Дуфастон в комплексе лечебно-профилактических мероприятий у женщин группы высокого риска

На сегодняшний день распространенность инфекционно-воспалительных заболеваний в гинекологии остается актуальной проблемой акушеров и неонатологов вследствие большого количества нерешенных вопросов [1, 4, 7]. В этиологической структуре различных гестационных осложнений, в т.ч. и прерывания беременности на ранних сроках, инфекционный фактор продолжает занимать одно из лидирующих мест [5, 8]. Причинно-следственные механизмы, обусловливающие развитие патологии в каждом отдельном случае при прочих равных условиях остаются невыясненными. Несмотря на огромное количество научных исследований [1-3, 6, 8], посвященных данной проблеме, до настоящего времени вопросы тактики ведения данного контингента беременных (особенно на первых, самых ответственных этапах гестации) остаются нерешенными. Результаты, полученные авторами, позволяют сделать вывод о наличии тесной взаимосвязи и взаиморегуляции между эндокринной и иммунной системами на фоне протекания инфекционного процесса. Реализация этого процесса происходит в эндометрии на ранних этапах имплантации [4, 7]. Доказано, что прогестерон способствует полноценной секреторной трансформации эндометрия, необходимой для внедрения бластоцисты. Кроме того, во время беременности гестагены обеспечивают рост и развитие миометрия, его васкуляризацию и релаксацию путем нивелирования влияния окситоцина и снижения синтеза простагландинов [3, 6, 8].
Осложнения на начальных этапах гестации могут быть следствием как неполноценного стероидогенеза, так и недостаточности рецепторного аппарата эндометрия. Эти нарушения очень часто наблюдаются у женщин с инфекционной патологией репродуктивной системы [3, 7]. В подобных ситуациях терапевтический подход должен строиться с учетом этиологии формирования неполноценной лютеиновой фазы и нивелировать воздействие неблагоприятных предрасполагающих факторов. При хроническом воспалительном процессе в матке и придатках, помимо назначения индивидуально подобранной этиологической и иммуномодулирующей терапии, необходима коррекция гормонального фона, что позволяет нормализовать состояние эндометрия и обеспечить адекватный бластогенез и плацентацию.
Таким образом, наличие генитальной инфекции обусловливает необходимость назначения гестагенной поддержки с первых недель гестации, так как существуют данные об увеличении экспрессии рецепторов эндометрия к прогестерону при повышении его концентрации в крови [1, 3]. Кроме того, ряд исследователей [7, 8] указывают на противовоспалительный эффект гестагенов, что предполагает патогенетически обоснованное применение данных препаратов у женщин группы высокого инфекционного риска.
Современным эффективным гестагенным препаратом является Дуфастон (дидрогестерон). Последний представляет собой мощный гестаген, который по молекулярной структуре и фармакологическому действию очень близок к эндогенному прогестерону, вследствие чего обладает высоким селективным сродством к его рецепторам. Основным метаболитом Дуфастона является 20-α-дигидродидрогестерон, которому также свойственна прогестагенная активность.
Проведенные исследования показали, что антиабортные эффекты прогестерона в течение ранней беременности вызваны также модуляцией материнского иммунного ответа. Доказано, что в присутствии Дуфастона активированные лимфоциты синтезируют белок – прогестерониндуцированный блокирующий фактор (PIBF). Последний предотвращает воспалительные и вторичные тромботические реакции отторжения трофобласта за счет увеличения асимметричных нетоксичных блокирующих антител, блокады дегрануляции клеток естественных киллеров и за счет индукции Т-лимфоцит-2- зависящих цитокинов (Th2). Таким образом баланс перемещается в сторону Th2 клеток, т.е. цитопротективного иммунного ответа [4,7]. Возмещая недостаточность лютеиновой фазы при угрозе или привычном прерывании беременности, Дуфастон оказывает также расслабляющий эффект на мускулатуру матки. К преимуществам молекулярной структуры дидрогестерона относятся высокий уровень его биодоступности при пероральном приеме, отсутствие метаболитов с андрогенной или эстрогенной активностью. В отличие от многих других гестагенов Дуфастон не оказывает андрогенного воздействия на материнский организм и маскулинизирующего – на зародыш женского пола [3, 6].
Одна таблетка Дуфастона содержит 10 мг дидрогестерона. После перорального приема этого препарата 63% введенной дозы элиминируется с мочой, причем 85% от этого количества выводится в течение 24 ч. Практически полная почечная экскреция введенной дозы заканчивается через 72 ч.
Нами было проведено исследование, целью которого явилось изучение эффективности применения препарата Дуфастон у женщин группы высокого инфекционного риска.
Был проведен анализ исходной клинической характеристики, особенностей течения І триместра беременности у 95 женщин с высоким инфекционным риском и отягощенным акушерским анамнезом. В первую группу вошли 55 пациенток с высоким инфекционным риском, принимавших Дуфастон с первых недель гестации, вторая группа состояла из 40 женщин, которые получали терапию без гестагенной поддержки. Всем беременным в течение гестационного периода проводили общеклинические, лабораторные и функциональные методы исследования.
Возраст беременных составлял от 19 до 40 лет – в среднем 28,4 года в первой группе и 28,3 года во второй. При изучении массо-ростовых показателей у обследованных женщин отклонений от популяционных норм не выявлено; средняя масса тела перед наступлением беременности составила 62,3±1,9 кг, средний рост –166,6±0,9 см.
При сборе анамнеза установлено, что частота заболеваний органов пищеварения в обеих группах была примерно одинаковой и составила в среднем 21,5%. Не было выявлено также достоверных различий в частоте заболеваний ЛОР-органов и органов дыхания. В структуре заболеваний мочевыделительной системы частота мочекаменной болезни была достоверно выше у пациенток второй группы (12,7 и 27,5% соответственно), по другим нозологическим формам достоверных различий не обнаружено. Анализ патологии сердечно-сосудистой системы показал следующее: вегетососудистая дистония в два раза чаще встречалась у женщин первой группы, а количество женщин с врожденными пороками сердца и артериальной гипертензией было практически одинаковым в обеих группах. Частота перенесенных ОРВИ составила в среднем 40%. Из перенесенных детских инфекций лидирующее положение заняла ветряная оспа, встречавшаяся более чем в 50% случаев, затем краснуха (более 40%), корь (30%), эпидемический паротит (20%).
Возраст наступления менархе в обеих группах был почти одинаковым и составил в среднем 12,3±1,2 года.
При анализе структуры гинекологических заболеваний было выявлено, что частота перенесенных кольпитов в обеих группах исследуемых пациенток была достоверно выше, чем в популяции, и составила соответственно 63,6% в первой группе и 55% во второй. Отмечена высокая частота эктопии шейки матки у женщин обеих групп (43 и 40% соответственно); у 9,1% беременных первой группы и у 12,5% – второй диагностирован эндометриоз; миома матки – соответственно у 7,3 и 7,5%. Частота эндометрита в обеих группах составила в среднем 35%, хронического сальпингоофорита – 20%, дисфункции яичников – 8,5%, бесплодия – 4,5%.
Анализ репродуктивной функции обследованных женщин показал, что частота самопроизвольных выкидышей на ранних сроках беременности была примерно одинаковой в обеих группах (21,6 и 22,5%), так же как и частота потери беременности на поздних сроках гестации (14,5 и 12,5%) и частота привычного невынашивания (12,7 и 15%).
У пациенток обеих групп наблюдалось осложненное течение беременности в I триместре, сравнительная характеристика которого представлена в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, в I триместре гестации у пациенток второй группы достоверно чаще встречались ранний токсикоз и угроза прерывания беременности по сравнению с первой группой. Потери на ранних сроках гестации отмечались только у пациенток второй группы.
Данные, полученные при проведении ультразвукового исследования (УЗИ) в I триместре беременности, представлены в таблице 2. Следовательно, такие грозные осложнения беременности, как хорионит и отслойка хориона достоверно чаще отмечались в группе лиц, не получавших терапию Дуфастоном. Этот факт еще раз подтверждает имеющиеся литературные данные [3, 7, 8] о противовоспалительном эффекте гестагенов, т.к. УЗ-признаки воспалительных изменений хориона и его отслойки достоверно чаще встречались и были более ярко выражены у беременных второй группы.
Гипертонус миометрия отмечался примерно с одинаковой частотой в обеих группах. Однако у женщин, не получавших гестагенной поддержки с первых недель гестации, гипертонус чаще сочетался с клиническими признаками угрозы прерывания беременности. Следует отметить, что пациенткам второй группы при постановке диагноза «отслойка хориона» в схему лечения был включен препарат Дуфастон. Вместе с тем это не позволило избежать потерь беременности в 5% случаев (2 женщины). При проведении генетического исследования абортусов аномалий кариотипа выявлено не было. В свою очередь, гистологическое исследование указывало на наличие воспалительных изменений, что дало возможность подтвердить роль инфекционного фактора в этиологии данных гестационных потерь.
Таким образом, на основании проведенного нами анализа клинической характеристики течения I триместра беременности было установлено, что гестагенная поддержка является необходимым компонентом терапии, направленной на пролонгирование беременности у женщин с инфекционной патологией и отягощенным акушерским и репродуктивным анамнезом.
При угрожающем выкидыше в комплекс лечения рекомендуется включать прием 40 мг Дуфастона одномоментно, затем по 10 мг каждые 8 ч, до исчезновения симптомов прерывания беременности. При привычном выкидыше назначают 10 мг препарата 2 раза в сутки до 18-20-й недели беременности.
Терапию гестагенными препаратами у данного контингента пациенток необходимо начинать, не дожидаясь развития клинических признаков гестационных осложнений. Назначение данной группы препаратов с первых недель гестации, особенно у женщин, не прошедших подготовки к наступлению беременности, позволит значительно снизить риск развития таких осложнений, как угроза прерывания, хорионит, отслойка хориона, самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках и т.д. Полноценная терапия в I триместре гестации будет способствовать адекватному формированию фетоплацентарной системы и позволит в дальнейшем избежать таких осложнений, как плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода, развитие внутриутробной инфекции и т.п. Практическое применение вышеизложенных рекомендаций позволит улучшить акушерские и перинатальные исходы.

Литература
1. Демидова Е.М. Привычный выкидыш (патогенез, акушерская тактика): Дисс... докт. мед. наук. – М., 1993.
2. Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. – М., 2004. – 494 с.
3. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. – М.: Триада-Х, 2002. – 304 с.
4. Сухих Г.Л., Ванько Л.В. Иммунология беременности. – М.: Издательство РАМН, 2003. – 400 с.
5. Тютюнник В.Л. Эффективность подготовки и планирования беременности у женщин с инфекцией // Акушерство и гинекология. – 2004. – № 4. – С. 33-37.
6. Bick R.L., Madden J., Heller К.В., Toofanian A. Recurrent miscarriage: causes, evaluation and treatment. //Medscape Women's Health. – 1998. –Vol. 3. – № 3. – P. 2-13.
7. Klentzeris L.D. The role of endometrium in implantation. // Hum. Reprod. – 1997. – Vol. 12. – P. 170-175.
8. Szekeres-Bartho J., Faust Z., Varga P. et al. The immunological pregnancy protective effect of progesterone is manifested via controlling cytokine production. // Am. J. Reprod. Immunol. – 1996. – Vol. 35. – № 4. – P. 348-351.