome odds on the basis of maternal age and multiple ultrasonographic markers. Am J Obstet Gynecol 179: 514-519.
Begona Adiego., Pilar Martinez-Ten., Tamara Lilescas., Carmina Bermejo. /Retronasal triangle view for nasal bone assessment in the first-trimester screening for aneuploidy: a prospective study of 1064 fetuses./ 10th World Congress in Fetal Medicine. Malta 2010.
Benacerraf BR, Neuberg D, Bromley B, Frigoletto FD, Jr. 1992. Sonographic scoring index for prenatal detection of chromosomal abnormalities. J Ultrasound Med 11: 449-458.
Benn P, Wright D, Cuckle H. 2005. Practical strategies in contingent sequential screening for Down syndrome. Prenat Diagn 25: 645-652.
Bilardo CM, Timmerman E, Robles de Medina PG, Clur SA. 2010. Increased hepatic artery flow in first trimester fetuses: an ominous sign. Ultrasound Obstet Gynecol. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1002/uog.7766.
Bilardo C., Muller M., Pajkrt E., et al. Increased nuchal translucency thickness and normal karyotype: time for parental reassurance // Ultrasound Obstet, Gynecol, 2006. V. 27(6) p.632-639
Bindra R, Heath V, Liao A, Spencer K, Nicolaides KH. 2002. One stop clinic for assessment of risk for trisomy 21 at 11-14 weeks: a prospective study of 15,030 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 20: 219-225.
Borrell A, Casals E, Fortuny A, et al. 2004. First-trimester screening for trisomy 21 combining biochemistry and ultrasound at individually optimal gestational ages. An interventional study. Prenat Diagn 24: 541-545.
Brambati B, Macintosh MCM, Teisner B, et al. 1993. Low maternal serum level of pregnancy associated plasma protein (PAPP-A) in the first trimester in association with abnormal fetal karyotype. BJOG 100: 324-326.
Brizot ML, Snijders RJM, Bersinger NA, Kuhn P, Nicolaides KH. 1994. Maternal serum pregnancy associated placental protein A and fetal nuchal translucency thickness for the prediction of fetal trisomies in early pregnancy. Obstet Gynecol 84: 918-922.
Brizot ML, Snijders RJM, Butler J, Bersinger NA, Nicolaides KH. 1995. Maternal serum hCG and fetal nuchal translucency thickness for the prediction of fetal trisomies in the first trimester of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 102: 1227-1232.
Bromley B, Lieberman E, Shipp TD, Benacerraf BR. 2002. The genetic sonogram. A method of risk assessment for Down syndrome in the second trimester. J Ultrasound Med 21: 1087-1096.
Chaoui R, B. Benoit, Mitkowska-wozniak, K. S. Heling and K. H. Nicolaides. Assessment of intracranial translucency (IT) in the detection of spina bifida at the 11–13-week scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 34: 249–252
Canick J, Knight GJ, Palomaki GE, et al. 1988. Low second trimester maternal serum unconjugated oestriol in pregnancies with Down's syndrome. BJOG 95: 330-333.
Christiansen M, Olesen Larsen S. 2002. An increase in cost-effectiveness of first trimester maternal screening programmes for fetal chromosome anomalies is obtained by contingent testing. Prenat Diagn 22: 482-486.
Christiansen M, Pihl K, Hedley PL, et al. 2010. ADAM 12 may be used to reduce the false positive rate of first trimester combined screening for Down syndrome. Prenat Diagn 30: 110-114.
Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides KH. 2001. Absence of nasal bone in fetuses with Trisomy 21 at 11 -14 weeks of gestation: an observational study. Lancet 358: 1665-1667.
Cicero S, Avgidou K, Rembouskos G, Kagan KO, Nicolaides KH. 2006. Nasal bone in first-trimester screening for trisomy 21. Am J Obstet Gynecol 195: 109-114.
Cuckle H, Benn P. 2009. Multianalyte maternal serum screening for chromosomal defects. In Genetic Disorders and the Fetus: Diagnosis, Prevention and Treatment (6th edn), Milunsky A (ed). Johns Hopkins University: Baltimore.
Cuckle H, Maymon R. 2010. Down syndrome risk calculation for a twin fetus taking account of the nuchal translucency in the co-twin. Prenat Diagn 30: 827-833.
Cuckle HS, van Lith JMM. 1999. Appropriate biochemical parameters in first- trimester screening for Down syndrome. Prenat Diagn 19: 505-512.
Cuckle H, Benn P, Wright D. 2005. Down syndrome screening in the first and/or second trimester: model predicted performance using meta-analysis parameters. Semin Perinatol 29: 252-257.
Cuckle HS, Malone FD, Wright D, et al. 2008. Contingent screening for Down syndrome—results from the FaSTER trial. Prenat Diagn 28: 89-94.
Down J.Langdon H.: Observations on an ethnic classification of idiots – Clin. Lect. And reports by the med. and surg. Staff of the London hospital, 1866, 3:259.
Ekelund CK, J0rgensen FS, Petersen OB, Sundberg K, Tabor A; Danish Fetal Medicine Research Group. 2008. Impact of a new national screening policy for Down's syndrome in Denmark: population based cohort study. BMJ 337: DOI:10.1136/bmj.a2547.
Eichenlaub-Ritter U.Genetics of oocyte aging // Maturitas. 1998. – Vol.30 №2 p.143-169.
Emma Bredaki (UK) Improved performance by inclusion of serum AFP. 10th World Congress in Fetal Medicine. Malta 2010.
Faiola S, Tsoi E, Huggon IC, Allan LD, Nicolaides KH. 2005. Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with tricuspid regurgitation at the 11 to 13 + 6-week scan. Ultrasound Obstet Gynecol 26: 22-27.
Falcon O, Faiola S, Huggon I, Allan L, Nicolaides KH. 2006. Fetal tricuspid regurgitation at the 11 + 0 to 13 + 6-week scan: association with chromosomal defects and reproducibility of the method. Ultrasound Obstet Gynecol 27: 609-612.
Halliday JL, Watson LF, Lumley J, Danks DM, Sheffield LJ. 1995. New estimates of Down syndrome risks at chorionic villus sampling, amniocentesis, and livebirth in women of advanced maternal age from a uniquely defined population. Prenat Diagn 15: 455-465.
Hecht CA, Hook EB. 1994. The imprecision in rates of Down syndrome by 1-year maternal age intervals: a critical analysis of rates used in biochemical screening. Prenat Diagn 14: 729-738.
Herman A. Maymon R. Dreazen E. Caspi E. Bukovsky I. Weinraub Z. Nuchal translucency audit: a novel image-scoring method. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12; 398-403
Huggon IC, DeFigueiredo DB, Allan LD. 2003. Tricuspid regurgitation in the diagnosis of chromosomal anomalies in the fetus at 11-14 weeks of gestation. Heart 89: 1071-1073.
Hyett J, Moscoso G, Papapanagiotou G, Perdu M, Nicolaides KH. 1996a. Abnormatlities of the heart and great arteries in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency thickness at 11 -13 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynaecol 7: 245-250.
Hyett JA, Noble PL, Snijders RJ, Montenegro N, Nicolaides KH. 1996b. Fetal heart rate in trisomy 21 and other chromosomal abnormalities at 10-14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 7: 239-244.
Kaяgan KO, Wright D, Spenser K, Molina FS, Nicolaides KH,2008a. First –trimester screening for trisomy 21 by free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy –associated plasma protein-A : impact of maternal and pregnancy characteristics. Ultrasound Obstet Gynecol 31: 493-502.
Kagan KO, Gazzoni A, Sepulveda-Gonzalez G, Sotiriadis A, Nicolaides KH. 2007. Discordance in nuchal translucency thickness in the prediction of severe twin-to-twin transfusion syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol 29: 527-532.
Kagan KO, Wright D, Spencer K, Molina FS, Nicolaides KH. 2008a. First- trimester screening for trisomy 21 by free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A: impact of maternal and pregnancy characteristics. Ultrasound Obstet Gynecol 31: 493-502.
Kagan KO, Wright D, Baker A, Sahota D, Nicolaides KH. 2008b. Screening for trisomy 21 by maternal age, fetal nuchal translucency thickness, free beta- human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A. Ultrasound Obstet Gynecol 31: 618-624. 14
Kagan KO, Wright D, Valencia C, Maiz N, Nicolaides KH. 2008c. Screening for trisomies 21, 18 and 13 by maternal age, fetal nuchal translucency, fetal heart rate, free ^-hCG and pregnancy-associated plasma protein-A. Hum Reprod 23: 1968-1975.
Kagan KO, Anderson JM, Anwandter G, Neksasova K, Nicolaides KH. 2008d. Screening for triploidy by the risk algorithms for trisomies 21, 18 and 13 at 11 weeks to 13 weeks and 6 days of gestation. Prenat Diagn 28: 1209-1213.
Kagan KO, Etchegaray A, Zhou Y, Wright D, Nicolaides KH. 2009a. Prospective validation of first-trimester combined screening for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 34: 14-18.
Kagan KO, Cicero S, Staboulidou I, Wright D, Nicolaides KH. 2009b. Fetal nasal bone in screening for trisomies 21, 18 and 13 and Turner syndrome at 11-13 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 33: 259-264.
Kagan KO, Valencia C, Livanos P, Wright D, Nicolaides KH. 2009c. Tricuspid regurgitation in screening for trisomies 21, 18 and 13 and Turner syndrome at 11 + 0-13 + 6 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 33: 18-22.
Kagan KO, Staboulidou I, Cruz J, Wright D, Nicolaides KH. 2010a. Two- stage first-trimester screening for trisomy 21 by ultrasound assessment and biochemical testing. Ultrasound Obstet Gynecol 36: 542-547.
Kagan KO, Staboulidou I, Syngelaki A, Cruz J, Nicolaides KH. 2010b. The 11 -13 weeks scan: diagnosis and outcome of holoprosencephaly, exomphalos and megacystis. Ultrasound Obstet Gynecol 36: 10-14.
Kirkegaard I, Petersen OB, Uldbjerg N, T0rring N. 2008. Improved perfor¬mance of first-trimester combined screening for trisomy 21 with the double test taken before a gestational age of 10 weeks. Prenat Diagn 28: 839-844.
Krantz DA, Hallahan TW, Orlandi F, et al. 2000. First-trimester Down syndrome screening using dried blood biochemistry and nuchal translucency. Obstet Gynecol 96: 207-213.
Krantz DA, Hallahan TW, Macri VJ, Macri JN. 2007. Genetic sonography after first-trimester Down syndrome screening. Ultrasound Obstet Gynecol 29: 666-670.
Kypros H. Nicolaides Editorial A model for a new pyramid of prenatal care based on the 11 to 13 weeks’ assessment // Prenatal Diagnosis 2011; 31: 3-6.
Langdon Down J. 1866. Observations on an ethnic classification of idiots. Lond Hosp Rep 3: 259-262.
Leung TY, Chan LW, Law LW, et al. 2009. First trimester combined screening for Trisomy 21 in Hong Kong: outcome of the first 10,000 cases. J Matern Fetal Neonatal Med 22: 300-304.
Liao AW, Snijders R, Geerts L, Spencer K, Nicolaides KH. 2000. Fetal heart rate in chromosomally abnormal fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 16: 610-613.
Linskens IH, Spreeuwenberg MD, Blankenstein MA, van Vugt JM. 2009. Early first-trimester free beta-hCG and PAPP-A serum distributions in monochorionic and dichorionic twins. Prenat Diagn 29: 74-78.
Macri JN, Kasturi RV, Krantz DA, et al. 1990. Maternal serum Down syndrome screening: free beta protein is a more effective marker than human chorionic gonadotrophin. Am J Obstet Gynecol 163: 1248-1253.
Maiz N, Valencia C, Kagan KO, Wright D, Nicolaides KH. 2009. Ductus venosus Doppler in screening for trisomies 21, 18 and 13 and Turner syndrome at 11 -13 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 33: 512-517.
Malone FD, Canick JA, Ball RH, et al. First- and Second-Trimester Evaluation of Risk (FASTER) Research Consortium. 2005. First-trimester or second- trimester screening, or both, for Down's syndrome. N Engl J Med 353: 2001-2011.
Matias A, Gomes C, Flack N, Montenegro N, Nicolaides KH. 1998. Screening for chromosomal abnormalities at 10-14 weeks: the role of ductus venosus blood flow. Ultrasound Obstet Gynecol 12: 380-384.
Martinez- Ten P., Begana Adiego. MD, Perez-Pedregosa J., First-Trimester Assessment of the Nasal Bones Using the Retronasal Triangle View. J.Ultrasound Med 2010; 29; 1555-61.
Maymon R, Jauniaux E, Holmes A, et al. 2001. Nuchal translucency measurement and pregnancy outcome after assisted conception versus spontaneously conceived twins. Hum Reprod 16: 1999-2004.
Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE. 1984.. An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 148: 886-894.
Moratalla J, Pintoffl K, Minekawa R, et al. 2010. Semi-automated system for the measurement of nuchal translucency thickness. Ultrasound Obstet Gynecol 36: 412-416.
Morris JK, Wald NJ, Watt HC. 1999. Fetal loss in Down syndrome pregnancies. Prenat Diagn 19: 142-145.
Nicolaides KH. 1996. Ultrasound Markers for Fetal Chromosomal Defects. Parthenon Publishing: Carnforth, UK.
Nicolaides KH. 2003. Screening for chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol 21: 313-321.
Nicolaides KH. 2004. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 191: 45-67.
Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks K. 1992a. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. Br Med J 304: 867-869.
LAIDES
Nicolaides KH, Snijders RJM, Gosden RJM, Berry C, Campbell S. 1992b. Ultrasonographically detectable markers of fetal chromosomal abnormalities. Lancet 340: 704-707.
Nicolaides KH, Snijders RJ, Cuckl

Partners

В.Н. Запорожан – президент Ассоциации акушеров-гинекологов Украины

Основные вопросы экстрагенитальной патологии

Эволюция пренатального скрининга ХА: поиск оптимальной модели и стратегии скрининга на современном этапеЧасть ІІ

Методичні рекомендації щодо організації надання амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги

Пологовий біль та його вплив на організм роділлі, перебіг пологів і стан плода

Заболевания щитовидной железы и репродуктивная функция женщины

Специфічні функції жіночого організму в умовах виробничої діяльності

Эволюция пренатального скрининга ХА: поиск оптимальной модели и стратегии скрининга на современном этапеЧасть ІІ

Скрининг в I триместре с последующим проведением ультразвукового сканирования во II триместре беременности

Скрининг в І триместре с последующим проведением биохимического анализа

Скрининг на другие хромосомные анеуплоидии (помимо трисомии 21)

Рекомендации по протоколу проведения пренатального скрининга

Выводы

Заключение

Issues Of 2011 Year

Contents Of Issue 8 (49), 2011

Чоловічий фактор у патогенезі жіночого непліддя

Основные вопросы экстрагенитальной патологии* Часть ІII Тактика ведения беременности при экстрагенитальной патологии

Тромбоемболія легеневої артерії при вагітності: складності своєчасної діагностики та лікування

Методичні рекомендації щодо організації надання амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги

Коррекция дефицита магния у пациенток с различными формами предменструального синдрома препаратом Магвит В6

Эмболизация маточных артерий как метод сохранения фертильной функции женщины

Особливості перебігу клімактеричного синдрому у жінок з аутоімунним тиреоїдитом

Роль психологічного налаштування у розвитку серцево-судинних захворювань

Влияние сифилиса на внутриутробное развитие плода и здоровье новорожденных от инфицированных матерей

Contents Of Issue 9-10 (50-51), 2011

Местные анестетики: мифы и реальность

Артеріальна гіпертензія і вагітність

Методичні рекомендації щодо організації надання амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги

Тромбофилии и беременность

Перинатальная медицина и безопасное материнство

Contents Of Issue 7-2 (48), 2011

Особенности вульвовагинального кандидоза на современном этапе

Особенности лечения урогенитального трихомоноза

Папіломавірусна інфекція як хвороба XXI століття: сучасні підходи до ведення пацієнтів

Проблема анемії у вагітних із туберкульозом легень

Особливості терапії запальних захворювань у гінекології дитячого та підліткового віку

Бронхиальная астма у беременных

Медикаментозно-індукована гепатотоксичність*

Роль основних представників TORCH-комплексу в розвитку перинатальної патології*

Роль основних представників TORCH-комплексу в розвитку перинатальної патології*

Современные подходы к лечению инфекций мочевых путей у беременных

Contents Of Issue 7 (47), 2011

В.Н. Запорожан – президент Ассоциации акушеров-гинекологов Украины

Основные вопросы экстрагенитальной патологии

Эволюция пренатального скрининга ХА: поиск оптимальной модели и стратегии скрининга на современном этапеЧасть ІІ

Методичні рекомендації щодо організації надання амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги

Пологовий біль та його вплив на організм роділлі, перебіг пологів і стан плода

Заболевания щитовидной железы и репродуктивная функция женщины

Специфічні функції жіночого організму в умовах виробничої діяльності

Contents Of Issue 6 (46), 2011

Основные вопросы экстрагенитальной патологии

Беременность и лекарства*

Современный взгляд на проблему гестоза

Мужчина-гинеколог: некоторые аспекты профессиональной деятельности

Эволюция пренатального скрининга ХА: поиск оптимальной модели и стратегии скрининга на современном этапе

Деякі особливості перебігу та лікування артеріальної гіпертензії в жінок

Хроническая венозная недостаточность: взгляд на проблему

Эпигенетическая эпидемиология ассоциированных с возрастом заболеваний

Contents Of Issue 5 (45), 2011

Оперативная гинекология

Гиперандрогения и ее лечение

Папіломавірусна інфекція як хвороба XXI століття: сучасні підходи до ведення пацієнтів

Патология шейки матки, ассоциированная с папилломавирусной инфекцией: актуальность и пути решения проблемы

Комплексна медична допомога під час небажаної вагітності

Рак молочної залози, асоційований з вагітністю

Дизурический синдром у женщин

Эндометриозы

Рак вульвы: современные подходы к лечению

Лучевая диагностика. Заболевания молочных желез

ЮРИДИЧЕСКАЯ КОНСУЛЬТАЦИЯ

Хронічна венозна недостатність

Contents Of Issue 3-1 (43), 2011

Рациональное питание в профилактике и лечении системного остеопороза

Первый конгресс Евро-Азиатской ассоциации дерматовенерологов

Влияние пролактина на состояние молочной железы

Медицинские критерии приемлемости использования гормональных контрацептивов

Репродуктивная эндокринология

Менопауза

Діагностичні та лікувально-тактичні помилки в амбулаторній акушерсько-гінекологічній практиці