Застосування Дуфастону при звичному невиношуванні вагітності

Сьогодні невиношування вагітності (НВ) залишається однією з актуальних проблем перинатальної медицини. Частота цієї патології впродовж багатьох років коливається від 10 до 20-25% всіх бажаних вагітностей і не має тенденції до зниження. Показник звичного НВ складає 5-20%, а у популяції – 2% від числа вагітностей. Ризик невиношування залежить від попередніх викиднів: після першого самовільного викидня він становить близько 23%, після другого – 29%, після третього – вірогідність наступного самовільного викидня зростає до 33% [7, 4].
Згідно із сучасними уявленнями, фізіологічний перебіг вагітності асоціюється з формуванням толерантності до алоантигенів плода. Основною особливістю вагітності є те, що плід по відношенню до матері – генетично наполовину чужорідний організм. Алогенність плода полягає у тому, що всі клітини містять гаплоїдний набір HLA-антигенів як матері, а так і батька [10].
Ендогенний прогестерон – це один із основних гормонів, що інгібує опосередковану через Т-лімфоцити реакцію відторгнення плода. Доведено, що під впливом ендогенного прогестерону імунокомпетентні клітини синтезують ендогенний прогестерон-індукований блокуючий фактор (ПІБФ). ПІБФ, діючи на натуральні кілери (NK-клітини, CD16- клітини), чинить протекторний вплив на вагітність, скеровує реакцію материнського організму на плід у бік менш активних клітин – великих гранулярних лімфоцитів, які несуть маркери CD56+ CD16-. За наявності цих клітин імунна відповідь матері реалізується через Т-хелпери II типу (Th II), що продукують регуляторні цитокіни Іl-3, Іl-4, Іl-10, Іl-13 [8].
При низькому вмісті прогестерону чи ушкодженні рецепторів прогестерону відповідно знижується і кількість ПІБФ. За цих умов імунна відповідь матері на трофобласт зміщується у напрямку лімфокін-активованих кілерів (LAK, які несуть маркери CD56+ CD16+) та у бік більш активної відповіді через Т-хелпери I типу (Th I) в основному з продукцією прозапальних цитокінів (TNFa, Іl-1, Іl-6) [6].
У 64-89% випадків у жінок зі звичним НВ спостерігається недостатність ендогенного прогестерону, зменшена продукція ПІБФ та, як наслідок, переважає активність Т-хелперів I типу, що викликають активацію прозапальних цитокінів і відторгнення плода. Також досить часто мають місце ушкодження рецепторів прогестерону [3]. У такому разі лікування загрози викидня слід скеровувати перш за все на забезпечення достатнього рівня ендогенного прогестерону.
Найбільш близький за своєю хімічною структурою до натурального прогестерону – препарат Дуфастон (Solvay Pharma), який є фактичною копією останнього з перевернутими відповідно в b- і а-позиції, атомом водню в С-9 і метиловою групою в С-10 («ретро» прогестерон). Препарат діє як вибірковий активатор прогестеронових рецепторів в імунологічних відношеннях мати-плід, сприяє синтезу ПІБФ, продукції регуляторних цитокінів. Дуфастон добре всмоктується при пероральному прийомі, максимальна його концентрація у плазмі крові спостерігається через 0,5 год після застосування. Препарату властива метаболічна стабільність, він не має супутніх естрогенної, андрогенної, антиестрогенної, мінералокортикоїдної дій, тому його застосування є безпечним для вагітної та плода.
Метою даного дослідження було вивчення клінічної ефективності застосування Дуфастону для лікування загрози переривання вагітності у I триместрі у жінок зі звичним НВ.

Матеріали та методи дослідження
До групи спостереження ввійшли 50 жінок; з них віком від 20 до 25 років – 18%, від 26 до 30 років – 56% і старше 30 років – 26%, зі симптомами загрози НВ на строках вагітності 9-11 тиж, у яких в анамнезі були три і більше мимовільних викиднів.
Не перебували у шлюбі 6% жінок; низький соціальний рівень відмічений у 10% випадків. Дефіцит маси тіла мали 8% вагітних, надлишкову масу тіла – 14%, зріст 150 см і нижче – 6%. Анамнез 12% пацієнток був обтяжений штучним абортом, 16% – вагітністю, що не розвивалася, 8% – передчасними пологами. Короткий інтергенетичний період мав місце у 18% випадків. Непліддям страждали 8% учасниць дослідження, запальний процес внутрішніх статевих органів виявлено у 24%; дана вагітність ускладнилася гіпохромною анемією у 14% випадків.
Діагноз загрози НВ ставили на основі скарг (болю внизу живота та попереку), клінічних ознак (кров’янистих виділень) і даних ультразвукової діагностики (УЗД). За допомогою апарату УЗД Toshiba, модель SAL-38AS (Японія), визначали ступінь гіпертонусу міометрію та величину відношення довжини порожнини матки до її передньо-заднього розміру. Результати досліджень інтерпретували з урахуванням рекомендацій А.А. Глушко, В.В. Полякова (1996) [1] та І.С. Сидорової (1998) [9]. Концентрацію прогестерону у сироватці крові визначали за допомогою імунорадіометричного методу наборами Immunotech-IRMA kit (Чехія).
Лікування загрози НВ проводили з використанням Дуфастону. Терапію вважали успішною, якщо здійснення лікувальних заходів забезпечувало пролонгування вагітності понад чотири тижні.
Статистичну обробку результатів досліджень проводили з використанням сучасних методів варіаційної статистики за допомогою стандартних програм статистичного аналізу Microsoft Excel 5.0.

Результати досліджень та їх обговорення
Одним із провідних ультразвукових критеріїв загрози викидня є потовщання міометрію [1]. Гіпертонус міометрію І ст. мав місце у 24% випадків. При цьому спостерігалося локальне його потовщання, за виключенням місця плацентації. У більшості (56%) вагітних реєстрували декілька потовщень міометрію, у тому числі і на місці плацентації, тобто де відмічено гіпертонус міометрію ІІ ст. У решті спостережень (20%), унаслідок наявності гіпертонусу міометрію ІІІ ст., у значній мірі зменшувався передньо-задній розмір матки. При цьому величина відношення довжини порожнини матки до її передньо-заднього розміру складала 1,76±0,05.
У всіх випадках мало місце зниження концентрації прогестерону у сироватці крові (8,5±0,6 мкг/л, р<0,05). Як відомо, за нормою у І триместрі вагітності вміст гормона в крові дорівнює 15-30 мкг/л [2].
Основою терапії загрози НВ було призначення Дуфастону (10-20 мг/доб внутрішньо). Окрім того, лікування вагітних включало комплекс загальноприйнятих заходів – створення лікувально-охоронного режиму, призначення седативних, вітамінних препаратів, токоферолу ацетату за стандартними схемами.
Клінічні спостереження показали, що покращання самопочуття пацієнток, зокрема зникнення больового симптому, відзначалось вже через 5,8±0,6 доби від початку прийому Дуфастону. Тривалість кров’янистих виділень після початку лікування складала 4,5±0,4 доби, наявність ехографічних ознак загрози переривання вагітності, гіпертонусу міометрію – 7,6±0,5 доби. У середньому через 9,7±0,7 доби величина відношення довжини порожнини матки до її передньо-заднього розміру наближалася до такої при неускладненому перебігу вагітності (1,4±0,05, р<0,05) (таблиця).
Проведення терапії забезпечило пролонгування вагітності понад чотири тижні у 84% випадків, що свідчить про високу терапевтичну ефективність Дуфастону при звичному НВ.

Висновки
1. В етіопатогенезі звичного НВ суттєву роль відіграє прогестеронова недостатність.
2. Найбільш близьким за своєю хімічною структурою до натурального прогестерону є препарат Дуфастон (Solvay Pharma).
3. Дуфастон має високу терапевтичну ефективність при звичному НВ.

Література
1. Глушко А.А., Поляков В.В. Ультразвуковое исследование нижнего сегмента матки в первом периоде родов // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. – 1996. – № 1. – С. 61-63.
2. Дьоміна Т.М. Сучасні підходи до діагностики та лікування звичного невиношування вагітності / Невиношування вагітності: Збірн. наук. праць. – К.: Книга-плюс, 1997. – С. 419-421.
3. Кошелева Н.Г., Плужникова Т.А. Невынашивание беременности // Мир медицины. – 1998. – № 11-12. – С. 43-46.
4. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение. Учебное пособие / Н.Г.Кошелева, О.Н. Аржанова, Т.А. Плужникова и др. – СПб.: ООО «Издательство Н-Л», 2006. – 59 с.
5. Писарева С.П. Новые аспекты диагностики и терапии при невынашивании беременности // Doctor. – 2001. – № 3 (7). – С. 20-22.
6. Роль дидрогестерона в профилактике гестационных осложнений / Н.М. Ласман, Е.Р. Черных, А.А. Останин, А.В. Дударева и др.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2004. – Т. 3. – № 3. – С. 21-25.
7. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности: Цикл клинич. лекций. – М.: Мед. книга, 2000. – С. 11-23.
8. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. – М.: Триада-Х, 2002. – 304 с.
9. Сидорова И.С. Гипертоническая дисфункция сократительной деятельности матки // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. – 1998. – № 1. – С. 99-106.
10. Зэкерс-Барто Дж. Значение иммуномодуляции в поддержании успешной беременности: роль прогестерон-индуцированного блокирующего фактора. Пер. с англ. – М.: Мед. информ. агентство, 2002. – С. 12-22.