Внутрипеченочный холестаз беременных

В последнее десятилетие в практике врачей все чаще встречаются гепатозы беременных, различные формы которых имеют много общих симптомов, однако их течение, осложнения и прогноз для беременной и плода могут быть разными. Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) – наиболее часто встречающаяся форма патологии печени у беременных.
Ввиду слабо выраженной клинической симптоматики ВХБ легкой степени эта патология не привлекает к себе достаточного внимания клиницистов и зачастую расценивается как вариант нормального течения беременности. По этой причине ВХБ вовремя не диагностируется, и, следовательно, беременная не получает своевременного и адекватного лечения, что, в свою очередь, может привести к серьезным осложнениям у плода и новорожденного.
ВХБ характеризуется уменьшением тока желчи и ее поступления в двенадцатиперстную кишку при отсутствии механического повреждения и/или обструкции внепеченочного билиарного тракта. Он возникает в результате нарушения механизма образования и транспорта желчи на уровне гепатоцитов или при повреждении внутрипеченочных протоков [3].
ВХБ в литературе еще называют идиопатическим внутрипеченочным холестазом или гепатозом беременных. Это транзиторная печеночная дисфункция, которая может развиться на любом сроке беременности, но чаще возникает в III триместре и проходит через 1-3 нед после родов.
Частота ВХБ определяется географическими и этническими различиями и колеблется от 0,1 до 1,5% случаев среди беременных в Европе, Северной Америке и в Австралии и от 9,2 до 15,6 % – в южноамериканских странах (Боливия, Чили) [11].
Высокая частота этого осложнения в некоторых племенах чилийских индейцев (до 24%) свидетельствует о влиянии генетических факторов на патогенез заболевания [10, 13]. В Украине распространение ВХБ окончательно не исследовано. На рисунке представлена распространенность ВХБ в различных странах мира.
Риск возникновения ВХ у беременных старше 39 лет в 3 раза выше по сравнению с женщинами моложе 30 лет. Многоплодная беременность, в свою очередь, также повышает риск ВХ в 5 раз [14].
Более высокая частота выявления данного заболевания наблюдается в весенне-осенний период и свидетельствует о влиянии сезонных факторов.
Впервые симптомы ВХБ были описаны в 1883 г. Ф. Алфелдом [9]. Однако более подробное исследование этиологии, патогенеза и клинических симптомов этой патологии было начато только в 1954 г. А. Сванборгом и Л. Торлингом [10].
Тем не менее этиология холестаза беременных на сегодняшний день не вполне ясна. Выделяют три фактора риска развития ВХБ: многоплодную беременность, отягощенный семейный анамнез и наличие ВХ во время прошлой беременности. Важную роль играют наследственная предрасположенность и гормональные факторы. Данный факт подтверждается тем, что заболевание часто носит семейный характер и развивается у близких родственников, причем у некоторых из них ранее отмечались эпизоды кожного зуда при приеме пероральных контрацептивов. Предполагают, что у гетерозиготных матерей дисфункция билиарного транспорта вызвана мутацией генов, кодирующих транспортные протеины (таблица).
У членов семьи беременных, больных холестазом, антигены тканевой совместимости HLA B8 и HLA w16 обнаруживают чаще, чем в популяции.
Заслуживает внимания теория, согласно которой останавливать ток желчи при нормальной беременности может избыточная продукция эстрогенов. Это подтверждается развитием ВХБ в период наивысшей гормональной концентрации и его исчезновением через несколько суток после рождения ребенка в связи с возвратом к норме уровня плацентарных гормонов. В пользу роли гормональных факторов свидетельствуют рецидивы кожного зуда при повторных беременностях, а также в связи с менструациями и приемом эстрогенов [4, 5, 6, 8].
Функциональные изменения, происходящие в печени во время беременности, так же как и изменения в других органах и системах организма, направлены прежде всего на обеспечение нормального течения беременности. В этот период существенно возрастает нагрузка на печень в связи с изменением углеводного, жирового и белкового обмена, усиливается инактивация стероидных гормонов, несколько снижается дезинтоксикационная функция. Именно поэтому даже при физиологически протекающей беременности можно выявить некоторые отклонения при проведении клинического и лабораторного исследований функции печени.
При осмотре женщин с нормальным течением беременности можно обнаружить эритему ладоней и сосудистые звездочки. Печень не пальпируется. При проведении биохимического исследования сыворотки в последнем триместре беременности выявляют умеренное повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), уровня холестерина, α-1- и α-2-глобулинов. При этом большую часть ЩФ составляет плацентарная фракция. Активность ГГТП в сыворотке крови остается в пределах нормы. Уровень желчных кислот незначительно повышен, скорость выделения бромсульфалеина снижена [3, 5].
На основании этих данных можно сделать вывод, что в III триместре физиологической беременности имеет место слабовыраженный холестаз. Уровень билирубина и активность сывороточных трансаминаз – аланаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) сохраняются в пределах нормы; концентрация альбумина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке снижается. При гистологическом исследовании биоптата печени у женщин с нормальной беременностью не обнаруживают изменений. Печеночный кровоток поддерживается в пределах нормы, несмотря на увеличение объема циркулирующей крови и сердечного выброса. Это достигается за счет уменьшения печеночной фракции сердечного выброса с 35% у небеременных до 28% у беременных в результате шунтирования части крови через плаценту [1, 8].
Формирование желчи проходит в три этапа:
1. Захват из крови ее компонентов на уровне базолатеральной мембраны.
2. Метаболизм, а также синтез новых составляющих и их транспорт в цитоплазме гепатоцитов.
3. Выделение их через каналикулярную (билиарную) мембрану в желчные каналикулы.
В физиологических условиях транспорт желчных кислот (ЖК) из плазмы в гепатоцит происходит благодаря наличию в составе базолатеральных мембран K+-Na+-АТФазы. Внутриклеточный транспорт ЖК от базолатеральной до каналикулярной мембраны гепатоцита осуществляется цитозольными протеинами.
Выделение компонентов желчи из цитоплазмы гепатоцитов в просвет каналикулов против градиента концентрации осуществляют АТФ-зависимые транспортные белки, которые синтезируются в гепатоцитах наряду со ЩФ. В результате функционирования этих транспортных систем в каналикулы поступают ЖК и их соли, а также ряд осмотически активных веществ (глютатион, бикарбонаты), обеспечивающих поступление воды в каналикулы по осмотическому градиенту из синусоидов. Ток желчи во всей системе протоков зависит от темпов ее образования. Из каналикулов желчь через вставочные канальцы Геринга поступает в желчные протоки, которые, соединяясь между собой, образуют интралобулярные, а затем и общий желчный проток. Эпителий протоков секретирует бикарбонаты и воду, тем самым формируя окончательный состав желчи, поступающей по внепеченочному желчному протоку (холедоху) в двенадцатиперстную кишку.
Для ВХ характерно поступление в кровь, а следовательно, и в ткани, различных компонентов желчи, преимущественно ЖК, и их дефицит или отсутствие в просвете двенадцатиперстной кишки и других отделах кишечника. При холестазе избыточная концентрация компонентов желчи в печени и тканях организма вызывает печеночные и системные патологические процессы, обусловливающие соответствующие клинические и лабораторные проявления болезни. Независимо от этиологии и нозологии ВХ, постоянное присутствие в избыточном количестве желчи в гепатоцитах и каналикулах приводит к некрозу гепатоцитов и развитию печеночно-клеточной недостаточности.
В основе формирования клинических симптомов ВХБ лежат три фактора:
• избыточное поступление желчи в кровь и ткани;
• уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике;
• воздействие компонентов желчи и ее токсических метаболитов на печеночные клетки и канальцы [3].
Клинически легкая форма ВХБ проявляется кожным зудом, возникающим чаще в ІІІ триместре беременности, а иногда в более раннем сроке. Причем это не сопровождается патологическими изменениями на коже. Общее состояние пациентки не ухудшается. Кожный зуд обычно предшествует появлению желтухи. При более тяжелых формах отмечаются слабость, сонливость, раздражительность, нарушение сна, тупые боли в правом подреберье, стойкие запоры, мучительная изжога, интенсивность которой нарастает с увеличением срока беременности. Возможно развитие диспепсии (тошнота, редко рвота, тяжесть после еды, чувство быстрого насыщения). Объективно, кроме желтухи, на коже могут определяться следы от расчесывания. При осмотре больные заторможены, вялы, апатичны; при отсутствии адекватной терапии постепенно нарастают явления энцефалопатии.
Кроме того, для ВХБ характерны симптомы, связанные с недостатком желчи в просвете кишечника и нарушением всасывания жиров (стеаторея, похудание, дефицит жирорастворимых витаминов). При длительно существующем заболевании может возникнуть дефицит витамина D (оссалгии, проксимальная миопатия, остеопороз, иногда остеомаляция), витамина Е (мышечная слабость, мозжечковая атаксия), витамина К (геморрагический синдром, гипопротромбинемия), витамина А («куриная слепота», гиперкератоз кожи, ксерофтальмия, кератомаляция). При ВХБ может отмечаться значительное уменьшение массы тела [7].
После родов симптомы постепенно регрессируют. Зуд исчезает через 1-2 нед. При последующих беременностях заболевание обычно рецидивирует, однако тяжесть и время появления ВХ варьируют у одних и тех же больных.
Диагностическим критерием для ВХБ является сочетание зуда неповрежденной кожи с повышенным уровнем печеночных трансаминаз и/или ЖК.
К специфическим маркерам ВХБ относят повышение в крови уровней ГГТП, ЩФ, холестерина, прямого билирубина, ЖК (особенно глицин- или таурин-конъюгированных). Увеличение в крови более чем в 1,5 раза соотношения холевой и ксенодезоксихолевой кислот рассматривается некоторыми специалистами как свидетельство ВХБ. Активность ЩФ повышается преимущественно за счет термолабильного (печеночного) изофермента. Активность трансаминаз чаще всего бывает нормальной или слегка повышенной, хотя иногда может повышаться значительно. Чаще наблюдается повышение уровня АЛТ и АСТ в 2-3 раза, однако в некоторых случаях он может повышаться в 8-10 раз.
В диагностике патологии печени при беременности иногда применяют коэффициент де Ритиса (соотношение АСТ/АЛТ). При гепатитах и гепатозах беременных он существенно ниже контрольных значений. Его средний уровень при холестазе беременных – 0,965, при гепатитах – 1,0, а в контрольной группе – 2,14. Снижение коэффициента де Ритиса при повышенной активности аминотрансфераз характерно для поражения гепатоцитов. Его изменение коррелирует с тяжестью гепатоза. При наиболее тяжелых формах ВХБ он снижается до 0,23-0,35. Следовательно, данный коэффициент может применяться для оценки тяжести гепатоза.
Следует отметить, что нарастание уровня трансаминаз на 1-2-е сутки после родов возможно связано с резким выбросом эстрогенов. Кроме того, несколько снижается коэффициент де Ритиса. Таким образом, цитолиз резко усиливается на 1-2-е сутки после родов, что может привести к развитию коагулопатии за счет дефицита витамина К. Коагулопатия проявляется нарастанием протромбинового времени и АПТВ по данным коагулограммые. К 14-15-м суткам после родов уровень трансаминаз постепенно снижается. Концентрация холестерина и ЩФ остается повышенной к концу 1-го месяца после родов. Протромбиновое время увеличивается в связи с дефицитом витамина К. Холестирамин усиливает гипопротромбинемию.
Расширение внутрипеченочных желчных ходов, изменение акустической плотности печени по данным УЗИ могут служить косвенными признаками холестаза.
При гистологическом исследовании печени выявляют незначительно выраженный местный, неоднородный холестаз, который ничем не отличается от других типов холестаза. Сонография также помогает исключить обструкцию желчных путей.
Дифференциальный диагноз ВХБ следует проводить с заболеваниями кожи, аллергическими реакциями, абдоминальными стриями (в случае когда зуд – единственное проявление), HELLP-синдромом, гестозом второй половины беременности, острой жировой дистрофией печени, острыми и хроническими гепатитами различной этиологии, наследственными заболеваниями печени (гемохроматозом, дефицитом α-1-антитрипсина, болезнью Вильсона) [2].
Под клиническим диагнозом гепатоза беременных часто скрываются нозологически разнородные группы патологического течения беременности, которое в большинстве случаев представлено холестазом на фоне предшествующей хронической патологии печени и желчевыводящих путей, реже – гестозом, протекающим с нарушением функций печени. В пользу обострения хронических заболеваний печени и желчевыводящих путей во время беременности указывают анамнестические данные, сезонность заболевания, сонографические показатели и результаты проводимой терапии. Бывает трудно дифференцировать холестаз беременных от вирусного гепатита и желтухи другой этиологии. Поставить диагноз позволяют отсутствие общих симптомов, выраженный кожный зуд и характерные для холестаза биохимические сдвиги.
Для дифференциальной диагностики с вирусными гепатитами необходимо исследование сыворотки крови методом ИФА на наличие HbsAg, НBсIgM, HBcIgG , HCV, IgM к ЦМВ, IgM к вирусам простого герпеса (ВПГ).
Если зуд не исчезает после родов, можно заподозрить первичный билиарный цирроз и исследовать сыворотку на наличие антимитохондриальных антител. Необходимость в проведении биопсии печени возникает редко.
Каков же прогноз течения беременности на фоне ВХБ для состояния плода и новорожденного?
ВХБ может серьезно ухудшить плацентарный клиренс фетальных ЖК и привести к их опасному накоплению у плода и новорожденного, что является чрезвычайно опасным. Согласно гипотезе итальянских ученых, ВХБ и высокие (>10 ммоль/л) уровни ЖК у женщин во время беременности изменяют действие фосфолипазы A2 в альвеолах младенцев, что приводит к относительной несостоятельности сурфактанта и повышению риска развития респираторного дистресс-синдрома (РДС) у новорожденных [11].
По данным финских авторов, при ВХБ в 38% случаев обнаруживаются признаки РДС плода, который проявляется нарушением сердечного ритма и/или наличием мекониальных околоплодных вод. Другие литературные данные также показывают, что ВХБ приводит к возникновению преждевременных родов в 12-44% случаев, дистрессу плода в 10-44%, внутриутробной гибели плода в 1-3% [14].
Относительно прогноза для матери большинство авторов придерживаются мнения, что холестаз, как правило, не сопровождается серьезными осложнениями. В то же время при тяжелых формах ВХБ из-за возникающего дефицита витамина К роды могут осложниться выраженным послеродовым кровотечением. У женщин с холестазом беременных чаще развиваются воспалительные послеродовые заболевания. При беременности снижается сократительная способность желчного пузыря и нарушается его опорожнение, поэтому беременность способствует развитию клинических проявлений желчнокаменной болезни. Так, в 30% случаев первые симптомы появляются во время беременности, в 30% – в течение первого года после родов. Через год после родов практически у всех женщин уровень холестерина и ЩФ был на верхних границах нормы или слегка повышен, у 30% пациенток – выявлена гипербилирубинемия. По данным литературы, у женщин, перенесших во время беременности ВХ, в дальнейшем значительно чаще диагностировали гепатит С, неалкогольный цирроз, желчнокаменную болезнь, холецистит и неалкогольный панкреатит. Риск сочетанных поражений печени также был значительно выше. ВХ может повторяться в 40-60% последующих беременностей. Женщинам с холестазом беременных в анамнезе не показаны пероральные контрацептивы.
В то же время во многих странах, несмотря на многочисленные исследования высокого риска внутриутробной гибели плода, клиницисты предпочитают выжидательную (в плане родоразрешения) тактику с тщательным наблюдением за беременными начиная с 34-й недели гестации. С этой целью проводят еженедельные кардиотокографию, мониторинг уровней ЖК, трансаминаз, билирубина, ЩФ, ГГТП, а также других показателей, характеризующих функциональное состояние печени [12].
С целью пролонгирования беременности и уменьшения риска внутриутробной гибели плода осуществляют лечение холестаза, направленное на снижение содержания в крови ЖК. Важное значение придают рациональному питанию с ограничением содержания жиров и увеличением белков (до 120 г/сут), использованию продуктов питания, обогащенных липотропными ферментами (овсяная и гречневая каши, творог), витаминами группы В, линолевой, фолиевой кислотами.
В настоящее время среди лекарственных средств предпочтение отдается препаратам урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). Полагают, что благодаря своей гидрофильности УДХК способствует защите от повреждения желчных протоков гидрофобными ЖК и стимулирует экскрецию всех гепатотоксических компонентов; тем самым устраняются предпосылки для проявления ВХБ, улушаются функциональные показатели печени. Кроме того, УДХК снижает транспорт ЖК через трофобласт к плоду, что уменьшает вероятность развития его токсического повреждения. Обычно УДХК назначают в дозе 600-1000 мг/сут с однократным (перед сном) или дробным приемом. Чаще применяется препарат Урсофальк, назначаемый при ВХ внутрь по 250 мг два-три раза в сутки в течение длительного периода; возможно сочетание с Гепталом.
Адеметионин-1,4-бутандисульфонат (S-адеметионин, Гептал) – биологическое вещество, входящее в состав тканей и жидких сред организма и участвующее в реакциях трансметилирования. Обладает антидепрессивной и гепатопротекторной активностью. В ряде случаев, особенно при выраженной астенизации женщины, положительный эффект наблюдается при применении Гептала. Вместе с тем при проведении в 1990 г. контролированного двойного слепого исследования эффективность данного препарата не была подтверждена. Гептал назначают в дозе 800 мг внутривенно капельно на 200,0 мл физиологического раствора в течение 5-10 сут. В дальнейшем принимают внутрь по 400 мг (одну таблетку) 2-4 раза в сутки натощак.
Положительный эффект наблюдается при применении препарата артишока (Хофитол). Предпочтительнее начинать терапию с внутривенного введения 6-12 мл препарата в 200,0 мл физиологического раствора в течение 6-12 сут, затем по 2 таблетки 3 раза в сутки за 15-20 мин до еды. Терапию гепатопротекторами растительного происхождения нужно проводить осторожно, с контролем активности трансаминаз и АПТВ не реже 2 раз в неделю, поскольку их применение может привести к нарастанию цитолитического синдрома и, как следствие, к повышенной кровоточивости, развитию ДВС синдрома в раннем послеродовом периоде.
С целью профилактики кровотечения за несколько дней до родов и в послеродовом периоде целесообразно назначение витамина К.
Применявшиеся ранее в лекарственной терапии ВХБ антигистаминные препараты, ионообменные смолы, фенобарбитал не получили широкого распространения из-за сомнительной эффективности и наличия неблагоприятных реакций.
Прием дексаметазона при доброкачественном течении ВХБ нормализует уровень ЖК и трансаминаз, значительно снижает зуд. В то же время, с учетом системности эффектов глюкокортикоидов, его использование требует дальнейшего всестороннего изучения и обсуждения.
Ввиду серьезности осложнений ВХБ для плода родоразрешение показано на 38 нед путем индукции родов. Иногда при тяжелом холестазе, во избежание перинатальной смертности, индукцию проводят на 36 нед. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием плода; при его гипоксии проводят досрочное родоразрешение. Кесарево сечение в этой группе беременных выполняется чаще в связи с угрожающей или начавшейся асфиксией плода. Родоразрешение, как правило, приводит к исчезновению симптомов ВХБ.
Этой важной клинической проблеме долгое время не уделяли должного внимания. Считалось, что зуд – это естественный симптом, сопровождающий беременность.
Учитывая вышеизложенное, можно сделать вывод, что ВХБ значительно повышает риск недоношенности, РДС, гипоксии плода, способствует развитию и проявлению ряда других заболеваний у матери. Дальнейшее изучение этой темы поможет разобраться в механизмах развития данного состояния и определить новые перспективные пути профилактики и лечения ВХБ.

Литература
1. Блюгер А.Ф. Основы гепатологии. – Рига: Звайгзне, 1975. – 441 с.
2. Горшкова З.А. Внутрипеченочный холестаз беременных // Medicus Amicus. – № 5. – 2005.
3. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Внутрипеченочный холестаз при болезнях печени: от диагноза до лечения // Лечащий врач. – № 6. – 1999.
4. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. – М.: Медицина, 1987. – 269 с.
5. Подымова С.Д. Болезни печени. – М., 1998. – С. 622-627.
6. Рычнев В.Е. Холестазы и желтухи у беременных. – Воронеж: Изд-во Воронежского университета, 1981. – 96 с.
7. Тимофеева Т.В., Петрищев Н.Н., Зайнулина М.С., Мухина И.Н. К вопросу о холестазе беременных // Журналъ акушерства и женскихъ болъзней. – 2001. – Выпуск 2.
8. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. – М., 1999. – С. 268-273.
9. Ahfleld F. Berichteund Arbeiten aus der Geburtshilflich Gynaekologischen Klinik zu Giessen 1881 1882. Mit Beitragen von F. Marchand / Leipzig, Grunow, 1883. – S. 148.
10. Davidson K.M. Intrahepatic cholestasis of pregnancy // Semin. Perinatol. – 1998. – Vol. 22. – P. 104-111.
11. Enrico Zecca et al. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy and Neonatal Respiratory Distress Syndrome, Pediatrics. May 2006; 117: 1669-1672.
12. Lammert F., Marschall H.U., Glantz A., Matern S. Intrahepatic cholestasis of pregnacy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol; 33: 1012-1021 (2000).
13. Reyes H. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an estrogen related disease // Semin. Liver Di. – 1993. – Vol. 13. – P. 289-301.
14. Roponen A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy – genetic background, epidemiology and hepatobiliary consequences. Academic Dissertation. Helsinki University Central Hospital. May 19, 2006 – P. 10, 22-25, 42.