Метаболический синдром: существует ли решение проблемы?

В течение последних двух десятилетий в медицинском мире с возрастающим интересом обсуждается проблема метаболического синдрома (МС) у женщин в период менопаузы. Это объясняется тем, что за последнее время наблюдается заметное увеличение его распространенности. Термин «метаболический синдром» был впервые предложен немецкими учеными M. Henefeld и W. Leonhardt в 1980 г. Ранее это состояние было известно как метаболический трисиндром (J.P Camus., 1966) и синдром изобилия (H. Mehnert, 1968). В 1988 г. G.M. Reaven на основании анализа всех имеющихся в литературе данных, в т.ч. и собственных результатов, предложил определение «метаболический синдром Х», включив в это понятие тканевую инсулинорезистентность, дислипопротеинемию, абдоминальное ожирение и артериальную гипертензию. И лишь в конце 90-х годов клиницисты начали обсуждать проблему постменопаузального метаболического синдрома (ПМС). Причиной тому послужило неуклонное увеличение продолжительности жизни женщин. По данным статистического ежегодника США, в настоящее время 95% женщин достигают возраста менопаузы, тогда как в начале прошлого века этот показатель был ниже 60%, т.е. за столетие жизнь женского населения увеличилась на 30-40 лет. Эта ситуация поставила перед врачами практически всех медицинских специальностей множество вопросов, касающихся, главным образом, профилактики и лечения патологических состояний, развивающихся на фоне дефицита эстрогенов.
ПМС – это полисимптомное состояние. При обследовании пациенток с этим синдромом чаще всего выявляют нарушение толерантности к углеводам или сахарный диабет (СД) 2-го типа, дислипидемию, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и абдоминальное ожирение. Следовательно, при выборе лекарственных средств для проведения долгосрочной терапии ПМС крайне важно тщательно анализировать не только наличие и степень метаболических нарушений, но и различные сопутствующие патологии.
Предлагаем вашему вниманию заседание круглого стола по теме «Метаболический синдром: существует ли решение проблемы?».

Постменопаузальный метаболический синдром: взгляд эндокринолога

Б.Н. Маньковский, д.м.н., профессор, заместитель директора Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины

– По современным представлениям МС – это сочетание целого ряда патологических феноменов, к которым относятся СД 2-го типа или нарушение толерантности к глюкозе; инсулинорезистентность; артериальная гипертензия (АГ); ожирение (по андроидному типу с преимущественным отложением жировой ткани в области передней брюшной стенки живота); дислипидемия (повышение содержания триглицеридов, снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови); сдвиги со стороны коагуляционных свойств крови (увеличение активности ингибитора тканевого плазминогена-1, фактора фон Виллебранда, фибриногена); нарушение функции эндотелия (в том числе микроальбуминурия); повышенное содержание мочевой кислоты в плазме крови; нарушение функции печени, жировая дистрофия; активация генерализованного воспаления.
Проблема патогенеза, клинических проявлений и подходов к терапии МС привлекает внимание многих врачей-эндокринологов. Это объясняется тем, что одним из важнейших компонентов данного синдрома является нарушение углеводного обмена, которое может проявляться как СД 2-го типа, так и нарушением толерантности к глюкозе (латентным СД). Весьма часто в клинической практике, оказывая медицинскую помощь пациентам, страдающим СД 2-го типа, врач-эндокринолог обращает внимание на выявление и проведение медикаментозной коррекции других проявлений МС, прежде всего таких как АГ, дислипидемия и др. Однако большинство исследователей в настоящее время склонны считать, что в основе патогенеза МС лежит снижение чувствительности тканей к действию инсулина, так называемая инсулинорезистентность. Проблема взаимодействия инсулина с тканями-мишенями, механизмы развития инсулинорезистентности на фоне как нормального, так и нарушенного углеводного обмена привлекают особое внимание эндокринологов.
Как нам представляется, важность проблемы МС заключается прежде всего в том, что у лиц с проявлениями данного синдрома значительно повышен риск развития инфаркта миокарда (ИМ), острых нарушений мозгового кровообращения. Накопленные данные позволяют утверждать, что имеются определенные гендерные особенности как развития МС, так и его значения в качестве фактора риска развития ССЗ. В недавно опубликованном крупном метаанализе, охватившем 37 проспективных исследований, в которых участвовало 172 573 человека, было показано, что наличие МС повышает ССЗ и кардиоваскулярную смертность в 1,78 раза по сравнению с лицами, у которых отсутствовали признаки данного синдрома. При этом было обнаружено, что взаимосвязь между МС и кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью была значительно выше у женщин, чем у мужчин (Gami et al., 2007).
Частота МС у женщин повышается с возрастом, причем наиболее значительная его распространенность отмечается после наступления менопаузы. По всей видимости, в основе развития ПМС лежит целый ряд факторов, таких как гипоэстрогенемия и связанные с ней увеличение массы тела, накопление жировой ткани, особенно так называемого висцерального жира (именно этот вид жировой ткани более вредоносен в плане своих биологических свойств), и развивающаяся вследствие этого инсулинорезистентность. Одним из проявлений МС является предиабет – патологическое состояние, при котором отмечается нарушение гликемии натощак и/или толерантности к глюкозе. Недавно были представлены результаты крупного проспективного исследования, в котором участвовали 1455 исходно здоровых лиц в возрасте 39-79 лет в течение 6 лет. Было обнаружено, что у женщин наблюдается тесная статистически достоверная взаимосвязь между риском развития предиабета, с одной стороны, и повышенным содержанием в плазме крови целого ряда протромботических факторов (адгезивных молекул ингибитора тканевого активатора плазминогена), возрастанием частоты встречаемости АГ, с другой стороны. Вместе с тем у мужчин с предиабетом подобная взаимосвязь не была выявлена. Также при сравнении показателей лиц обоего пола с предиабетом у женщин отмечалось повышение содержания адгезивных и протромботических факторов в плазме крови (Donahue et al., 2007), что свидетельствует о возрастании риска развития ССЗ. Следовательно, можно сделать вывод о том, что формирование атеросклеротического поражения сосудов у женщин с МС начинается раньше, чем у лиц мужского пола.
Возможно, указанные различия лежат в основе опубликованных данных о том, что у пациенток с СД риск развития ИМ и инсульта по сравнению с женщинами, не болеющими СД, выше, чем аналогичный показатель у мужчин с СД. Так, в недавно опубликованном метаанализе 37 эпидемиологических исследований, включавших 447 064 больных СД, было показано, что риск смерти от ишемической болезни сердца (ИБС), обусловленный СД, был на 50% выше у женщин, чем у мужчин (Huxley et al., 2006). При этом, чем моложе больные СД, тем в большей степени повышается у них относительный риск развития ССЗ по сравнению с женщинами соответствующего возраста без диабета.
Следует помнить, что повреждающее влияние могут оказывать не только «развернутые» проявления МС, но и более «мягкие», например такие как прегипертензия, то есть когда уровень артериального давления (АД) выше 120/80, но ниже 140/90 мм рт. ст. В представленном в одном из последних номеров журнала Circulation исследовании, в котором участвовало 60 785 женщин в постменопаузальном периоде в течение 7,7 года, было выявлено, что у лиц с прегипертензией риск кардиоваскулярной смертности был выше в 1,58, ИМ – в 1,76, инсульта – в 1,93, сердечной недостаточности – в 1,36 раза по сравнению с аналогичным риском у женщин с нормальным АД (Hsia et al., 2007). Доказано, что среди пациенток, у которых имелись клинические признаки ИБС, нарушения углеводного обмена, свидетельствующие о возможном наличии МС, встречались в 1,43 раза чаще, чем у мужчин. Однако только у 19% женщин и у 27% мужчин отмечали нормальные показатели углеводного обмена (Dotevall et al., 2007).
С одной стороны, при лечении пациенток с СД следует помнить о возможности развития клинически выраженных ССЗ в относительно молодом возрасте, независимо от состояния менструальной функции, особенно на фоне длительно протекающего СД. С другой стороны, активные профилактические мероприятия, направленные на снижение риска развития кардиоваскулярной патологии, должны проводиться у женщин с СД так же агрессивно, как и у мужчин с СД. При наступлении менопаузы значительно возрастает риск формирования МС и еще больше повышается риск развития ССЗ. Актуальным сегодня является вопрос о необходимости и безопасности назначения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у пациенток с СД с целью профилактики развития ССЗ в период менопаузы. Следует подчеркнуть, что в последние годы не рекомендовалось использовать данные препараты как средства профилактики ИМ и инсульта, поскольку были получены предварительные результаты, свидетельствующие об увеличении риска развития этих заболеваний на фоне приема ЗГТ.
Однако после тщательного субанамнеза полученных данных в зависимости от сроков назначения ЗГТ, были обнародованы противоположные результаты. Сердечнососудистый риск (ИБС и инсульт), который исследователи WHI связывали с гормонотерапией еще в 2002 г., сейчас кажется не актуальным, по крайней мере, у пациенток до 59-летнего возраста (Rossouw J.E. et al., 2007). Таким образом, ЗГТ на ранних этапах постменопаузы (во время так называемого «терапевтического окна» – в возрасте 50-59 лет) имеет большое значение для улучшения качества жизни. Более того, существует достаточно данных в поддержку применения ЗГТ как компонента общей стратегии поддержания здоровья женщин в постменопаузе. Говоря о противоположной чаше этих весов, можно сказать, что на ранних этапах постменопаузы серьезный риск незначителен.
Лечение женщин, у которых имеют место проявления МС, должно быть поэтапным и требует назначения соответствующих лекарственных средств с целью коррекции всех имеющихся нарушений: гипогликемических препаратов – пациентам с СД, антигипертензивных препаратов – при наличии АГ, статинов и фибратов – для коррекции дислипидемии, ацетилсалициловой кислоты или клопидогреля – с целью воздействия на реологические свойства крови. У лиц с МС представляется оправданным назначение фибратов как в комбинации со статинами, так и в виде монотерапии. Это объясняется частотой встречаемости у этих пациентов гипертриглицеридемии и пониженного содержания ЛПВП. В настоящее время не существует общей терапии, оказывающей влияние на этиологические или патогенетические факторы формирования МС. В качестве универсального терапевтического подхода следует подчеркнуть необходимость снижения избыточной массы тела и повышения физической активности, благотворно воздействующих на все компоненты МС.
Таким образом, МС, развивающийся у женщин в постменопаузальном периоде, имеет определенные особенности, и у таких пациенток следует проводить активные диагностические и лечебные мероприятия, направленные на снижение риска развития у них ССЗ.

Менопаузальный метаболический синдром: взгляд кардиолога

Е.И. Митченко, д.м.н., профессор, руководитель отдела дислипидемий Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины

– Особенностью АГ у женщин в период перехода от репродуктивного возраста к менопаузе является реализация патогенетических механизмов на фоне формирующегося эстрогенового дефицита, что заключается в своеобразии патофизиологических явлений и в определенной специфике клинической картины заболевания. Следует отметить, что, судя по синдромам, данное состояние чаще всего характеризуется сочетанием АГ с формированием избыточной массы тела, появлением нарушений липидного и углеводного обмена, т.е. с постепенным развитием состояния, которое принято классифицировать как МС, а поскольку речь в данном конкретном случае идет о женской популяции, то характеризуется как менопаузальный метаболический синдром (ММС). Недооценка всей совокупности патологии нередко приводит к ошибочной трактовке отдельно взятого его проявления, как например, АГ в качестве самостоятельного заболевания, в то время как только многофакторный подход к диагностике, а в дальнейшем – к лечению и профилактике может позволить полноценно и максимально эффективно повлиять на основные показатели здоровья исследуемых групп населения. Актуальность данной проблемы усугубляется тем, что во многих развитых странах значительно увеличилась доля женщин в менопаузе, и вопросы медико-социальной реабилитации таких пациенток стали объектом пристального внимания врачей. Большинство женщин глубоко переживают наступление менопаузы, поскольку в этот период нередко появляются серьезные проблемы со здоровьем. Это обусловлено тем, что менопауза, не являясь собственно заболеванием, тем не менее нарушает существовавшее до этого времени эндокринное равновесие в организме. Дисбаланс гормонов приводит к резкому подъему уровня ССЗ, осложнения которых нередко являются основной причиной смертности.
Распространенность МС среди взрослого населения, оцененная даже с помощью «щадящих» критериев (2001), довольно высока и в США составляет 23,7% (24% среди мужчин и 23,4% среди женщин). При этом в возрастных группах от 20 до 49 лет МС чаще наблюдается у мужчин, в 50-69-летнем возрасте распространенность практически одинакова у мужчин и женщин, а в возрасте старше 70 лет чаще наблюдается у женщин.
Большая по сравнению с мужчинами частота МС у женщин в старших возрастных группах обусловлена, по мнению большинства авторов, наступлением менопаузы. Сама концепция ММС впервые была выдвинута C. Spencer в 1997 г. На основании тщательного анализа работ, посвященных влиянию менопаузы на чувствительность к инсулину, показатели липидного и углеводного обмена, распределение жировой ткани и систему гемостаза, а также данных о влиянии ЗГТ на вышеизложенные параметры, большинством авторов предложено выделять ММС как комплекс факторов риска развития ИБС, в основе которого лежит дефицит эстрогенов.
Следует отметить, что единой концепции МС для лиц мужского и женского пола не существует, поскольку формирование МС у мужчин находится в прямой зависимости от выраженности абдоминального ожирения, а у женщин такая закономерность появляется только с наступлением менопаузы и гипоэстрогенемии. ММС мы сознательно выделяем, потому что 50% пациентов с АГ составляют женщины в период менопаузы, частота выявления СД 2-го типа у женщин 40-50 лет – 3-5%, а в возрасте 60 лет достигает 10-20%, т.е. с возрастом прогрессирует нарушение углеводного обмена. Различие степени риска возникновения фатальных ССЗ нашло свое отражение в системе SCORE (Sistematic Coronary Risk Evoluation), презентованной еще в 2003 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов, из которой видно, что у мужчин ССЗ начинают прогрессировать с достижением 40-летнего возраста, тогда как у женщин такая угроза возникает лишь в возрасте 50-55 лет и с наступлением менопаузы. В исследовании DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe, 2000) показано, что повышение уровня АД (>160/95 мм рт. ст.) и нарушение чувствительности к инсулину увеличивают риск развития ССЗ у женщин в постменопаузе даже при незначительных изменениях уровня АД и чувствительности к инсулину. Наиболее уязвимым периодом переходного возраста есть пременопауза, т.е. начальный период снижения функции яичников (в основном в возрасте после 45 лет и до наступления менопаузы), которая сопровождается стремительным снижением уровня эстрогенов. Реализация дефицита эстрогенов в период менопаузы включает влияние на метаболизм липопротеинов, прямое влияние на биохимические процессы в стенке сосудов через специфические рецепторы к эстрогенам, а также опосредствованное влияние через метаболизм глюкозы, инсулина, гомоцистеина, систему гемостаза и т.п.
Как было установлено, именно висцеральное или абдоминальное ожирение рассматривается сегодня как основа метаболических нарушений, ассоциированных с наступлением менопаузы. Дефицит эстрогенов приводит к изменению типа распределения жировой ткани с периферического (глютеофеморального), характерного для женщин в пременопаузе, на центральный (абдоминально-висцеральный), более характерный для мужчин. Накопление абдоминальной жировой ткани, в свою очередь, приводит к инсулинорезистентности с компенсаторной гиперинсулинемией в начале процесса, повышению синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени, повышению уровня триглицеридов и снижению уровня холестерина ЛПВП, а также к повышению уровня АД. Таким образом формируется клиническая картина ММС.
В пользу этой гипотезы свидетельствуют результаты нескольких исследований. Так, было показано, что в группе женщин с АГ и с ожирением количество висцеральной жировой ткани, оцененное с помощью ультразвукового исследования, тесно коррелирует с индексом инсулинорезистентности (HOMA) и со среднесуточным систолическим АД. У клинически здоровых женщин в постменопаузе, по данным компьютерной томографии, наблюдается четкая взаимосвязь объема висцеральной жировой ткани с чувствительностью тканей к инсулину, уровнем триглицеридов, холестерина ЛПВП и глюкозы в крови натощак. Гиперинсулинемия у здоровых женщин в постменопаузе четко коррелирует с антропометрическими показателями центрального, а не общего ожирения. Таким образом, перераспределение жировой ткани, ассоциированное с наступлением менопаузы, значительно увеличивает риск возникновения МС.
Альтернативная гипотеза, которая объясняет формирование ММС, – снижение чувствительности тканей к инсулину, вызванное дефицитом эстрогенов с наступлением менопаузы. Исследования с применением эугликемического клемп-теста (определение инсулинорезистентности) у больных АГ продемонстрировали, что в постменопаузе женщины более инсулинорезистентны, чем в пременопаузе, по сравнению с мужчинами соответствующего возраста и с той же степенью ожирения. Инсулинорезистентность у женщин в постменопаузе тесно связана с нарушениями липидного обмена – увеличением уровня триглицеридов, снижением холестерина ЛПВП натощак и с показателями постпрандиальной липемии (триглицеридами и ремнантными липопротеинами). Показано также, что при наличии АГ у женщин в постменопаузе уровни глюкозы и инсулина выше, чем у нормотензивных женщин; при этом наблюдается четкая корреляция показателей гиперинсулинемии и среднесуточного систолического АД. Следовательно, инсулинорезистентность, ассоциированная с наступлением менопаузы, может иметь значение для развития клинических проявлений МС – дислипидемии, АГ и гипергликемии натощак. В то же время есть данные о сопоставимой чувствительности к инсулину между женщинами в пре- и постменопаузе, при этом количество висцеральной жировой ткани выше у лиц в постменопаузе (p<0,001).
По эпидемиологическим данным, распространенность АГ у женщин в постменопаузе выше, чем в пременопаузе. В большей мере повышается уровень систолического АД как дневного, так и среднесуточного. Кроме того, есть сведения о недостаточном снижении уровня систолического и диастолического АД в ночное время (по данным суточного мониторирования) у женщин с АГ в постменопаузе. Несмотря на существование отличий, установлен ряд закономерностей, характеризующих АГ у женщин на протяжении всей перименопаузы (состоящей из пре- и постменопаузы):
• повышение активности симпатоадреналовой системы, типичное для этого периода, приводит к формированию гиперкинетического типа кровообращения;
• дискретный выброс катехоламинов определяет высокую вариабельность АД в течение суток;
• в целом происходит потенцирование клиники нейровегетативных проявлений климактерического синдрома и АГ, поэтому для эффективного лечения пациенток в ряде случаев необходимо применение сочетанной гипотензивной терапии и ЗГТ.
Влияние менопаузы на уровень АД может быть опосредовано разными механизмами. Эстрогены влияют на функцию ренин-ангиотензиновой системы, вызывая как повышение АД (путем увеличения уровня ангиотензиногена), так и снижение – за счет снижения уровня ренина. В эксперименте на животных показано, что при овариоэктомии наблюдается повышенная экспрессия рецепторов к ангиотензину типа АТ1. Важным механизмом влияния дефицита эстрогенов на АД является повышение активности симпатической нервной системы. Установлено, что уровень норадреналина в плазме после стимуляции выше у женщин с АГ в постменопаузальном периоде, нежели в пременопаузе. Трансдермальная терапия эстрогенами женщин в постменопаузе приводит к снижению симпатической активации. Кроме того, эстрогены могут прямо влиять на артериальную стенку резистивных сосудов, снижая АД. Повышение АД при ММС может быть связано также с накоплением висцеральной жировой ткани, гиперинсулинемией, а также изменениями трансмембранного транспорта катионов и структурного состояния клеточных мембран .
Наступление менопаузы ассоциируется с атерогенными сдвигами в липидном профиле сыворотки крови: увеличением общего холестерина (ОХ), триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), снижением уровня холестерина ЛПВП. Уровень холестерина ЛПНП у женщин в постменопаузе выше, чем у мужчин соответствующего возраста. Являются ли эти изменения прямым следствием дефицита эстрогенов, окончательно не исследовано. Возможно, они вторичны относительно перераспределения жировой ткани и снижения чувствительности тканей к инсулину, который наблюдается в постменопаузе. Терапия эстрогенами приводит к увеличению уровня холестерина ЛПВП и снижению уровня холестерина ЛПНП; в то же время в исследовании WHI (Women's Health Іnіtіatіve) продемонстрировано отрицательное влияние ЗГТ на заболевания сердечно-сосудистой системы у женщин в постменопаузе. Однако следует отметить явные недостатки исследования WHI, особенно такие как поздние сроки назначения ЗГТ (средний возраст пациенток составил 62 года) и неудачный выбор прогестероновой составляющей ЗГТ (медроксипрогестерона ацетат – один из наиболее атерогенных гестагенов), что обусловило инициацию проводимых в настоящее время новых многоцентровых исследований, дизайн которых составлен более корректно.
Гипергликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе и СД 2-го типа как проявление синдрома инсулинорезистентности часто наблюдаются у женщин в постменопаузе . Вероятность заболевания СД 2-го типа у женщин старше 45 лет в 2 раза выше, нежели у мужчин того же возраста. Риск заболеваемости ИБС у женщин с СД выше, чем у мужчин; относительный риск смерти от ИБС при наличии СД увеличивается в 1,9 раза у мужчин и в 3,3 раза у женщин.
Вместе с тем нарушения углеводного обмена приводят к потере защитных свойств эстрогенов уже в пременопаузальном периоде. Гипергликемия и формирование конечных продуктов гликозилирования снижают опосредованную эстрадиолом продукцию оксида азота и увеличивают оксидативный стресс. Следствием этих процессов есть ускорение атерогенеза. Следует отметить, что соединение нарушений углеводного обмена с другими компонентами МС у женщин, равно как и СД 2-го типа, в большей степени влияет на прогноз, нежели у мужчин. По данным исследования FOS (Framіngham Offsprіng Study), которое включало 2406 мужчин и 2569 женщин в возрасте от 18 до 74 лет, объединение трех метаболических факторов риска и более (включающих гипергликемию, снижение холестерина ЛПВП, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, ожирение и повышение уровня систолического АД) ассоциируется с увеличением риска ИБС в 2,39 раза у мужчин (95% доверительный интервал [ДИ]: 1,56-3,36) и в 5,9 раза у женщин (95% ДИ: 2,54-13,73). При этом сумма факторов риска была прямо связана с возрастом только в группе женщин.
В последние годы МС рассматривается как состояние, характеризующееся иммунным воспалением низких градаций. Данные нескольких исследований свидетельствуют, что повышение уровня С-реактивного белка (С-РБ) более 3 мг/л является независимым предиктором CCЗ в популяции и следствием увеличения секреции провоспалительного цитокина, интерлейкина-6. Продемонстрирована четкая взаимосвязь С-РБ с показателями ожирения, чувствительностью к инсулину и уровнем инсулина натощак. Повышение уровней С-РБ и интерлейкина-6 наблюдается также у больных с эссенциальной АГ и при повышении уровня пульсового АД. Установлено также, что гипергликемия индуцирует синтез интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли в жировой ткани. В то же время концентрация в плазме крови адипонектина, противовоспалительного белка, который продуцируется жировой тканью, снижена при ожирении и при инсулинорезистентности. Таким образом, имеются доказательства взаимосвязи иммунного воспаления и МС. Наступление менопаузы ассоциируется с увеличением уровней провоспалительных цитокинов. Имеются сообщения, в которых С-РБ четко является предиктором возникновения МС у женщин, но не у мужчин. В исследовании WHS (Women's Health Study) было показано, что уровень С-РБ у лиц женского пола имеет даже большее прогностическое значение, чем уровень холестерина ЛПНП. У женщин в постменопаузе равные уровни интерлейкина-6 и С-РБ продемонстрировали отрицательную корреляцию с уровнем адипонектина. Таким образом, иммунное воспаление может играть важную роль в патогенезе ММС, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
В последнее время уделяется особое внимание лечению данной патологии. Установлено, что женщины по сравнению с мужчинами в 2 раза лучше осведомлены о наличии у них АГ и в 3 раза эффективнее лечатся, принимают антигипертензивные и прочие необходимые препараты и достигают целевых уровней АД.
Снижение риска возникновения ССЗ и смертности – основная цель терапии АГ на фоне ММС. Комплексные меры воздействия на основные составные МС, которое включает мероприятия по изменению образа жизни и медикаментозную терапию, должны проводиться у каждой пациентки. Первоочередным моментом является именно модификация образа жизни. Соединение диеты и регулярных физических нагрузок приведет к улучшению или нормализации практически всех составных МС: снижению массы тела и АД, повышению чувствительности тканей к инсулину, нормализации показателей липидного и углеводного обмена и снижению маркеров иммунного воспаления. К сожалению, во многих случаях модификация образа жизни невыполнима или дает временный эффект.
Все мероприятия по изменению образа жизни можно обобщить следующим образом:
• отказ от курения;
• снижение массы тела;
• ограничение употребления алкогольных напитков;
• увеличение физических нагрузок;
• снижение потребления поваренной соли до 5 г/cут.
Медикаментозная терапия показана практически в каждом случае у больных АГ на фоне ММС. В современных рекомендациях по диагностике и лечению АГ больные с МС и женщины в постменопаузе отнесены к так называемым специальным группам, в которых при назначении антигипертензивных препаратов необходимо учитывать их метаболическую нейтральность и возможность возникновения побочных эффектов. Каждый раз, назначая антигипертензивную терапию, необходимо задавать себе вопрос: какую цену мы платим за достижение целевых уровней АД? Чтобы ответить на этот вопрос можно привести довольно демонстративные результаты исследования ALPІNE (Antihypertensive treatment and Lipid ProfIle in a North of Sweden Efficacy) относительно влияния антигипертензивной терапии на метаболический профиль больных с АГ, в котором при достижении одинакового антигипертензивного эффекта в обеих группах, в группе кандесартана и фелодипина до конца исследования лишь в 0,5% пациентов выявлены случаи возникновения СД, тогда как в группе атенолола и гидрохлортиазида таких больных было 4,1%.
Таким образом, к препаратам для лечения АГ у женщин в перименопаузе предъявляются следующие требования:
• удобный режим приёма (1-2 раза в сутки);
• отсутствие усугубляющего воздействия на нейровегетативные проявления климактерического синдрома;
• отсутствие гипотензивных реакций;
• уменьшение активности симпатоадреналовой системы;
• отсутствие отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен;
• отсутствие отрицательного влияния на костную систему (нейтралитет в отношении остеопороза);
• при необходимости, возможность комбинации с препаратами для ЗГТ.
С учетом существующих рекомендаций и рассмотренных патогенетических механизмов ММС наиболее обоснованным является назначение лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему (ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и блокатров ангиотензиновых рецепторов) и симпатическую нервную систему (агонистов имидазолиновых рецепторов). Ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов рекомендуются для терапии АГ при МС; могут быть препаратами выбора. Применение современного блокатора ангиотензиновых рецепторов (например Теветена [эпросартана мезилата]) может быть обоснованным именно у пациенток с ММС, так как имеются экспериментальные данные о повышенной экспрессии рецепторов к ангиотензину типа АТ1 у больных данной категории. Кроме того, препарат Теветен имеет высокий профиль безопасности – не вызывает развития гипотензии.
Серьезные нарушения углеводного и липидного обмена, изменение вегетативного фона значительно усложняют подбор антигипертензивной терапии у пациентов с МС. Гипотензивное средство не должно усугублять обменные нарушения. Симпатикотония является важным доводом для применения β-адреноблокаторов. Однако их негативное действие на метаболизм глюкозы лимитирует назначение этой группы лекарственных средств. Кардиологи рекомендуют назначение препаратов центрального действия для устранения вегетативного компонента МС. Вместе с тем высокая частота побочных эффектов при использовании агонистов β₂-адренорецепторов (клонидина) ограничивает их применение. Относительно новой группой препаратов центрального действия являются агонисты имидазолиновых рецепторов, например препарат Физиотенз. Данный препарат воздействует на центральные и периферические имидазолиновые рецепторы, снижая уровень АД до нормальных величин.
По эффекту агонисты имидазолиновых рецепторов (Физиотенз) сопоставимы с современными ингибиторами АПФ, блокаторами β-адренорецепторов, блокаторами кальциевых каналов. В экспериментах показано, что Физиотенз нормализует уровни инсулина и липидов в плазме крови за счет усиления утилизации глюкозы инсулинзависимой мышечной тканью, снижение уровня липидов, уменьшение периферической инсулинорезистентности. На основании вышесказанного Физиотенз можно считать препаратом выбора при МС.
В последних европейских исследованиях получены данные, что Физиотенз уменьшает гипертрофию левого желудочка, устраняет прогрессирование почечной недостаточности.
В особо тяжелых случаях, когда не удается снизить АД до нормального уровня и восстановить показатели углеводного обмена, назначают диуретики, корректоры углеводного обмена и гиполипидемические препараты.
Назначение агонистов имидазолиновых рецепторов (Физиотенза) приводит к снижению симпатической гиперактивации и повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. Продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность Физиотенза, подтвержденная при суточном мониторировании АД у женщин с АГ в перименопаузе и у больных с ММС. В отделе дислипидемий Национального научного центра Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско проведены исследования по использованию Физиотенза с целью выяснения влияния на АД и проявления инсулинорезистентности у больных с ММС. Через 3 мес от начала терапии получены положительные результаты в группе Физиотенза: снижение уровней глюкозы и инсулина, а также повышение чувствительности тканей к инсулину в соответствии с определением индекса HOMA.
Исходя из вышеизложенного, хотелось бы еще раз подчеркнуть, что существуют различия в формировании АГ, ИБС и МС у мужчин и у женщин.

Менопаузальный метаболический синдром: взгляд гинеколога

Т.Ф. Татарчук, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе, зав. отделением эндокринной гинекологии Института педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины

При обследовании женщин с ММС чаще всего выявляют нарушение толерантности к углеводам или СД 2-го типа, дислипидемию, ССЗ и абдоминальное ожирение. Именно поэтому при выборе лекарственных средств для проведения долгосрочной терапии ПМС крайне важно тщательно анализировать не только наличие и степень метаболических нарушений, но и различной сопутствующей патологии.
Основным проявлением ММС является увеличение массы тела после менопаузы с формированием абдоминально-висцерального ожирения. В ряде крупных эпидемиологических исследований убедительно продемонстрировано, что после наступления менопаузы у 80% женщин происходит увеличение массы тела. По данным WHS, в первые три года после наступления менопаузы масса тела увеличивается на 3-5 кг и, кроме того, отмечается перераспределение и накопление жировой ткани в брюшной висцеральной области. Избыточная масса тела и ожирение – одна из наиболее важных проблем современной медицины. Даже незначительное увеличение массы тела существенно повышает риск возникновения таких заболеваний и синдромов, как СД 2-го типа, кардиоваскулярные нарушения, АГ, нарушения липидного обмена, злокачественные опухоли репродуктивной системы.
Основными особенностями обмена липидов в менопаузе являются:
• повышение уровня общих липидов, ЛПНП, триглицеридов;
• снижение уровня ЛПВП, особенно субфракций 2 и 3;
• накопление перекисномодифицированных ЛПНП и ЛПОНП;
• снижение элиминации хиломикронов, выделяемых после еды;
• снижение активности липопротеинлипазы в жировой ткани бедренно-ягодичной области при одновременном ее повышении в абдоминальных и висцеральных адипоцитах;
• изменение баланса энергии – снижение скорости обменных процессов на фоне повышения аппетита и увеличения (относительного или абсолютного) поступления энергии с пищей;
• повышение тонуса симпатической нервной системы;
• снижение уровня женских половых гормонов;
• относительная гиперандрогения;
• усиленная глюкокортикоидная стимуляция;
• снижение уровня гормона роста.
Абдоминальное ожирение является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности от ИБС не только у мужчин, но и у женщин (G.R. Dagenais et al., 2005). Очевидно, что именно висцеральное (андроидное) ожирение сочетается с инсулинорезистентностью, низким уровнем холестерина ЛПВП, повышением триглицеридов и коагуляционными нарушениями, свойственными метаболическому синдрому (Europian Consensus: Sex Steroids and Cardiovascular Disease, 2003).
Висцеральная жировая ткань имеет высокую плотность β₁-адренорецепторов, андрогенных и кортикостероидных рецепторов и относительно низкую концентрацию β₂-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Это определяет низкую чувствительность висцеральной жировой ткани к антилиполитическим эффектам инсулина, особенно в постпрандиальный период, что приводит к поступлению большого количества свободных жирных кислот в портальную систему, где они используются в качестве субстрата для синтеза триглицеридов и стимулируют глюконеогенез (В.И. Подзолков и соавт., 2004). Свободные жирные кислоты активируют секрецию инсулина поджелудочной железой и тормозят утилизацию глюкозы мышцами, способствуя развитию гипергликемии (Я.В. Благосклонная и соавт., 2001).
С возрастом у женщин происходят изменения углеводного обмена, выражающиеся в снижении секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и в нарушении периферической чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность). Инсулинорезистентность приводит к развитию гиперинсулинемии, а высокий уровень инсулина в крови активирует симпатическую нервную систему. Повышение симпатического тонуса повышает периферическое сосудистое сопротивление и нарушает поступление глюкозы в скелетные мышцы. В постменопаузе частота СД 2-го типа составляет 10-20% в сравнении с 3-5% у женщин в возрасте 40-50 лет (О.Р. Григорян и соавт., 2001; G.M. Reaven, E.P. Reaven, 1985). Общая частота встречаемости нарушений углеводного обмена (СД и нарушение толерантности к глюкозе) в постменопаузе может достигать 30% и более (M.I. Harris, 1989). Важно подчеркнуть, что частым метаболическим нарушением у женщин в постменопаузе является значительное повышение уровня глюкозы в сыворотке крови после еды, в то время как уровень глюкозы натощак повышается незначительно (D.L. Weigard et al., 1900).
Точная этиология ММС неизвестна. Существует несколько теорий, указывающих на роль следующих факторов в развитии ММС:
• дефицит эстрогенов и прогестерона;
• повышение тонуса симпатической нервной системы;
• гиперандрогения;
• инсулинорезистентность;
• дефицит инсулиноподобного фактора роста;
• роль провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли α [ФНО α], С-РБ, интерлейкина-6 и 10).
Однако современные данные свидетельствуют о влиянии эстрогенов на карбогидратный механизм (уменьшают резистентность к инсулину и увеличивают чувствительность тканей к инсулину; повышают секрецию инсулина β-клетками и его последующую элиминацию; улучшают толерантность к глюкозе), а также на липидный спектр (см. табл.). Именно гипоэстрогении принадлежит один из главных ключевых механизмов в патогенезе ММС. Протекторное действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему проявляется их положительным влиянием на липидный профиль, т.е. ускорением катаболизма ЛПНП, увеличением продукции желчных кислот, замедлением распада ЛПВП, снижением уровня ОХ, липоптротеина А и аполипопротеина В. Вазодилатирующее и антиатерогенное действия женских половых гормонов также обусловлены тем, что они обладают свойствами антагонистов кальция. Их влияние на сосудистую стенку осуществляется и путем уменьшения АПФ в плазме крови.
К эффектам эстрогенов относят воздействие на уровень гомоцистеина, увеличение секреции инсулина и повышение чувствительности к нему. Последнее имеет очень важное значение, так как инсулин стимулирует аккумуляцию липидов, пролиферацию гладкомышечных волокон стенок артерий, повышает антифибринолитическую активность. Возникновение же инсулинорезистентности является одним из основополагающих факторов кардиоваскулярного риска.
По мнению ряда авторов, ММС представляет собой предстадию СД 2-го типа и отличается от последнего отсутствием стабильной гипергликемии, поскольку инсулинорезистентность в этой стадии еще может преодолеваться за счет гиперинсулинемии. Снижение массы тела за счет расширения двигательной активности и адекватной диеты уменьшает риск развития СД 2-го типа на 30-50% даже в этой стадии.
Все компоненты МС: инсулинорезистентность, дислипопротеинемия, гиперреактивность симпатической нервной системы, – так или иначе взаимообусловлены, но каждый из них неизбежно связан с избыточным количеством абдоминального и висцерального жира. Именно на этом основании абдоминальное ожирение считается ключевым признаком МС.
Половые гормоны определяют характер распределения жировой ткани: эстрогены и прогестерон влияют на локализацию жира в ягодично-бедренной области (гиноидный тип), андрогены отвечают за андроидный (абдоминальный) тип ожирения с абдоминальной локализацией жира. Кроме того, жировая ткань является местом экстрагонадного синтеза и метаболизма эстрогенов при участии ароматазы цитохрома Р450. Повышение активности ароматазы с возрастом способствует медленной биологической трансформации в ответ на выключение гормонов яичников.
При ММС дефицит половых гормонов ведет к снижению уровня глобулина, связывающего половые стероиды, что способствует увеличению содержания свободных андрогенов в кровотоке, которые сами по себе могут снижать холестерин ЛПВП и вызывать инсулинорезистентность, гиперинсулинемию и андроидное распределение жира.
При ожирении и инсулинорезистентности часто выявляется активация факторов провоспалительной реакции (ФНО α, ИЛ-6, ИАП-1 и др.), что приводит к эндотелиальной дисфункции, оксидативному стрессу, воспалительному каскаду цитокинов, способствуя возникновению атеросклеротических изменений и развитию инсулинорезистентности.
Инсулин стимулирует аккумуляцию липидов, пролиферацию гладкомышечных волокон стенки артерий, повышает антифибринолитическую активность посредством стимуляции продукции ИАП-1. Нельзя не согласиться с точкой зрения о том, что инсулинорезистентность в постменопаузе нередко может быть центром «запутанной паутины» факторов риска ССЗ. Поскольку в постменопаузе увеличивается частота развития СД 2-го типа, инсулинорезистентность может вызывать атерогенные изменения в эндотелии сосудов, что приводит к гипертензии и изменению эластичности сосудов.
Кроме того, гиперинсулинемия, сопровождающая ММС, способствует развитию АГ, вызывая повышение концентрации натрия и кальция в гладкомышечных клетках артериол, повышая их чувствительность к прессорным субстанциям (катехоламинам и ангиотензину) и приводя к пролиферации гладкомышечных клеток артериол. Инсулин усиливает реабсорбцию натрия в почечных канальцах, задерживая внутриклеточную жидкость (N.M. Kaplan, 1989). Инсулинорезистентность способствует развитию дисфункции эндотелия, так как свободные жирные кислоты угнетают активность NO-синтазы (С.А. Бутрова, 2001).
Повышение уровня АД на фоне ожирения нередко сопровождается возрастанием активности симпатической нервной системы (M. Esler et al., 2001). Гиперсимпатикотония, по мнению J. Reckelhoff и A. Fortepiani (2004), воздействует на почечный механизм регуляции АД и способствует активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Известно, что у тучных людей отмечается высокая концентрация норадреналина в почках (M. Esler et al., 2001). Кроме того, у больных с ожирением нередко наблюдается синдром обструктивного апноэ во сне, что способствует усугублению АГ у пациентов с избыточной массой тела и с ожирением (N.M. Kaplan, 2004).
Важной особенностью АГ у женщин после менопаузы является большая частота повышенной чувствительности к хлориду натрия (Н.П. Маслова, Е.И. Баранова, 2000). Ожирение тоже способствует развитию АГ (А.В. Погожева, 2004). Повышение АД в постменопаузе в какой-то степени обусловлено снижением уровня эстрогенов и прогестерона, а также относительным избытком андрогенов и альдостерона (Е.И. Баранова, 1998).
Ведущая роль гипоэстрогенемии в патогенезе развития АГ в постменопаузе обусловлена прежде всего эндотелийзависимым и эндотелийнезависимым механизмами вазодилатационного действия эстрогенов (см. рис.). При этом эстрогены улучшают рост эндотелия, подавляют апоптоз и пролиферацию гладкомышечных клеток в ответ на повреждение сосуда, проявляясь как естественные антиоксиданты.
Повышенный уровень андрогенов, избыточный абдоминальный жир, АГ и повышенный уровень катехоламинов, связанный с инсулинорезистентностью, являются факторами риска ССЗ в менопаузе. На фоне дефицита эстрогенов в менопаузе, наряду с изложенными выше метаболическими изменениями, происходят множественные изменения в функции эндотелия, сердца, в гемодинамике, в гладкомышечных клетках артерий, в автономной нервной системе и пр. Патогенетические механизмы сложных взаимоотношений сердечно-сосудистой системы и половых гормонов интенсивно исследуются, однако еще не до конца изучены.
Таким образом, патогенез метаболического сердечно-сосудистого синдрома у женщин в постменопаузе сложен, а сочетание его составляющих резко повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Следовательно, пациенты с МС нуждаются в адекватном лечении.
Врачебная тактика при МС должна быть направлена на устранение или уменьшение инсулинорезистентности и на коррекцию отдельных компонентов этого синдрома, которые являются модифицируемыми факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (В.А. Алмазов и соавт., 1999).
Из критериев диагностики ММС наиболее показательны данные анамнеза: значительная прибавка массы тела (5-10 кг) за короткий период времени (6-12 мес) с наступлением менопаузы.
В апреле 2005 г. Международная диабетическая федерация представила новые диагностические критерии МС. Согласно современному определению МС, центральное ожирение характеризуется объемом талии ≥94 см у мужчин и ≥80 см у женщин в сочетании как минимум с двумя из следующих нарушений:
• повышенные уровни триглицеридов: >1,7 ммоль/л (150 мг/дл);
• пониженные уровни холестерина ЛПВП: <1,04 ммоль/л (40 мг/дл) – у мужчин; <1,29 ммоль/л (50 мг/дл) – у женщин;
• АД >130/85 мм рт. ст.;
• гипергликемия натощак ≥5,6 ммоль/л (100 мг/дл);
• установленный ранее СД или нарушение толерантности к глюкозе.
Учитывая, что именно избыточный вес является пусковым механизмом ММС, для его эффективного лечения необходимо формирование и поддержание внутренней мотивации пациентки к снижению массы тела; постоянный контакт с ней, постановка и согласование промежуточных целей лечения и контроль за их достижением.
Женщина должна усвоить следующее: избыточный вес и ожирение требуют пожизненного и многопланового внимания; масса тела регулируется сложными биологическими механизмами и влиянием внешней среды.
Даже умеренное снижение массы тела приводит к улучшению общего состояния. При этом важно постепенное и стойкое снижение веса и осуществление мероприятий, способствующих поддержанию достигнутого результата. Итак, немедикаментозное лечение включает обучение больных, рациональное гипо- и эукалорийное питание, повышение физической активности, изменение образа жизни.
С учетом данных о механизмах влияния половых гормонов на жировую ткань можно полагать, что перераспределение жировой ткани в большей степени обусловлено влиянием дефицита половых гормонов, чем возрастных процессов. Таким образом, дефицит половых гормонов в постменопаузе может способствовать развитию ММС, который клинически проявляется прибавкой массы тела с формированием абдоминального ожирения за короткий промежуток времени (6-10 мес).
Выбор метода лечения ММС зависит от сопутствующих заболеваний и степени ожирения. Патогенетически обоснованными и эффективными средствами при ММС являются: назначение ЗГТ, а также препаратов для лечения ожирения. При этом необходимо подчеркнуть, что именно ЗГТ является патогенетической терапией ММС, поскольку синдром развивается со снижением и возрастным «выключением» функции яичников. Особое значение приобретает входящий в состав препаратов ЗГТ гестагенный компонент, который в идеале должен обладать антиминералокортикоидным действием.
На сегодняшний день единственным синтетическим гестагеном, имеющим выраженную антиминералокортикоидную активность, эффективность которого доказана, является дроспиренон.
В мире (в том числе и в Украине) первым препаратом для гормонотерапии постменопаузальных расстройств, в котором натуральный эстрадиол в низкой дозе сочетается с дроспиреноном (ДРСП), является Анжелик производства компании «Байер».
При исследовании женщин, страдающих гипертензией, в периоде постменопаузы было показано, что комбинация ДРСП/эстрадиол обладает значительным антигипертензивным действием как монотерапия, так и усиливает действие антигипертензивных препаратов (White W.B. et al., 2006; Preston R.A. et al., 2002).
Использование препарата Анжелик, эффективность которого для лечения вегетативных расстройств и профилактики постменопаузального остеопороза уже доказана ранее, расширяет возможности для применения ЗГТ у женщин при наличии сосудистых и метаболических расстройств, а также для профилактики их возникновения (Archer D.F. et al., 2005; Oelkers W. et al., 1995).
Больным с ожирением, у которых сниженная насыщаемость, эмоциогенное пищевое поведение сопровождается тревожно-депрессивными расстройствами, паническими атаками, а также пациентам с невротической булимией показаны антидепрессанты – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.
Таким образом, дефицит половых гормонов в постменопаузе может способствовать развитию ММС, который клинически проявляется прибавкой массы тела с формированием абдоминального ожирения за короткий промежуток времени (6-10 мес). Выбор метода лечения ММС зависит от сопутствующих заболеваний и степени ожирения. При ММС патогенетически обоснованным и эффективным является назначение ЗГТ, обусловленное именно тем, что яичники на протяжении 30-35 лет репродуктивного возраста в циклическом режиме выделяют женские половые гормоны (эстрогены и прогестерон) и в сравнительно постоянном режиме – мужские половые гормоны. Эти гормоны воздействуют на различные органы и ткани посредством связывания с их специфическими рецепторами. В постменопаузе, по мере снижения и выключения функции яичников, организм женщины вынужден перестроиться на иной гормональный режим. Осуществление этого сложнейшего биологического экзамена зависит от состояния многих органов и систем, которые привыкли адекватно реагировать на половые гормоны. Важную роль играют также приобретенные хронические заболевания, наследственные и социальные факторы, влияющие на перестройку центральной нервной системы. Болезненная биологическая перестройка может проявляться различными климактерическими расстройствами с учетом временных и клинических параметров с последующим формированием ММС, что требует соответствующей медицинской коррекции и врачебного сопровождения.