Застосування Глутаргіну у вагітних з хронічною патологією гепатобіліарної системи

Згідно з даними літератури та з нашими особистими спостереженнями, ураження печінки та біліарної системи – широко розповсюджена екстрагенітальна патологія у вагітних, що негативно впливає на організм матері та дитини. Відомо також, що частота захворюваності на хронічну патологію гепатобіліарної системи суттєво зростає у жінок дітородного віку, які проживають на території з високим рівнем забруднення довкілля гепатотоксичними ксенобіотиками [2], однак таких даних щодо вагітних недостатньо. Актуальною залишається проблема вдосконалення лікування вагітних з ураженням гепатобіліарної патології з метою створення сприятливих і безпечних умов для розвитку плода. Задля вирішення цієї проблеми дуже перспективним є можливість використання в комплексній терапії вагітних нового вітчизняного препарату Глутаргін, який має гепатопротекторну та антиоксидантну дію [1].
Метою дослідження стало вивчення впливу Глутаргіну на клінічні показники, активність ферментів антиоксидантного захисту та процеси перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) у вагітних з хронічною патологією гепатобіліарної системи, які проживають в екологічно несприятливих регіонах.

Матеріали та методи дослідження
Під нашим спостереженням знаходилися 52 вагітні з хронічною патологією печінки та жовчних шляхів віком від 18 до 36 років, хворих на хронічний гепатит (ХГ) та хронічний некалькульозний холецистит (ХНХ) у фазі загострення або нестійкої ремісії. Пацієнтки з хронічною патологією гепатобіліарної системи у фазі стійкої ремісії до нашої вибірки не ввійшли. Контрольну групу склали 26 вагітних того ж віку без хронічної гепатобіліарної патології. Середній вік у групі обстежуваних становив 27,2± 1,8 року, а в контрольній групі – 25,4±0,9.
Більшість жінок з хронічною патологією гепатобіліарної системи 32 (61,5%) були зайняті у виробництві на промислових підприємствах та у сфері сільського господарства; 6 (11,5%) пацієнток не працювали взагалі. Обстежені жінки постійно мешкали в індустріальній зоні Донбасу, в тому числі 27 (51,9%) – безпосередньо поряд з екологічно шкідливими підприємствами металургійної та коксохімічної промисловості; 25 (48,1%) – у сільськогосподарських районах, де господарства широко використовували пестициди та отрутохімікати. Вищезазначені обставини обумовлювали постійний вплив викидів та відходів промислових підприємств, що містять значну кількість гепатотоксичних сполук, а також пестидиців та отрутохімікатів на організм обстежених жінок ще до настання вагітності.
Хронічний неспецифічний реактивний гепатит мав місце у 15 (28,8%) вагітних, хронічний токсичний гепатит – у 20 (38,5%), ХГ нез’ясованої етіології – у 9 (17,3%), у 8 (15,4%) – діагностовано жировий гепатоз. Гепатити вірусної етіології (В і С) в обстежених осіб не були виявлені. Хронічне ураження гепатобіліарної системи спостерігалось у 46 (88,5%) з числа обстежених вагітних, у тому числі ХНХ – у 32 (61,5%) та дискінезії жовчних шляхів – у 14 (26,9%). У 22 (42,3%) жінок вищезазначена хронічна патологія печінки була виявлена ще до настання вагітності, в інших пацієнток (57,7%) ознаки цієї патології вперше мали місце під час вагітності. На момент обстеження у 28 (53,9%) вагітних установлено діагноз загострення гепатобіліарної патології середнього ступеня тяжкості, водночас у решти 24 (46,1%) – захворювання перебувало у фазі нестійкої ремісії.
Обстежені вагітні до початку лікування були розподілені на дві групи по 26 осіб – основну та порівняльну – та рандомізовані за віком, паритетом та клінічним перебігом гепатобіліарної патології, схеми лікування яких відрізнялися. Вагітні з порівняльної групи отримували звичайне лікування гепатобіліарної патології [4], тим часом як пацієнткам основної групи додатково призначали Глутаргін по 0,25-0,5 г двічі на день усередину, незалежно від прийому їжі, протягом 14-20 діб відповідно до перебігу захворювання.
Паралельно зі стандартним лабораторним обстеженням проводили спеціальні біохімічні тести. Активність ПОЛ оцінювали за вмістом у крові малонового диальдегіду (МДА) та дієнових кон’югатів (ДК) [3], а також за рівнем показника перекисного гемолізу еритроцитів (ПГЕ). Активність ферментів системи антиоксидантного захисту (АОЗ), супероксиддисмутази (СОД) та каталази (КТ), вивчали за допомогою спектрофотометричного методу дослідження [5] з обчисленням індексу Ф за формулою СОД-КТ/МДА [5]. Як нормативні показники використовували дані міжкафедральної лабораторії Луганського державного медичного університету, отримані при обстеженні 20 соматично здорових жінок, вагітність яких проходила без ускладнень. Статистичну обробку даних проводили за допомогою програмного забезпечення Microsoft Office 97 на комп’ютері з процесором Intel Pentium III 800.

Результати дослідження
У результаті проведених досліджень установлено, що у вагітних з хронічною патологією гепатобіліарної системи під час загострення та у фазі нестійкої ремісії мала місце чітко виражена тенденція до зростання рівня метаболітів ПОЛ. Так, у разі загострення даної екстрагенітальної патології рівень кінцевого метаболіту – МДА перевищував показник норми в середньому в 3,4 разу (12,3±0,8 ммоль/л; р<0,001); у фазі нестійкої ремісії захворювання даний показник підвищився лише в 1,9 разу (дорівнюючи в середньому 6,8±0,5 ммоль/л при нормі 3,6±0,2 ммоль/л; р<0,01). Аналогічна тенденція спостерігалася й стосовно рівня проміжної фракції ПОЛ – ДК. Так, середньоарифметичне значення цього показника на момент обстеження вагітних з нестійкою ремісією патології печінки та біліарної системи складало 16,1±0,6 ммоль/л (норма 9,8±0,3 ммоль/л; р<0,01), водночас під час загострення даної екстрагенітальної патології цей показник зростав у 2,6 разу порівняно з нормою (дорівнюючи в середньому 25,6±1,2 ммоль/л; р<0,001). Разом з тим виявлено збільшення показника ПГЕ, який визначався за рівнем перекисної резистентності еритроцитів. Так, у разі нестійкої ремісії гепатобіліарної патології, показник ПГЕ на початку лікування становив 6,6±0,2% (норма 3,1±0,3%; р<0,05), а під час загострення захворювання кратність його збільшення була більш значною і складала 5,2 разу (16,2±1,1%; р<0,001). Отже, ступінь зростання активності ПОЛ та дестабілізації клітинних біомембран у вагітних з хронічною патологією гепатобіліарної системи корелював з тяжкістю процесу в печінці та біліарній системі.
В обстежених вагітних були виявлені також порушення з боку функціональної активності ферментів системи АОЗ. У 8 (15,4%) пацієнток даний показник був дещо підвищеним, позаяк у 15 (28,9%) осіб спостерігалися різнобічні зміни активності цих ферментів. У решти 29 (55,7%) пацієнток відзначалася чітка тенденція до зниження активності як каталази, так і СОД, більш виражена в разі загострення поєднаної гепатобіліарної патології. Активність каталази в середньому в жінок з нестійкою ремісією гепатобіліарної патології складала 324±10 МО/мг Нb (норма 356±15 МО/мг Нb; р>0,05), тоді як у вагітних під час загострення даної патології – 226±8,5 МО/мг Нb (р<0,05). Аналогічна динаміка спостерігалася й під час проведення аналізу активності СОД. Водночас даний показник в останній групі до лікування складав у середньому 13,4±0,6 МО/мг Нb (норма 28,4±1,2 МО/мг Нb, тобто кратність різниці становила 1,99 разу; р<0,01), тим часом як у разі нестійкої ремісії хвороби – 24,6+0,7 МО/мг Нb.
Під час проведення аналізу значення індексу Ф, який сумарно відображає антиоксидантний потенціал крові, виявлено, що незважаючи на різний ступінь змін активності ферментів системи АОЗ, він у всіх вагітних з хронічною патологією гепатобіліарної системи мав виражену тенденцію до зниження (норма 2808±36; р<0,001), що була більш вираженою під час загострення поєднаної патології печінки та жовчного міхура, складаючи в середньому 1172±23 в разі нестійкої ремісії хвороби; р<0,01; та 246,2±12 – під час її загострення; р<0,001. До початку лікування в обстежених хворих виявлено підвищення рівня загального та прямого білірубіну, активності амінотрансфераз, показника тимолової проби, активності екскреторних ферментів, ЛДГ та ізоферментів ЛДГ4+5, зниження коефіцієнта альбуміни/глобуліни.
Повторні обстеження дали можливість встановити, що в більшості пацієнток порівняльної групи спостерігалося поступове й більш тривале за часом поліпшення загального стану та рівнів біохімічних показників. Водночас в основній групі симптоми захворювання зникали значно швидше. Під впливом лікування, до складу якого входило додаткове введення Глутаргіну, скорочувалися тривалість загальної слабкості порівняно з другою групою в середньому на 13,6±1,2 доби (р<0,01), нездужання – на 12,5±0,9 (р<0,01), періоду суттєвого зниження фізичної та розумової працездатності – на 14,2±1,6 (р<0,05), підвищеної дратівливості – на 10,1±1,4 (р<0,01), значної емоційної лабільності – на 14,0±1,6 (р<0,01), підвищеної стомлюваності – на 11,7±1,4 (р<0,01), суттєвих порушень сну – на 8,4± 0,9 (р<0,01), головного болю – на 10,7+0,9 (р<0,05), запаморочення – на 6,9±0,5 (р<0,05), ломоти в усьому тілі – на 8,4+0,5 (р<0,01), дифузного болю в м’язах – на 9,1±0,6 (р<0,01 доби), що свідчило про прискорення ліквідації ознак токсикозу.
У вагітних основної групи швидше нормалізувався апетит (у середньому на 10,9± 1,2 доби; р<0,01), зникала гіркота або присмак металу в роті (на 6,5±0,6 доби; р<0,01 ) і тяжкість у правому підребер’ї (на 6,5±0,5 доби; р<0,01). Свербіж шкіри у вагітних основної групи зникав уже на другу-третю добу від початку застосування Глутаргіну, тоді як у порівняльній групі він зберігався протягом 7-10 діб. Водночас в основній групі суттєво скорочувалася тривалість збереження субіктеричності склер (на 5,3±0,5 доби; р<0,05), гепатомегалії (на 10,4±0,8 доби; р<0,01), прискорилися зникнення чутливості печінкового краю при пальпації (на 4,4±0,25 доби; р<0,05), ліквідація обкладеності язика брудно-білим або жовтуватим нальотом (на 8,1±0,8 доби; р<0,01). Показовим є те, що лікування Глутаргіном сприяло прискоренню нормалізації розмірів селезінки (на 8,2±0,4 доби; р<0,01), зникненню лімфаденопатії, поступовому зменшенню, а згодом і ліквідації болючості м’язів при пальпації в разі наявності даної ознаки до вагітності.
Повторне обстеження вагітних основної групи дозволило також установити чітку тенденцію до відновлення даних біохімічних показників у 45 (86,5%) вагітних уже наприкінці першого тижня лікування, в той час як у порівняльній групі більшість показників ще відрізнялися від норми (таблиця). Так, в основній групі вагітних після завершення лікування спостерігалася практично повна нормалізація показників ПОЛ і активності ферментів системи АОЗ – зниження до норми концентрації МДА і ДК у сироватці крові та ПГЕ, підвищення активності ферментів системи АОЗ-КТ та СОД. Грунтуючись на цих даних, можна зробити висновок, що значення показника Ф в основній групі підвищилося в 10,2 разу порівняно з початковим показником, тобто мало чітку тенденцію до нормалізації. У порівняльній групі досліджувані показники також мали тенденцію до покращання, але значно меншу, ніж в основній групі. Дійсно, концентрація ДК у порівняльній групі була в 1,6 разу вищою, ніж в основній групі (р<0,005), вміст МДА – у 1,9 (р<0,001), показник ПГЕ – в 1,8 разу більшим (р<0,001). Водночас активність антиоксидантних ферментів у порівняльній групі залишалася вірогідно нижчою, ніж в основній групі – КТ в 1,3 разу (р<0,005) та СОД – в 1,4 (р<0,01). Заслуговує на увагу те, що інтегральний коефіцієнт Ф був у порівняльній групі в 3,4 разу нижчим, ніж в основній групі та в 3,9 – меншим порівняно з нормою (р<0,01).
Введення Глутаргіну до складу програми лікування гепатобіліарної патології у вагітних здебільшого сприяло досягненню протягом 15-18 діб повноцінної клініко-біохімічної ремісії. При проведенні терапії звичайними засобами (порівняльна група) клініко-біохімічна ремісія була досягнута у 9 (37,5%) вагітних, у середньому на 26-28-й добі лікування, тобто на 10,6±0,8 доби пізніше (р<0,01), тоді як у решти пацієнток процес залишався у фазі нестійкої ремісії та потребував продовження лікування.
Ускладнений перебіг вагітності серед жінок порівняльної групи виявлено у 87,5% випадків, зокрема виникнення фетоплацентарної недостатності спостерігалося у 33,3% випадків та гестозів – у 41,5%. Передчасні пологи відбулися у 3 (12,5%) вагітних порівняльної групи, ускладнений перебіг пологів – у 10 (41,7%), народження дітей у стані асфіксії – у 3 (12,5%) осіб, ускладнений перебіг раннього неонатального періоду та післяпологового періоду – у 4 (16,7%) дітей та 7 (29,2%) породіль відповідно. Водночас у 2 (8,3%) породіль порівняльної групи спостерігалося загострення гепатобіліарної патології. Разом з тим в основній групі частота пізніх гестозів була меншою в 2,2 разу, а фетоплацентарної недостатності – в 2,0; частота передчасних пологів була на 5% нижчою; всі діти (100%) народилися в задовільному стані, у них не було випадків гіпотрофії (показник у порівняльній групі – 20,8%). Частота ускладненого перебігу раннього неонатального періоду в дітей, народжених від матерів основної групи, була в 2,2 разу меншою, ніж у порівняльній групі. Ускладнений перебіг післяпологового періоду в породіль основної групи спостерігався лише в однієї жінки (3,6%), що було в 8,1 разу менше, ніж у порівняльній групі.
При диспансерному нагляді за жінками обох груп, який здійснювався протягом одного року після пологів, установлено, що у всіх 28 жінок основної групи спостерігалася стійка клініко-біохімічна ремісія, і самопочуття пацієнток залишалося задовільним. У порівняльній групі лише у 8 (33,3%) осіб тривалість клініко-біохімічної ремісії досягала одного року, що було в 1,9 разу менше, ніж в основній групі (р<0,05). У решти пацієнток порівняльної групи за період диспансерного обстеження виявлено активацію патологічного процесу в печінці та біліарній системі різного ступеня вираженості.

Висновки
1. У вагітних з хронічною патологією гепатобіліарної системи виникають істотна активація процесів ПОЛ, зменшення резистентності еритроцитарних біомембран на фоні пригнічення активності ферментів системи АОЗ, ступінь вираженості якого корелює з тяжкістю перебігу захворювання. Це свідчить про патогенетичну значущість метаболічних порушень у генезі прогресування гепатобіліарної патології у вагітних.
2. Введення Глутаргіну до складу комплексного лікування вагітних з хронічною гепатобіліарною патологією сприяло скороченню терміну досягнення клініко-біохімічної ремісії, підвищенню кількості вагітних з досягнутою та стійкою ремісією хвороби; водночас покращувався перебіг пологів та стан фетоплацентарного комплексу.


Література
1. Бабак О.Я. Применение нового отечественного препарата Глутаргин в гастроэнтерологии // Сучасна гастроентерологія. – 2003. – № 2 (12). – С. 85-89.
2. Бердник О.В., Антомонов М.Ю., Сєрих Л.В. Чинники навколишнього середовища як фактори ризику розвитку патології вагітності у жінок і порушень здоров’я новонароджених // Проби, екологіч. та медич. генетики і клінічної імунології. 36. наук. праць. – Київ; – Луганськ; – Харків, 2001.– Вип. 4 (36). – С. 23-29.
3. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови // Лабораторное дело. – 1983. – №3. – С. 33-36.
4. Диагностика и лечение заболеваний печени у беременных: Метод, рекомендации / Под ред. В.Т. Германова, В.М. Фролова, Е.Т. Михайленко. – Луганск, 1991. – 26 с.
5. Чевари С, Андял Т., Штренгер Я. Определение антиоксидантних параметров крови и их диагностическое значение // Лабораторное дело. – 1991. – № 10. – С. 9-13.