Современные принципы профилактики и лечения постменопаузального остеопороза

Остеопороз – наиболее распространенное системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и структурными изменениями костной ткани, которые выражены настолько, что даже при незначительной травме возможно возникновение переломов. В последние десятилетия эта проблема приобрела особое значение вследствие тесно связанных демографических процессов: резкого увеличения в популяции доли людей пожилого и старческого возраста, и в частности в значительной мере – женщин в постменопаузе. Приблизительно у каждой третьей женщины после 65 лет случается как минимум один перелом костей (J.A. Kanis, 1993). Остеопоротические переломы существенно влияют на уровень общей заболеваемости и смертность. Переломы бедра приводят к снижению ожидаемой средней продолжительности жизни на 12-15% (В. Lees et al., 1993). После перенесенного перелома бедра до 20% больных умирают в течение первых 6 мес, около 50% – не могут передвигаться без посторонней помощи, а треть теряют способность к самообслуживанию. Суммарный риск остеопоротических переломов в возрасте 50 лет составляет 39,7% для женщин и 13,1% для мужчин (J.A. Kanis, F.A. Pitf, 1992).
Несомненно, что с позиции медицины, а также с учетом социально-экономической стороны проблемы, предотвратить потерю костной массы и грозные осложнения остеопороза (переломы) легче и дешевле, поэтому особое внимание необходимо уделять его профилактике.
Основными задачами профилактики системного остеопороза являются:
• достижение как можно большего пика костной массы в период созревания, фоpмиpования скелета с максимальными пpочностными хаpактеpистиками;
• снижение и предотвращение отрицательного влияния экзогенных и эндогенных факторов на костную ткань;
• предотвращение потери костной массы и (по возможности) повышение плотности костной ткани.
Основными принципами профилактики постменопаузального остеопороза являются:
• соблюдение сбалансированной диеты с адекватным содержанием кальция (особенно в пре- и пубертатном периодах) и витамина D, что чрезвычайно важно в старческом возрасте;
• использование физических упражнений с весовой нагрузкой на скелет (в пре- и постпубертатном периодах – для накопления костной массы; в пожилом и старческом возрасте – для профилактики ее потери). Занятия физическими упражнениями за счет укрепления мышечной системы и улучшения координации движений снижают также вероятность падений;
• прекращение курения. По сравнению с некурящими у курящих женщин раньше наступает менопауза, быстрее катаболизируются экзогенные эстрогены, чаще встречаются остеопоротические переломы;
• применение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) (эстрогены или комбинация эстрогенов с прогестагенами) в сочетании с кальцием и витамином D у пациенток с высоким риском развития остеопороза и его осложнений. 
Профилактика системного остеопороза, в частности его постменопаузальной формы, предусматривает продолжительное использование препаратов кальция и витамина D.
Кальций и витамин D. Кальций и его соединения играют ключевую роль в процессах минерализации и формирования скелета. В зависимости от возраста относительное содержание кальция в организме колеблется в пределах от 0,8 до 1,7%. В абсолютных цифрах это составляет около 25-30 г у новорожденных и 850-1400 г у взрослых. Приблизительно 98-99% кальция находится в костной ткани в виде кристаллов гидроксилапатита, остальная часть – в мягких тканях и внеклеточной жидкости. Поскольку кальций в основном концентрируется в костях, изменение его баланса непосредственно связано с усилением роста или резорбцией скелета. По мнению многих исследователей (R.R. Recker, 1993; J.A. Kanis, 1994; T.M. Murray, 1996; J.J. Anderson et al., 1996), именно кальцию принадлежит определяющая роль в формировании пика костной массы и в метаболизме костной ткани.
Количество кальция, всасываемое в кишечнике, зависит от уровня его потребления. При недостаточном поступлении его с пищей преобладает активный трансцеллюлярный транспорт в двенадцатиперстной кишке над пассивным парацеллюлярным транспортом, характерным для тонкой и тощей кишок при нормальном или избыточном потреблении кальция. Биологическая способность кальция к всасыванию при высоком уровне его потребления (более 800 мг/сут) не слишком важна. Достаточное потребление витамина D является еще одним важным моментом, поскольку активный транспорт кальция является прямо пропорциональным наличию в клетках кишечника калбиндина, биосинтез которого полностью зависит от присутствия витамина D.
Выведение кальция из организма обусловлено характером питания. Преобладание в рационе питания продуктов с кислой реакцией среды (мясо, крупа, хлеб) приводит к его выделению с мочой, продуктов с основным рН – к выделению кальция с калом.
Норма потребления кальция для взрослых и связь между его потреблением и возникновением остеопороза в настоящее время являются предметом многочисленных дискуссий. Разные исследователи предлагают как норму потребления кальция значения от 300 мг/сут до величин, в четыре раза и более превышающих этот показатель. Разногласие в этом вопросе можно объяснить существенными различиями в питании и культурных традициях этнических групп, значительными индивидуальными колебаниями потребности в кальции и уровнями физической активности. Большинство ученых придерживаются точки зрения, что для предупреждения отрицательного кальциевого баланса в пожилом и старческом возрасте необходимо потребление кальция в количестве не менее 1000-1500 мг/сут. Доказано, что ранее принятая в ряде стран норма (800 мг/сут) недостаточна; выявлено наличие отрицательного баланса кальция у 34% обследуемых при таком потреблении, что способствует развитию остеопороза и его осложнений. При увеличении поступления кальция до 1200 мг/сут баланс становится положительным, а при дальнейшем увеличении (до 2300 мг) улучшение в балансе не происходит (R.P. Heaney, 1991). 
Нами изучен уровень потребления кальция женщинами Украины в постменопаузальном периоде (В.В. Поворознюк, Н.В. Григорьева, 2001). Исследования, проведенные совместно с сотрудниками лаборатории гигиены питания Института геронтологии АМН Украины, показали, что фактический рацион питания женщин украинской популяции в постменопаузальном периоде характеризуется значительным дефицитом основных макро- и микронутриентов, в том числе и кальция. Только у 3,2% лиц содержание кальция в пищевом рационе превышает 1000 мг/сут, у половины пациенток данный показатель составляет менее 200 мг/сут (рис. 1) при норме потребления кальция для женщин в постменопазульном периоде 1500 мг/сут.
Основными источниками кальция являются молочные (молоко, творог, твердые сыры и т.д.), рыбные продукты, лесной орех, цветная и морская капуста (табл. 1). Усвоению кальция препятствуют продукты с высоким содержанием щавелевой кислоты (шпинат, крыжовник, смородина, ревень), а также заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (язвенная болезнь, желчнокаменная болезнь, хронические гепатиты и дp.) (В.В. Поворознюк и др., 1995).
Продукты питания также должны включать достаточное количество белков (мясо, бобовые) и, что особенно важно, витамин D, высокое содержание которого отмечено в морской рыбе, яйцах, какао, сливках.
Соответствующее поступление кальция и витамина D в организм рассматривается как один из наиболее рациональных подходов к профилактике остеопороза. У взрослых адекватное потребление кальция достоверно коррелирует со снижением скорости потери костной массы и риска возникновения переломов костей скелета. Важно то, что другие компоненты диеты не влияют так существенно на частоту переломов шейки бедренной кости, а тенденция к увеличению риска переломов сохраняется даже после исключения потенциального влияния других факторов, способствующих развитию остеопороза (курение, прием алкоголя, уровень физической активности и масса тела). Прием кальция в адекватном количестве приводит к стабилизации минеральной плотности костной ткани (КТ) у лиц пожилого и старческого возраста, в частности у женщин в постменопаузе, снижению уровня биохимических маркеров, которые характеризуют резорбцию КТ, в том числе и у лиц в раннем постменопаузальном периоде, коррекции индуцируемого паратиреоидным гормоном (ПТГ) увеличения костного обмена.
Прием 1 г кальция в вечерние часы в раннем постменопаузальном периоде приводит к снижению резорбции костной ткани. Известно, что у женщин в пре- и в постменопаузальном периодах наблюдаются циркадные изменения резорбции с максимальной ее выраженностью в утренние часы, которые отображают суточные колебания синтеза ПТГ. Именно поэтому препараты кальция наиболее эффективны при приеме в вечерние часы. 
Анализ литературных данных свидетельствует, что на фоне приема кальция в рекомендованных дозах побочные эффекты развиваются чрезвычайно редко (приблизительно с такой же частотой, как и в группе больных, которые принимали плацебо).
Экспертами Американского национального фонда по изучению остеопороза разработаны рекомендации по применению кальция и витамина D, среди которых имеются следующие:
1. Лечение препаратами кальция экономически эффективно даже у женщин с нормальными показателями минеральной плотности КТ.
2. На фоне лечения препаратами кальция риск возникновения переломов снижается не менее чем на 10%.
3. У больных с дефицитом витамина D лечение препаратами кальция и витамином D снижает риск развития переломов костей скелета на 30%.
4. Адекватное потребление кальция (с пищей и/или добавление препаратов кальция) следует рекомендовать всем женщинам, независимо от приема других антиостеопоротических препаратов.
Таким образом, дефицит кальция и витамина D следует рассматривать как распространенное патологическое состояние, которое создает предпосылки для развития наиболее частых болезней у лиц пожилого и старческого возраста. В связи с этим соблюдение диетических рекомендаций и прием препаратов кальция и витамина D имеют стратегически большое значение для профилактики остеопороза и его осложнений, увеличения продолжительности и качества жизни населения.
К первому поколению препаратов кальция относятся его простые соли: карбонат, хлорид, моно-, ди-, три- и глицерофосфат, цитрат, глюконат, лактат. Содержание элементарного кальция в различных солях варьирует. Наибольшее относительное содержание кальция имеется в карбонате и трифосфате кальция. Из других простых солей кальция особого внимания заслуживает цитрат, который усваивается независимо от времени приема пищи и состояния ЖКТ. Простые соли кальция стоят недорого и общедоступны. Вместе с тем для полноценного усвоения их необходимо комбинировать с витамином D (из расчета не менее 400 МЕ в сутки) или с его активными метаболитами.
Вышеуказанное обстоятельство послужило стимулом к разработке препаратов второго поколения – комплексов солей кальция (чаще всего карбоната) с витамином D. Результатом этого стало увеличение биодоступности кальция и повышение эффективности лечения. Однако использование этих лекарственных средств требует взвешенного подхода в отношении длительности приема. Общеизвестно, что жирорастворимые витамины, в том числе и витамин D, при длительном приеме склонны накапливаться в организме. Чем больше содержание витамина D в препарате, тем выше риск кумуляции и развития гипервитаминоза. Последствиями гипервитаминоза D могут быть нарушения сократительной способности миокарда, расстройства функций печени, почек, других органов и систем. При длительном приеме таких лекарств обязательным является регулярный контроль уровня кальция в крови и в моче. В связи с этим фармакологи и клиницисты настойчиво искали способ снизить содержание витамина D в препаратах кальция не в ущерб их эффекту.
Результатом этих поисков стало появление препаратов третьего поколения, в которых на помощь витамину D приходят микроэлементы, дублирующие его кальцийсберегающие функции и положительно влияющие на метаболизм костной и хрящевой тканей, – прежде всего бор, цинк, медь и марганец. Например, цинк обеспечивает активность более 200 ферментов, в том числе и щелочной фосфатазы. Медь участвует в синтезе коллагена и эластина, препятствуя деминерализации костей. Марганец нормализует синтез гликозоаминогликанов, необходимых для формирования костной и хрящевой ткани. Бор регулирует активность ПТГ, ответственного за обмен кальция, магния, фосфора. Включение перечисленных микроэлементов в состав препарата позволяет снизить содержание данного витамина, увеличить его безопасность при длительном приеме и расширить сферу применения. 
В последнее десятилетие медицина обогатилась значительным арсеналом лечебных антиостеопоротических средств (табл. 2). В настоящее время в Украине дополнительно к препаратам кальция и витамина D для лечения системного остеопороза используют четыре основные фармакологические стратегии: ЗГТ, селективные регуляторы эстрогенной активности – тиболон, бисфосфонаты (алендронат) и кальцитонин лосося.
Вышеуказанные группы препаратов увеличивают показатели минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и снижают риск возникновения перелома. Однако каждая из них имеет свои преимущества и риск побочных осложнений, в связи с чем для практического врача одно лекарственное средство может быть эффективнее по сравнению с другими, в зависимости от клинического состояния больной. Обязательным при их назначении является адекватное ежедневное применение витамина D (400-800 МЕ) и элементарного кальция (1000-1500 мг) (B.L. Riggs, L.J. Melton, 1992; D.W. Isenbarger, B.L. Chapin, 1997). В связи с тем, что более высокие дозы кальция ведут к снижению его эффективной абсорбции, относительно безопасным является добавление его к диете с достижением общей дозы 1500 мг/сут. Очень высокие дозы кальция могут быть причиной заболеваний почек, молочно-щелочного синдрома, гиперкальциемии, гиперкальциурии и побочных эффектов со стороны ЖКТ.
Одним из важных и патогенетически обоснованных методов лечения постменопаузального остеопороза является ЗГТ половыми стероидами. Основная цель ЗГТ – обеспечение организма женщины минимальными физиологическими концентрациями гормонов, необходимыми для поддержания гомеостаза и профилактики развития менопаузальных нарушений в климактерическом периоде жизни.
Для ЗГТ в постменопаузе могут использоваться препараты, содержащие один гормон или комбинацию половых стероидов яичника – эстрогенов, прогестерона и андрогенов. Наиболее распространенным и оправданным является применение препаратов, содержащих эстрогены, с возможной комбинацией их с прогестагенами.
Показания к назначению ЗГТ и принципы ее проведения существенно изменились после 2002 г., когда были оглашены результаты исследования Women Health Initiative (WHI). Согласно рекомендациям International Menopause Society, ЗГТ в настоящее время показана для лечения вегетососудистых и психоэмоциональных проявлений менопаузы, а также для профилактики остеопороза; однако не должна использоваться для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Длительность ее использования в большинстве случаев должна быть не более 5 лет (Position Statement on Practice of Climacteric, 2003).
Применяют различные режимы ЗГТ (монотерапию эстрогенами, прогестинами, андрогенами, комбинированную терапию эстрогенами и гестагенами и/или андрогенами в постоянном или циклическом режиме), которые выбирают в зависимости от стадии климактерия, перенесенных оперативных вмешательств на органах репродуктивной системы и т.д. При выборе наиболее подходящей формы введения эстрогена важное значение имеет индивидуальная чувствительность к эстрогенам, сопутствующая патология, желание пациентки и т.д.
Первый опыт применения заместительной терапии эстрогенами для коррекции структурно-функциональных нарушений КТ был получен у женщин после двусторонней овариоэктомии. На сегодняшний день в экспериментальных исследованиях in vivo и в культуре костных клеток человека in vitro подтверждена гипотеза о том, что эстрогены действуют на клетки КТ как непосредственно, так и опосредованно.
В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях доказана защитная роль эстрогенов в первичной и вторичной профилактике остеопоротических переломов (как вертебральных, так и невертебральных) (Lufkin et al., 1992; Hulley et al., 1998; Komulainen et al., 1998). При изучении частоты переломов в когортных исследованиях установлено, что ЗГТ уменьшает риск возникновения переломов лучевой, бедренной кости и тел позвонков на 50-90% по сравнению с контрольной группой (B. Dawson-Hughes et al., 1990). В другом исследовании отмечено снижение частоты остеопоротических переломов на 50-60% (N.S. Weіss et al., 1988).
В рамках проведения рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI риск развития переломов бедренной кости у женщин, принимавших ЗГТ, составил 0,66 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,45-0,98) – 106 случаев, а оцениваемый уровень риска составил 0,76 (95% ДИ: 0,69-0,85) для переломов разных локализаций (WHI, 2002).
Минимальная длительность терапии, необходимой для профилактики переломов бедра, остается спорной. Так, показана эффективность ЗГТ в течение 5-10 лет, хотя дискуссионным остается вопрос относительно наличия положительного влияния данного вида лечения в возрасте после 75 лет. Это особенно важно в связи с тем, что частота возникновения переломов бедра высокая у женщин именно этого возраста, и пролонгированная терапия необходима, чтобы защитить их от переломов в старости, во время наибольшего риска.
Остеопротекторный эффект эстрогенов тем выше, чем раньше после менопаузы начато их применение. Сложнее увеличивать костную массу при остеопорозе, который уже развился, поэтому ЗГТ следует проводить как можно раньше. Кроме того, важно помнить, что при уже существующем остеопорозе гормонотерапия только блокирует процессы резорбции кости, но не восстанавливает ее архитектонику. Таким образом, половые гормоны следует назначать параллельно с препаратами, стимулирующими формирование КТ (В.В. Поворознюк, Н.В.Григорьева, 2004).
По данным многих авторов (В.П. Сметник, 1995; Г. Чижова, Т.Ф. Татарчук, В.В. Поворознюк, 2000; Т. Алтухова, 2002), длительность проведения ЗГТ для коррекции менопаузальных нарушений должна составлять от нескольких месяцев до полутора-двух лет. Гормонопрофилактика поздних обменно-эндокринных нарушений постменопаузы, а именно остеопороза и остеоартроза, целесообразна при ее длительности не менее 5-7 лет, однако применение ее ограничено в связи с повышенным риском возникновения рака молочной железы (МЖ). После отмены эстрогенов, по одним данным, минеральная плотность КТ быстро возвращается к изначально низкому уровню, по другим – поддерживается на достигнутом уровне.
В случае использования ЗГТ с целью профилактики остеопороза в постменопаузе следует помнить и о возможной сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, репродуктивной систем и желчного пузыря.
Важным принципом профилактики и лечения постменопаузального остеопороза является назначение ЗГТ на фоне приема препаратов кальция и активных метаболитов витамина D, особенно в условиях выраженного кальциевого дефицита, характерного для женщин в постменопаузальном периоде в Украине.
Широкое применение ЗГТ у пациенток в постменопаузе ограничивается рядом противопоказаний (злокачественные новообразования МЖ, яичников и т.д.) и побочных эффектов (менструальноподобные реакции и кровомазания, мастодиния, тромбоэмболические осложнения и др.) В связи с этим в последние годы все большее внимание уделяется поиску эффективных и безопасных препаратов, которые бы уменьшали нейровегетативные проявления постменопаузы, предупреждали потерю костной ткани, положительно влияли на липидный спектр крови. Среди них особое внимание уделяется как препаратам растительного происхождения – фитоэстрогенам (ФЭ), так и искусственно синтезированным лекарственным веществам (препаратам группы селективных модуляторов эстрогенной активности [СТЭАР] и селективных модуляторов эстрогенных рецепторов [СЭРМ]).
Фитоэстрогены являются растительными веществами, обладающими эстрогенной активностью благодаря способности связываться с эстрогенными рецепторами (ЭР). Свидетельства эстрогеноподобного влияния ФЭ в профилактике потери КТ доказаны в нескольких исследованиях. Так, подтвержден положительный эффект двух разных доз соевых изофлавоноидов на минеральную плотность КТ у женщин в постменопаузальном периоде уже через 6 мес от начала лечения (S.M. Potter et al., 1998). Достоверное увеличение минеральной плотности КТ по сравнению с контрольной группой наблюдалось при назначении сои в суточной дозе 90 мг. Однако результаты других наблюдений не подтверждают эти данные (T.M. Knudson Schult, K.E. Ensrud, T. Blackwell et al., 2004), хотя и доказывают положительное влияние сои на метаболизм липидов.
Полезным источником ФЭ считают соевые бобы, поскольку они содержат большое количество изофлавоноидов, использующихся в очищенном виде в качестве лекарственных препаратов и пищевых добавок (C. Gennari et al., 1997).
В 2004 г. проведен анализ 13 рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности сои в коррекции менопаузальных нарушений (A. Huntley, E. Ernst, 2004). В 5 испытаниях подтверждено положительное влияние сои на динамику вегетативно-вазомоторных проявлений климактерического синдрома, в 6 – не обнаружено данной закономерности, а в 2 исследованиях положительная динамика была выявлена как в группе пациенток, получавших сою, так и в группе плацебо.
В последнее время в Украине широко используют препарат из сухого экстракта корневищ Cimicifuga racemosa. Как подтверждают результаты многочисленных исследований, субстанции в экстракте C. racemosa обладают органоселективным действием вследствие связывания с ЭР. Препарат эффективно устраняет климактерические расстройства, воздействуя на центральную нервную систему и гипофиз. Кроме того, в отличие от конъюгированных эстрогенов, он не оказывает отрицательного влияния на состояние эндометрия.
В метаанализе, проведенном F. Borrelli и соавт., представлены результаты 15 испытаний на лабораторных животных, а также 15 исследований in vitro, в которых изучена эффективность C. racemosa. Результаты этих наблюдений подтверждают факт влияния C. racemosa на ЦНС, однако механизмы ее действия на сегодняшний день до конца не изучены (F. Borrelli, A.A. Izzo, E. Ernst, 2003).
По данным двойного слепого рандомизированного контролируемого мультицентрового 12-недельного пилотного исследования, проведенного D. Wuttke и соавт. (2002), целью которого было сравнение эффективности, безопасности и переносимости C. racemosa с конъюгированными эстрогенами и плацебо, было показано, что C. racemosa эффективно устраняет климактерические расстройства, воздействуя на ЦНС и гипофиз, вероятно, сочетая в себе эстрогенподобное и допаминэргическое действия. Кроме того, выявлено положительное влияние C. racemosa на динамику биохимических маркеров ремоделирования КТ.
Проведенное нами в клинике исследование эффективности экстракта C. racemosa у женщин в постменопаузальном периоде с выраженными климактерическими нарушениями доказало его эффективность в уменьшении вегетососудистых и психоневротических проявлений постменопаузы, снижении выраженности вертебрального болевого синдрома, профилактике потери КТ (В.В. Поворознюк, Н.В. Григорьева, 2004).
Представителем другого класса препаратов, активно предупреждающим потерю КТ в постменопаузе, является тиболон. Последний принадлежит к группе СТЭАР, является синтетическим стероидом, обладающим слабым эстрогенным, прогестагенным и андрогенным действиями, и больше двадцати лет используется в Европе с целью профилактики и лечения симптомов, связанных с менопаузой (H.J. Kloosterboer, 2002). Тиболон, подобно эстрогенам, уменьшает интенсивность резорбции костной ткани, выраженность климактерических симптомов, не стимулируя клетки эндометрия и МЖ (J.M. Rymer, 1998; S. Palacios, 2001). Эффект тиболона объясняется не тотальным замещением эстрогенодефицита, а его тканеспецифическим действием, которое заключается в превращении тиболона в метаболиты, обладающие различной биологической активностью; в связывании со стероидными рецепторами и в локальном специфическом метаболизме в тканях (S. Palacios, 2001).
Во многочисленных исследованиях изучена эффективность тиболона в предупреждении потери КТ, особенно у женщин в раннем и позднем постменопаузальных периодах (Rymer J. et al., 1994; Berning В. et al., 1996). Двухлетнее исследование МПКТ у пациенток в ранней постменопаузе показало, что за период лечения показатели МПКТ увеличились на 4-5% в группе, принимавшей тиболон, и снизились приблизительно на 3% в группе плацебо (Berning В. et al., 1996).
Тиболон положительно влияет на костную массу у женщин с установленным остеопорозом. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании лечение тиболоном приводило к увеличению костной массы на 8%, в то время как у женщин группы плацебо наблюдалась 4% потеря КТ (P. Geusens et al., 1991). В другом двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании применение тиболона привело к увеличению МПКТ в поясничном отделе позвоночника на 6,9% и в области шейки бедра на 4,5% (P.W. Pavlov et al., 1999).
Проведенное нами экспериментальное исследование доказало, что тиболон на фоне адекватного потребления кальция у овариоэктомированных самок крыс зрелого возраста достоверно улучшает структурно-функциональное состояние КТ за счет увеличения ее прочностных характеристик, положительных изменений в химическом составе костей ( В.В. Поворознюк, В.И. Лузин, Н.В. Григорьева, 2002). Применение тиболона в клинике у женщин в постменопаузальном периоде с нарушениями структурно-функционального состояния КТ доказало его эффективность в снижении выраженности вертебрального болевого синдрома, увеличении индекса прочности КТ через 6 и 12 мес после лечения (В.В. Поворознюк, Н.В. Григорьева, 2002).
Селективные эстроген-рецепторные модуляторы являются агонистами эстрогенных рецепторов в отношении КТ, липидного спектра крови и их антагонистами в отношении МЖ и матки. СЭРМ взаимодействуют с ЭР, однако оказывают различное влияние в зависимости от типа ткани, системы органов и физиологического состояния пациентки.
Одним из первых нестероидных антиэстрогенов был тамоксифен, который является антагонистом эстрогенов в МЖ и широко используется у больных раком МЖ. При этом он оказывает положительное влияние на состояние КТ и на уровень липидов в сыворотке крови. Однако, несмотря на противоопухолевое действие тамоксифена при раке МЖ, препарат может оказывать пролиферативный эффект на эндометрий и привести к развитию рака (В.M. Fischer, J.P. Constantino, C.R. Redmond et al. 1994; B.H. Mitlak, F.J. Cohen, 1997; F Cosman., R. Lindsay, 1999), что предполагает необходимость назначения на фоне терапии тамоксифеном прогестагенов в течение 10-12 сут курса лечения с целью снижения уровня гиперпластических процессов в эндометрии.
Эффект тамоксифена в профилактике потери КТ доказан как у здоровых пациенток, так и у лиц с перенесенным раком МЖ. В трехлетнем исследовании (T.J. Powles, T. Hickish., J.A. Kanis et al., 1996) у 54 женщин в постменопаузе, получавших химиотерапию по поводу перенесенного рака МЖ, показано, что терапия тамоксифеном приводит к достоверному (по сравнению с плацебо) увеличению МПКТ в поясничном отделе позвоночника (на 4,7%, р<0,05) и в шейке бедренной кости (на 3,6%, p<0,005).
Препараты СЭРМ второго поколения являются более селективными по сравнению с тамоксифеном. Так, ралоксифен, связываясь с ЭР, положительно влияет на состояние КТ (F. Cosman, R. Lindsay, 1999), выражает антиэстрогенное действие на клетки МЖ, однако не оказывает эстрогенподобного влияния на эндометрий (B.H. Mitlak, F.J. Cohen, 1997; F. Cosman, R. Lindsay, 1999). Так, по данным Cohen и соавт. (2000), ралоксифен не вызывает пролиферирующего влияния на эндометрий и не повышает риск развития рака эндометрия после 40 мес лечения у женщин в постменопаузе.
В настоящее время, несмотря на то что количество веществ, относящихся к группе СЭРМ, достаточно большое, только ралоксифен одобрен для лечения и профилактики остеопороза. Следует отметить, что как тамоксифен, так и ралоксифен обладает рядом побочных эффектов, среди которых наиболее важными являются вазомоторные симптомы (приливы и ночная потливость), связанные с дефицитом эстрогенов (F. Cosman, R. Lindsay, 1999).
Многочисленные клинические исследования по применению ралоксифена у женщин в постменопаузе доказали его эффективность в профилактике и лечении постменопаузального остеопороза. Так, ралоксифен достоверно повышает МПКТ и предотвращает дальнейшую потерю костной массы, улучшая биохимические показатели костного обмена, а также снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов.
В трехлетнем рандомизированном двойном плацебо-контролируемом исследовании (C.C.J. Johnston, N.H. Bjarnason, F.J. Cohen et al., 2000) с участием 576 здоровых лиц, находящихся в раннем постменопаузальном периоде, установлено достоверную разницу показателей МПКТ у женщин, принимавших ралоксифен по схеме 60 мг/сут, по сравнению с пациентками группы плацебо (1,7% для всего скелета, 2,6% – для поясничного отдела позвоночника и 2,5% – для шейки бедренной кости; р<0,05 для всех показателей).
Эффективность ралоксифена в предупреждении новых вертебральных переломов костей была доказана в результате проведения рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evalution) (B. Ettinger, D.M. Black, B.H. Mitlak, 1999). После двухлетнего лечения ралоксифеном относительный риск развития вертебральных переломов у пациенток составил 0,56 от соответствующего показателя в группе плацебо, то есть уменьшился на 44%. Различий между группами в отношении возникновения новых непозвоночных переломов не было. Трехлетнее продолжение лечения ралоксифеном привело к снижению риска вертебральных переломов на 30-50%. Относительный риск возникновения новых переломов позвонков у женщин с остеопорозом и предшествующими переломами составлял 0,5 (95% ДИ: 0,3-0,7), а для пациенток без вертебральных переломов в анамнезе – 0,7 (95% ДИ: 0,6-0,9). Кроме того, отмечено достоверное увеличение МПКТ на 2-3% (2,6% в поясничном отделе позвоночника и 2,1% в шейке бедренной кости) в группе пациенток, принимавших ралоксифен, по сравнению с показателями в группе плацебо (B. Ettinger, D.M. Black, B.H. Mitlak, 1999).
Таким образом, в настоящее время установлено, что СЭРМ являются эффективными препаратами для профилактики и лечения остеопороза, рака МЖ и, возможно, сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе.
Кальцитонин (синоним тиреокальцитонин) – пептидный гормон, физиологическая функция которого состоит в регуляции обмена кальция и фосфорa. Кальцитонин экскретируется преимущественно парафолликулярными клетками (С-клетками) щитовидной железы (Р.А. Красноперов и соавт., 1996; D.H. Copp, 1994). Последнее десятилетие изучения природы кальцитонина дало возможность получить этот гормон синтетическим путем и использовать его в качестве лекарственного средства. Он замедляет снижение МПКТ в скелете, в первую очередь в поясничном отделе позвоночника при остеопорозе, воздействует не только как лечебное, но и профилактическое средство (P.N. Sambrook, J. Jones, 1995; I. Arnala, J. Saastamoinen, E.M. Alhava, 1996; PROOF Study Group, C.H. Chesnut, S. Silverman et al., 2000).
Первичным местом влияния кальцитонина (его органом-мишенью) является КТ. Основной эффект кальцитонина проявляется гипокальциемией и гипофосфатемией, а его продукцию стимулирует гиперкальциемия. Биологическое действие гормона состоит в торможении резорбтивных процессов в КТ. Гипокальциемический эффект, обусловленный способностью подавлять резорбцию КТ, проявляется лишь тогда, когда костная резорбция замедлена до уровня снижения выделения кальция из кости в кровь. Кальцитонин способствует репаративному формированию костей при переломах и ингибирует не только спонтанную костную резорбцию, но и остеолиз, который может стимулироваться ПТГ, витамином D и другими факторами (Н.Т. Старкова, 1996).
Антикатаболический эффект кальцитонина используется для лечения системных заболеваний скелета с активными процессами остеолиза (болезни Педжета, гиперпаратиреоза, метастаз злокачественных опухолей в кости). Кальцитонин также обладает выраженным анальгетическим эффектом, который напоминает действие опиоидных анальгетиков. Комбинированный анальгетический и антирезорбционный эффект кальцитонина чрезвычайно ценен при лечении клинически активной фазы остеопороза.
В клинической практике используют четыре препарата кальцитонина: лосося, угря, свиньи и человека. Гипокальциемический эффект кальцитонина лосося и угря в десятки раз превышает эффективность такового у человека или свиньи. Это объясняется неодинаковой чувствительностью кальцитониновых рецепторов (М. Azria et al., 1995). В настоящее время наиболее эффективным и популярным в мировой клинической практике является синтетический кальцитонин лосося, поступающий в аптечную сеть Украины в виде двух лекарственных форм: ампул для парентерального введения и аэрозоля для интраназального применения. Интерес к кальцитонину в профилактике и в лечении остеопороза существенно возрос после появления новой клинической формы для интраназального введения, биодоступность которой на 10-25%, а фармакологическая биоэквивалентность на 40% выше по сравнению с парентеральными формами (K. Overgaard et al., 1991).
Ряд авторов считают кальцитонин вторым по эффективности средством профилактики и лечения постменопаузального остеопороза при помощи проведения ЗГТ (B.C. Лукьянчиков, А.П. Калинин, 1997). Многочисленные исследования подтвердили его эффективность как в профилактике, так и в лечении установленного остеопороза. Препарат назначают ежедневно или через день парентерально по 50-100 МЕ, интраназально по 100-200 МЕ непрерывными или прерывистыми курсами (по 3-4 мес с такими же перерывами).
Проведен метаанализ рандомизированных клинических исследований, изучавших частоту возникновения вертебральных и других остеопоротических переломов (шейки бедра, предплечья) при лечении кальцитонином (J.A. Kanis, E.V. McCloskey, 1999). Относительный риск возникновения любого перелома для пациентов, получавших кальцитонин, по сравнению с пациентами, не принимавшими препарат, составил 0,43. Эффект был очевидным как для вертебральных (0,45), так и невертебральных (0,34) переломов. Таким образом, лечение кальцитонином приводит к значительному уменьшению количества вертебральных и невертебральных переломов.
Подкожные или внутримышечные инъекции кальцитонина часто (25-50%) сопровождаются побочными эффектами: гиперемией, тошнотой, рвотой, головной болью, повышением артериального давления и эпигастральными спазмами (W. Horst-Sikorska et al., 1996). Частота побочных эффектов снижается при дальнейшем приеме препарата, достигая 10% (S.J. Wimalawansa, 1992). Различные исследования показали, что кальцитонин в аэрозольной форме для интраназального введения не только более удобен по сравнению с инъекционными формами, но и значительно лучше переносится больными – побочные эффекты встречаются достаточно редко и носят невыраженный характер.
Бисфосфонаты. Главное действие бисфосфонатов на скелет – замедление минерализации кости и хряща, а также ингибирование вызываемой остеокластами резорбции КТ. В случае этидроната ингибирование минерализации происходит в дозах, почти эквивалентных дозам, тормозящим резорбцию КТ (N.B. Watts et al., 1990; C. Vitte et al., 1990; S.T. Harris et al., 1994). Благодаря этой особенности, этидронат используется при гетеротопной кальцификации после хирургических вмешательств на бедре при параплегии. Замедление минерализации связывают с ингибированием роста кристаллов. Для алендроната доза, нарушающая минерализацию КТ, в 6000 раз выше эффективной антирезорбтивной дозы.
Действия различных бисфосфонатов на резорбцию кости существенно отличаются. Существуют также различия в их сравнительной активности с разными системами тестов. В перспективе клинического использования вызывают интерес новые бисфосфонаты с минимальным нежелательным эффектом на минерализацию и выраженным антирезорбтивным действием. В этом аспекте аминопроизводные проявляют значительную активность без увеличения влияния на минерализацию кости или изменения их сродства к гидроксиапатиту. Памидронат приблизительно в 100 раз мощнее этидроната в отношении предотвращения резорбции метафиза у крыс. Алендронат в 10 раз более мощный, чем памидронат. Имеется некоторая корреляция между активностью бисфосфонатов и длиной боковой цепочки. Однако удлинение боковой цепочки за счет более 4 атомов углерода приводит к уменьшению активности (например неридронат). Расширение антирезорбтивного действия может быть достигнуто добавлением боковых цепочек к аминогруппе (ибандронат) или циклической заменой, особенно содержащей азот (ризедронат).
В последние годы увеличился интерес к возможности использования бисфосфонатов в лечении остеопороза (J.E. Compston, 1994; G.A. Rodan, H. Fleisch, 1996; H. Fleisch, 1997). Все представители данной группы лекарственных препаратов способны существенно замедлять перестройку КТ. При этом препараты последних генераций оказывают существенное влияние на резорбцию КТ. Этидронат – наиболее изученный бисфосфонат. Непрерывная терапия постменопаузального остеопороза этидронатом впервые была применена 20 лет назад с результатом, который вызвал определенное недоумение: у больных развивалась остеомаляция и гиперфосфатемия (A. Heaney et al., 1997). Через десятилетия исследователи остановились на циклических режимах применения бисфосфонатов. Этидронат в таком режиме приема был одобрен для лечения остеопороза в нескольких странах, но не в США. Недавно проведенное многоцентровое исследование показало, что прерывистая циклическая терапия этидронатом (400 мг/сут в течение 2 нед, каждые 13 нед в сочетании с кальцием и витамином D) в течение четырех лет приводит к увеличению минеральной плотности КТ позвоночника и бедра (соответственно на 4 и 2% выше показателей в контрольной группе), но частота переломов увеличилась на протяжении третьего года исследования (D.W. Axelrod, S.L. Teitelbaum, 1994). Таким образом, вопрос о том, снижает ли этидронат риск возникновения вертебральных переломов при прерывистом циклическом режиме приема, все еще остается открытым (H. Fleish, 1999). В настоящее время исследователи сосредоточили свое внимание на новых бисфосфонатах, таких как алендронат, тилудронат, памидронат и ризедронат.
Ризедронат (3-пиридинил-2-гидрооксиэтилидин бисфосфонат) оказывает более быстрое и существенное влияние на КТ осевого скелета по сравнению с этидронатом (S.A. Khan et al., 1994; В.В. Поворознюк, 1999). Существенное влияние бисфосфонатов на скелет в первую очередь объясняется снижением скорости ремоделирования в трабекулярной кости осевого скелета. При этом влияние на компактную кость незначительно, что обусловлено более низким метаболизмом компактной КТ по сравнению с губчатой. Бисфосфонаты второго и третьего поколений не вызывают нарушений минерализации КТ или избыточного угнетения процессов костного ремоделирования. Они представляют собой высокоэффективные средства для лечения остеопороза, однако их способность предотвращать новые переломы до конца не изучена.
Алендронат натрия – аминобисфосфонат – действует как мощный специфический ингибитор остеокластиндуцированной резорбции кости и таким образом нормализует скорость перестройки кости, что позволяет относить его к патогенетическим антирезорбтивным средствам. В результате лечения алендронатом натрия формируется кость нормальной структуры, без нарушения минерализации. Присутствие P-C-P структуры определяет резистентность алендроната натрия к гидролизу и ограничивает его возможность проникать через клеточные мембраны, что объясняет низкую токсичность данного препарата. В экспериментальных исследованиях было показано, что это лекарственное средство избирательно концентрируется на поверхностях резорбции кости под присоединившимся остеокластом. В процессе резорбции, остеокласты могут потерять активность, что определяется отсутствием щеточной каймы (плазмолеммной оборки), характеризующей активную резорбцию кости, так как в этой области происходит выделение остеокластами лизосомальных ферментов (в том числе кислой фосфатазы и проколлагеназ) и кислоты. Следовательно, формирующиеся в процессе резорбции лакуны будут мелкими и менее определяемыми, что в дальнейшем приведет к установлению положительного баланса между формированием и резорбцией кости. Уменьшение количества резорбированной кости менее выражено, чем связанное с ним увеличение вновь сформированной нормальной кости, что приводит к приросту костной массы, повышению ее минеральной плотности при лечении алендронатом. Исследования последних лет показали, что длительное использование бисфосфонатов приводит к уменьшению частоты переломов у пациентов с остеопорозом.
Алендронат имеет достаточно широкое терапевтическое окно; он относительно безопасен и достаточно эффективен в предотвращении потери КТ у лиц с установленным остеопорозом. Алендронат обычно назначают в дозе 10 мг ежедневно, однако в связи с частыми побочными эффектами со стороны ЖКТ была предложена доза 70 мг один раз в неделю. Она оказалась такой же эффективной, как и доза в 10 мг в лечении постменопаузального остеопороза, а частота осложнений была значительно ниже (T. Schnitzer et al., 2000; N. Watts , 2001).
В проведенном недавно метаанализе (A. Cranney, G.Wells, A. Willan et al., 2002) сравнивали эффективность различных бисфосфонатов в снижении риска остеопоротических переломов (табл. 3).
Интересными представляются исследования, изучающие аддитивный эффект бисфосфонатов и ЗГТ (S.J. Wimalawansa, 1998; R. Lindsay, F. Cosman, R.A. Lobo, 1999; H.G. Bone, S.L. Greenspan, C. McKeever et al., 2000; S. Palomba, Jr.F. Orio, A. Colao et al., 2002). Доказано, что комбинированное назначение препаратов ЗГТ и этидроната у женщин в постменопаузе в течение четырех лет приводит к более выраженному увеличению МПКТ в поясничном отделе позвоночника и бедре по сравнению с монотерапией каким-либо одним препаратом.
Препараты стронция. На сегодняшний день установлено, что некоторые элементы, в том числе и стронций (Sr) имеют химическое сродство к кальцию. Однако в предыдущие годы использование стронция в медицине не нашло широкого применения в связи с непониманием разницы между эффектами природного стабильного стронция и радиоактивного изотопа Sr 90, который образуется при ядерной реакции.
Стронций и кальций имеют одни и те же механизмы всасывания в стенки ЖКТ, хотя аффинитет выше для кальция, чем для стронция (P.J. Marie, P Ammann., G. Boivin, C. Rey, 2001). Активная кишечная абсорбция стронция опосредована действием витамина D и снижается при старении, применении хелатов, потреблении пищи, высоком содержании кальция и/или фосфатов в рационе питания. Поскольку стронций является элементом, химически и физически сродным с кальцием, он обладает способностью накапливаться в скелете в той же степени, что и кальций. Распределение стронция в скелете пропорционально его уровню в плазме, при этом его эффект является дозозависимым (G. Boivin, P. Deloffre, B. Penrat et al., 1996). Содержание стронция в кости зависит от длительности экспозиции, пола и локализации в скелете. Преимущественно стронций инкорпорируется в трабекулярную кость (S.G. Dahl, P. Allain, P.J. Marie et al., 2001) в основном в виде кристаллов апатита (R.Z. LeGeros, 1990). Кристаллы, содержащие стронций, являются более стабильными и имеют более правильные формы. (P. J. Marie, P. Ammann, G. Boivin, C. Rey, 2001).
В настоящее время установлена антирезорбтивная активность препаратов стронция и его анаболический эффект на кость, в связи с чем в последние годы все больше внимания уделяется применению данных препаратов для профилактики и лечения остеопороза.
Высокие дозы стронция могут вызывать скелетные аномалии, в том числе индуцировать развитие рахита, дефектов минерализации и нарушений минерального состава кости, особенно у животных с низким уровнем кальция в рационе питания (T. Morohashi, T. Sano, S. Yamada, 1994; P.J. Marie, P. Ammann, G. Boivin, C. Rey, 2001).
Во многочисленных экспериментальных исследованиях на здоровых животных показано, что стронций в низких дозах снижает интенсивность костной резорбции (J. Buehler, P. Chappuis, J.L. Saffar et al., 2001) и способствует формированию КТ, в результате чего увеличивается костная масса. Доказано, что введение солей стронция в низких дозах здоровым животным стимулирует увеличение объема трабекулярной кости (без изменения минерального состава КТ) эндостальное (M.D. Grynpas, E. Hamilton, R. Cheung et al., 1996) и периостальное костеобразование (P. Ammann, R. Rizzoli, P. Deloffre et al., 1995), при этом полученные данные свидетельствовали о прямом эффекте стронция на формирование КТ.
При изучении влияния различных солей стронция у лиц с остеопорозом было установлено, что стронция лактат усиливает у них задержку кальция в скелете, улучшает процессы минерализации в позвонках большинства женщин в постменопаузе, а введение стронция в виде карбоната в дозах 6,8-8,0 ммоль/сут в течение 6 мес у пациентов с остеопорозом стимулирует эндостальное костное формирование, увеличивает поверхность активных остеобластов и соответственно формирование костного матрикса при отсутствии влияния на минерализацию. Многочисленные обзорные и рандомизированные исследования доказали эффективность стронция ранелата в дозе 5,9 ммоль/сут (0,1 мг/кг/сут для пациента весом 60 кг) в лечении постменопаузального остеопороза (P.J. Meunier, D.O. Slosman, P.D. Delmas et al., 1996; P.J. Meunier, D.O. Slosman, P.D. Delmas et al., 1997; J.Y. Reginster, C. Roux, I. Juspin et al., 1998; J.Y. Reginster, C. Roux, Y. Tsouderos, I. Juspin 1998).
Установлено дозозависимое повышение МПКТ у женщин, получавших стронция ранелат, с 1,4% в группе принимавших 0,5 г/сут препарата до 3,0% в группе пациенток, получавших 2 г/сут стронция, что было достоверно выше по сравнению с группой плацебо (р<0,01). Повышение МПКТ сопровождалось достоверными изменениями маркеров костного ремоделирования (повышение активности костной фракции щелочной фосфатазы и снижение экскреции N-телопептида). Кроме того, отмечено достоверное уменьшение количества пациенток с новыми вертебральными переломами через 2 года терапии стронцием в дозе 2 г/сут (относительный риск = 0,56 (0,35-0,89) 95% ДИ). В проведенных исследованиях отмечается хорошая переносимость препарата (P.J. Meunier, D.O. Slosman, P.D. Delmas, 2002; J.Y. Reginster, P.J. Meunier, 2003).
У больных, получавших стронция ранелат в течение трех лет, выявлено повышение МПКТ в поясничном отделе позвоночника на 12,7%, в шейке бедренной кости на 7,2% и на всем бедре на 8,6% (р<0,001) по сравнению с исходными показателями, соответственно разница с группой плацебо и леченной группой за три года составила: для поясничного отдела позвоночника 14,4% (р<0.001), шейки бедренной кости 8,3% (р<0,001), всей бедренной кости (total hip) – 9,8%. Прочность кости увеличивалась прямо пропорционально МПКТ (P.J. Meunier, C. Roux, E. Seeman et. at., 2004).
За время трехлетнего наблюдения комплайентность терапии составила 83% в группе женщин, получавших стронция ранелат, и 85% в группе плацебо, а уровень побочных эффектов был соизмерим в обеих группах. Наиболее частым из них была диарея, однако этот побочный эффект исчезал после первых 3 мес лечения. Несколько ниже был уровень выявления гастритов в группе лиц, получавших стронция ранелат 3,6 и 5,5% (р=0,07) (Meunier P.J., Roux C., Seeman E. et. at., 2004).
Выявленное снижение возникновения относительного риска новых вертебральных переломов, полученное в исследовании SOTI (The Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention), соизмеримо с подобным риском при лечении другими антиостеопоротическими средствами (табл. 4), а методы оценки, используемые в этих исследованиях, – подобны, что позволяет их сравнивать. Кроме того, важно отметить, что стронция ранелат снижает не только риск новых вертебральных деформаций, но и риск множественных вертебральных и симптоматических переломов.
Таким образом, в настоящее время установлено, что стронция ранелат является эффективным антиостеопоротическим средством, которое повышает минеральную плотность КТ у здоровых женщин и пациенток с остеопорозом, улучшая уровень маркеров костного ремоделирования и снижая риск как вертебральных, так и невертебральных переломов.
На основании данных литературы и собственных исследований, с учетом демографических тенденций, можно предположить, что остеопороз с его дорогостоящими технологиями лечения и реабилитации переломов будет занимать по финансовым затратам одно из ведущих мест в бюджете здравоохранения. Своевременная профилактика и лечение этого заболевания являются необходимыми и позволят снизить показатели смертности, а также улучшить качество жизни пациентов старших возрастных групп.