Оценка тромботического риска при заместительной гормональной терапии

Эстрогенные гормоны и их синтетические аналоги как лекарственные средства широко применяются у пациенток с различными заболеваниями, связанными с недостаточностью гормональной функции яичников (включая климактерический и посткастрационный синдромы), при бесплодии, а также для гормональной контрацепции. С целью увеличения средней продолжительности жизни женщин и улучшения ее качества среди потенциальных пациенток и врачей (причем не только гинекологов, но и кардиологов, эндокринологов) отмечается возрастающий интерес к проведению заместительной гормонотерапии (ЗГТ) эстрогенами (ЗГТЭ). Следует отметить, что ведется широкая научная дискуссия о позитивных и негативных сторонах ЗГТ постменопаузального (климактерического, метаболического) синдрома. Это касается прежде всего побочных действий, возникающих при длительном применении эстрогенов. Один из наиболее серьезных побочных эффектов эстрогенов при проведении ЗГТ связан с риском возникновения тромбоза (чаще венозного) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Несмотря на то что потенциальная «протромбогенность» преимущественно характерна для препаратов синтетических эстрогенов в составе гормональных контрацептивов, а не для натуральных (естественных) эстрогенов в составе противоклимактерических средств, ЗГТЭ должна рассматриваться с позиции потенциальных экзогенных лекарственных факторов тромбоэмболического риска.
При оценке тромботического риска ЗГТ в постменопаузе чрезвычайно важно определять характер влияния эстрогенов на тромбоцитарное звено гемостаза и фибринолитическую активность крови. Среди других факторов, способствующих формированию тромба, следует отметить нарушения структуры и функции сосудистой стенки (в том числе эндотелия), региональные изменения кровотока (замедление) и реологических свойств крови. Установлено, что в артериях образуется белый тромб, состоящий из тромбоцитов, нитей фибрина и небольшого количества эритроцитов. Красный тромб может образовываться вокруг белого или de novo в венах и состоит из сети фибрина с заключенными в нее эритроцитами. Красный тромб имеет удлиненный вид, и его «хвост» может легко отсоединиться и стать эмболом. Протромботическое действие эстрогенов нейтрализует положительные эффекты эстрогенотерапии и наблюдается, главным образом, вследствие влияния предрасполагающих факторов. Факторами, достоверно повышающими тромботический риск при проведении ЗГТЭ, являются варикозная болезнь, хроническая венозная недостаточность, тромбофлебиты.
Предлагаем рассмотреть основные изменения показателей гемостаза в постменопаузе. В условиях эстрогенного дефицита изменения в системе гемостаза характеризуются прокоагуляционной и антифибринолитической направленностью. Более явное течение атеросклеротического процесса в постменопаузе, а также существенные гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия способствуют развитию атеросклеротических бляшек в артериях; разрыв последних с формированием пристеночного или окклюзионного тромба приводит к развитию острой ишемии (инфаркта) и ТЭЛА.
Типичные для менопаузы инсулинорезистентность и нарушение обмена углеводов вызывают дисфункцию эндотелия с нарушением выработки им биологически активных веществ, противодействующих тромбообразованию, потенцируют артериосклероз, существенно подавляют фибринолитическую активность крови.
В постменопаузе потеря естественного протекторного воздействия эндогенных эстрогенов на сосудистый тонус, гемодинамику и метаболические процессы приводит к развитию следующих процессов:
• проатерогенной дислипидемии, снижению активности эндогенных антиоксидантов;
• увеличению образования и росту протромбогенной биологической активности эндотелина-1 и тромбоксана А₂, дисфункции эндотелия;
• повышению сосудистого тонуса и усилению вазоспастических реакций, нарушению эластичности сосудов;
• замедлению кровотока, нарушению центрального, периферического кровообращения и микроциркуляции;
• увеличению вязкости крови, повышению адгезии и агрегации тромбоцитов, тромбообразованию и тромбоэмболии, ишемии (стенокардии, инфаркта миокарда [ИМ], мозгового инсульта).
Активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в пери- и постменопаузе с повышением адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов и активности фактора VIII создает условия для образования микротромбов в артериолярно-капиллярной сети, облегчает участие тромбоцитов в атероматозе.
Установлено, что «протромбогенность» в период постменопаузы (особенно у женщин с сопутствующей ишемической болезнью сердца [ИБС]) обусловлена прогрессирующим увеличением уровня фибриногена, VII фактора свертывания, повышением активности тканевого активатора плазминогена, ингибитора-1 активатора плазминогена и α₂-плазминогена. Рост уровня фибриногена вызывает увеличение вязкости крови, а в условиях обширного атеросклероза и гиперлипидемии способствует повышению агрегации тромбоцитов и соединению фибрина с атеросклеротической бляшкой (являющейся тромбогенной поверхностью), что приводит к образованию тромба. Увеличение содержания фибриногена и фактора VII обусловливает повышение частоты развития сердечно-сосудистых осложнений, зачастую приводящих к смерти больных. Выявляемое в постменопаузе повышение уровней антитромбина III и протеина С может быть объяснено с позиции сопутствующего повышения активности системы фибринолиза в связи с выраженной активацией системы гемостаза.
ЗГТЭ, в основе которой прежде всего лежит принцип возмещения недостатка эстрогенов в условиях снижения или прекращения их выработки в организме женщины, стала наиболее эффективным современным подходом для коррекции клинических проявлений климактерия, а также весьма перспективным направлением в обеспечении оптимизации лечения и первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и снижения общей смертности женщин в постменопаузе. При проведении ЗГТЭ у пациенток в постменопаузе, помимо протекторного сердечно-сосудистого эффекта, отмечается также и определенная антитромботическая активность.
С целью проведения ЗГТ в пери- и постменопаузе используют только натуральные (естественные) эстрогены, а у лиц с интактной маткой к ним добавляют прогестагены для индуцирования регулярной отслойки пролиферирующего под действием эстрогенов эндометрия. «Уравновешивающие» прогестагены назначают либо в непрерывном режиме с эстрогенами, либо в циклическом. В этом случае прогестагены добавляют в течение последних 12-14 дней каждого месяца или (по другим рекомендациям) в конце 2-6-го месяца ЗГТ. Циклический режим в отличие от непрерывного характеризуется менструальноподобными кровянистыми выделениями из половых путей после фазы использования прогестагенов.

Таблица. Компоненты для проведения моноэстрогенной и эстроген-гестагенной ЗГТ в постменопаузе

«Коагулопатические» свойства и «протромбогенность» заместительных эстрогенов нивелируются при использовании трансдермальных форм доставки (накожные пластыри, мази, гели) либо в случае применения щадящего режима дозирования, а именно уменьшенных доз эстрогенов. Трансдермальный путь введения, позволяющий существенно снизить негативное влияние ЗГТЭ на печень и избежать активного метаболизма в ней, считается наиболее оптимальным в постменопаузе у лиц с риском тромбоза, так как при этом (по сравнению с пероральным способом введения) уменьшается продукция факторов свертывания крови, а также снижаются уровни триглицеридов и липопротеинов очень высокой плотности.
Прогестагенный компонент ЗГТ, уравновешивающий действие эстрогенов на эндометрий, модулирует или может даже существенно нивелировать протекторный противоишемический, сосудистый (вазодилататорный), противоатеросклеротический, гемодинамический и реологический эффект, развивающийся вследствие проведения ЗГТЭ. Установлено, что прогестерон и его производные препятствуют эндотелийзависимой вазодилатации, развивающейся под действием эстрогенов и, не влияя существенно на тромбоцитарную агрегацию, при длительном применении снижают уровень антитромбина (АТ) III и фактора VIII, а норстероиды способствуют ухудшению липидного спектра крови и усиливают активацию процесса свертывания крови. Прогестагены (главным образом норстероиды), повышая тонус артерий преимущественно в месте нарушения целостности стенки сосуда и повреждения эндотелия, а также изменяя липидный спектр крови и ее реологические свойства, могут инициировать гиперагрегацию тромбоцитов и гиперкоагуляцию, приводя к артериальному тромбозу. Добавление прогестагенного компонента к ЗГТ может вызывать существенные изменения в системе гемостаза: увеличивать количество продуктов деградации фибрина и фибриногена, истощать содержание AT III и даже формировать синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови к третьему месяцу гормонотерапии. Однако, по другим данным, наблюдающееся снижение агрегации тромбоцитов, индуцированной аденозиндифосфорной (АДФ) кислотой, потенцируется при использовании эстрогенов в комбинации с прогестинами.
Анализ ЗГТ препаратами натуральных эстрогенов и показателей системы гемостаза свидетельствует, что краткосрочная (12-недельная) терапия конъюгированными эстрогенами (при дозировке 1,25 мг/сут) в постменопаузе у женщин с ИБС вызывала оптимизацию показателей агрегации тромбоцитов и даже способствовала некоторому повышению фибринолитических свойств крови. Отмечено снижение степени и скорости АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в ответ на введение конъюгированных эстрогенов. При этом наблюдавшееся угнетение агрегационной активности тромбоцитов связывали в том числе с улучшением показателей липидного обмена в ходе проведения ЗГТ эстрогенами. Высказывается предположение о допустимости кратковременного проведения лечения с использованием высоких доз «неуравновешенных» конъюгированных эстрогенов в постменопаузе у женщин с ИБС при существенной необходимости быстрого достижения антиангинального эффекта, активации фибринолиза, оптимизации воздействия на агрегацию тромбоцитов. Использование высоких доз конъюгированных эстрогенов не приводит к явным прокоагуляционным сдвигам, хотя снижение уровня АТ III может быть косвенным признаком ослабления антикоагулянтного потенциала и связанного с ним риска венозного тромбоза. При этом вероятность развития венозных тромбозов в ходе проведения ЗГТ конъюгированными эстрогенами у пациенток с ИБС может быть существенно снижена сопутствующей аспиринотерапией.
Длительное применение конъюгированных эстрогенов в стандартной дозировке для коррекции климактерических расстройств после гистерэктомии у пациенток в перименопаузе не сопряжено с повышенным риском тромботических осложнений, так как не сопровождается достоверным клинически значимым изменением гемостатических показателей. Вместе с тем отметим, что все больные получали непрерывную сопутствующую антиагрегантную аспиринотерапию. Акцентируется внимание на обязательности и скрупулезности предварительного обследования женщин перед началом ЗГТ, объективизации всех факторов индивидуального тромботического риска, особенно при указании (даже анамнестическом) на варикозное расширение вен, венозную недостаточность и флебэктомию.
У лиц с хирургической менопаузой проведение комбинированной ЗГТ (17β-эстрадиол + норэтистерон) как в постоянном, так и в циклическом режиме по сравнению с ЗГТЭ (17β-эстрадиол) оказала более благоприятное воздействие на концентрацию фибриногена и фибринолитическую активность крови.
При анализе коагуляционных показателей в ходе ЗГТ (17β-эстрадиол или конъюгированные эстрогены + медроксипрогестерона ацетат внутрь во всех случаях) установлено отсутствие их существенных изменений при кратковременной (2-4 мес) терапии, хотя при длительной (12 мес) наблюдался рост прокоагуляционной активности.
Добавление прогестагенов к 17β-эстрадиолу не повышает уровня тромботического риска при приеме последнего (не обнаружено значимых изменений количества тромбоцитов и их агрегационной активности) в ходе длительной ЗГТ у женщин в постменопаузе. Тем не менее выявляемые даже незначительные изменения параметров гемостаза могут свидетельствовать о потенциальном индивидуальном тромбоэмболическом риске.
Назначение ЗГТ (эстрадиола валерата + левоноргестрела) в перименопаузе и постменопаузе приводит к оптимизации состояния системы гемостаза и фибринолиза: уменьшается адгезивная и агрегационная активность тромбоцитов, снижается количество фибриногена и протеина С. С целью уменьшения уровня тромботического риска дополнительное назначение антиоксидантов и аспирина считается оправданным при проведении ЗГТ.
При сопутствующем назначении «уравновешивающих» прогестинов необходимо вносить коррективы в трактовку эффективности ЗГТЭ в постменопаузе, осложненной ИБС. По данным многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования HERS (Heart Estrogen/Progestin Replacement Study), ЗГТ (конъюгированные эстрогены + медроксипрогестерона ацетат) у пациенток с ИБС сопровождалась существенным возрастанием (в 2,8 раза) венозных тромбоэмболий, причинами которых также считали протромботическую активность и отрицательное влияние прогестагенного компонента ЗГТ. Предполагают, что проведение ЗГТ у женщин в постменопаузе без ИБС, а также применение других прогестинов может быть более благоприятным, тем более что показания для ЗГТ в постменопаузе распространяются на все симптомы климактерического синдрома и метаболических расстройств, а отнюдь не ограничиваются только профилактикой ИБС.
В ходе проведения многоцентрового рандомизированного исследования РЕРІ (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial) женщинам в постменопаузе с ИБС назначали конъюгированные эстрогены, «уравновешиваемые» микронизированным прогестероном или медроксипрогестерона ацетатом, а также «неуравновешиваемые» эстрогены. Независимо от варианта ЗГТ установлено некоторое снижение уровня фибриногена и небольшое повышение концентрации фактора VII на фоне роста уровня триглицеридов и тенденции к снижению содержания антитромбина III и протеина С.
При ЗГТ (эстрадиола валерат + ципротерона ацетат), проводимой в течение 6 мес в постменопаузе у пациенток с сахарным диабетом (СД) 2-го типа и ИБС, не выявили повышения тромботического риска, в то время как при проведении монотерапии эстрадиола валератом у пациенток после гистерэктомии развился эпизод острого флебита. Следует подчеркнуть факт сопутствующего назначения аспирина, гипогликемических и антиангинальных средств на протяжении всего исследования.
Механизмами антитромботических эффектов при проведении ЗГТЭ у женщин в постменопаузе являются:
• уменьшение синтезадгезивных молекул (Е-селектина, адгезивных молекул клеток сосудов-1 – VCAM-1 и межклеточных адгезивных молекул-1 – ICAM-1), цитокинов (тканевого фактора в моноцитах, фактора некроза опухолей, тромбоксана А2, эндотелина-1);
• улучшение эндотелиальной функции и повышение выработки антитромботических биологически активных веществ – оксида азота и простациклина;
• вазодилатация, антиоксидантная активность;
• угнетение апоптоза эндотелиальных клеток, миграции, пролиферации гладкомышечных клеток, синтеза коллагена и эластина.
Кроме того, антитромботические эффекты ЗГТЭ могут в определенной степени быть объяснены и с позиции наблюдающихся в ходе проведения ЗГТ активации системы фибринолиза, снижения уровня фибриногена. Показано, что фибринолитическая активность ЗГТЭ проявляется даже в низких дозах.
Одной из составляющих протекторного действия ЗГТЭ в постменопаузе является их способность проявлять активность, подобную блокаторам кальциевых каналов, приводя к угнетению транспорта ионов кальция в клетку, биологической активности ионов кальция и кальцийзависимых (кальцийопосредованных) процессов. Так, обсуждается участие указанного механизма в реализации сосудорасширяющей (противоишемической, антиангинальной, гипотензивной), противоаритмической и антиоксидантной активности эстрогенов. Вероятно, антикальциевый механизм является компонентом антитромботического действия заместительных эстрогенов. Установлено, что на тромбоцитах ex vivo 17β-эстрадиол, наряду с прогестероном (оба в микромолярных концентрациях), угнетал индуцируемое вазопрессином повышение внутриклеточной концентрации кальция, что, по мнению авторов, может лежать в основе способности женских половых гормонов модулировать тромбоцитарную агрегацию и атеросклероз. Доказано, что увеличение высвобождения эндотелием оксида азота (фактора, противодействующего тромбозу) под влиянием эстрогенов имеет кальцийзависимый механизм.
По данным исследований, 17β-эстрадиол в микромолярных концентрациях существенно не изменял параметров спонтанной агрегации тромбоцитов, хотя его влияние на АДФ-индуцированную агрегацию имело четкую дозовую и временную зависимость и было детерминировано полом. Антиагрегационная активность и улучшение реологических свойств крови, в частности снижение ее вязкости, вследствие приема 17β-эстрадиола проявлялись, главным образом, у эстрогендефицитных (двусторонняя овариоэктомия) самок (крыс, крольчих) и у женщин в постменопаузе.
ЗГТ, практически не влияя на базальную агрегационную активность тромбоцитов, может более существенно изменять стимулируемую гиперагрегацию тромбоцитов под воздействием АДФ, коллагена, тромбина и др.; наиболее типична тенденция к ее угнетению. Тем не менее выявляемое в ходе проведеня ЗГТ уменьшение уровней АТ III, протеина С и протеина S на фоне сопутствующего повреждения артериальной стенки (артериосклероз) и склонности к региональному замедлению кровотока ведет к инициации венозного и/или артериального тромбоза и тромбоэмболии.
Компонентами ЗГТЭ, обеспечивающими развитие противоагрегационных эффектов, могут являться изменения в структуре мембран тромбоцитов и в обмене эйкосаноидов (биологически активных веществ – производных арахидоновой кислоты, которые обусловливают инициацию и течение процесса коагуляции). В связи с этим интересен факт существенного уменьшения содержания полиненасыщенных жирных кислот и арахидоновой кислоты при одновременном повышении уровня насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот в составе мембраны тромбоцитов у женщин в постменопаузе после 6 мес приема ЗГТ (конъюгированные эстрогены + левоноргестрел).
Таким образом, позитивно оцениваемая эффективность ЗГТЭ в коррекции климактерических расстройств у женщин в пери- и постменопаузе, в том числе с сопутствующими ИБС, атеросклерозом, артериальной гипертензией, СД 2-го типа, не дает окончательного ответа на вопрос о существенности риска развития тромботических осложнений вследствие приема эстрогенов. Вероятно, проведение ЗГТЭ (более предпочтительны трансдермальные формы натурального 17β-эстрадиола) по сравнению с ЗГТ эстроген-гестагенными комплексами имеет определенные преимущества, особенно у пациенток, перенесших гистерэктомию. Циклический режим добавления прогестагенов оптимален при более длительных (не менее 2-3 мес) циклах эстрогенотерапии. Однако должна сохраняться настороженность в отношении возможности развития венозного тромбоза при проведении заместительной монотерапии эстрогенами, а при комбинированной эстроген-гестагенной ЗГТ – венозного и/или артериального тромбоза. Хотя риск возникновения тромботических и тромбоэмболических осложнений вследствие ЗГТЭ при четком соблюдении требований к ее выбору минимален, ЗГТ следует проводить с динамической оценкой ее эффективности и безопасности, гибкой коррекцией проводимого лечения при тенденции к повышению коагуляционных и/или ослаблении фибринолитических свойств крови, вплоть до прекращения ЗГТЭ. Таким образом, прогнозируемый индивидуальный тромботический риск при проведении ЗГТЭ не должен превышать ожидаемых позитивных эффектов.
Важным фактором, снижающим уровень тромботического риска при проведении ЗГТЭ, является сопутствующее назначение антиагрегантов и прежде всего – аспирина. Аспирин в малых дозах (50-160 мг/сут) главным образом показан для вторичной профилактики тромбозов при наличии атеросклероза, стенокардии, перенесенного ИМ, преходящих нарушений мозгового кровообращения ишемического генеза, СД 2-го типа. С целью первичной профилактики тромботических осложнений в постменопаузе аспирин следует использовать при наличии основных факторов риска ИБС и атеросклероза (курение, ожирение, высокий уровень холестерина), особенно в случае эстроген-гестагенного варианта ЗГТ. Установлена стабильная противотромботическая эффективность при приеме низких доз аспирина (предпочтительно в форме растворимых в кишечнике оболочек) в течение суток при однократном приеме, с минимальным риском развития желудочно-кишечных кровотечений. Целесообразность дополнительного назначения других препаратов на фоне проведения ЗГТЭ для уменьшения тромботических осложнений уточняется.
Нами была исследована ЗГТ – нейтральные состояния (Цюрихская версия) – у больных генитальным эндометриозом, лейомиомой матки, у которых имелся риск тромбофилических состояний до назначения ЗГТ. Это связано с тем, что при данной гинекологической патологии, особенно при наличии синдрома потери плода, часто наблюдается антифосфолипидный синдром и/или генетически обусловленные дефекты системы гемостаза, что может поставить под сомнение целесообразность назначения ЗГТ у данной группы гинекологических больных. Исходя из вышеизложенного, одной из задач нашего исследования явилось установление степени риска возникновения тромбофилических состояний у женщин с антифосфолипидным синдромом в пре- и перименопаузе с целью их профилактики.
Проведенные нами исследования у женщин с климактерическим синдромом и синдромом привычной потери плода в анамнезе позволили сделать следующие выводы:
1. Патогенетическая значимость антифосфолипидного синдрома у больных с синдромом привычной потери плода в анамнезе определялась высокой степенью риска тромбоэмболических осложнений при неадекватном назначении ЗГТ. Выявлена зависимость между уровнем суммарных антифосфолипидных антител и степенью выраженности климактерических нарушений. У больных с климактерическим синдромом тяжелой степени с позитивным волчаночным антикоагулянтом антифосфолипидные антитела класса иммуноглобулинов G выявлялись у 39,8% женщин, суммарные антитела к фосфолипидам класса иммуноглобулинов М – у 11,2%, антитела к β₂-гликопротеину-1 обоих классов иммуноглобулинов М и G – у 31,8%. Это коррелировало с нарушениями системы гемостаза: хроническая форма синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови отмечена у 49,7%, гиперкоагуляция – у 31,6% больных. Это подтверждало необходимость применения (при возможности проведения ЗГТ) препаратов низкомолекулярных гепаринов, аспирина, эссенциальных фосфолипидов под контролем уровня гомоцистеина и С-реактивного протеина.
2. ЗГТ нами проводилась дифференцированно: у женщин с отрицательным волчаночным антикоагулянтом для профилактики постменопаузального остеопороза применяли Анжелик (эстрадиол + дроспиринон) или Эстрожель (17β-эстрадиол) с Утрожестаном (прогестероном); для профилактики тромбоэмболических осложнений при усилении коагуляционных свойств крови за счет повышения агрегационной способности тромбоцитов (29,8±0,2) использовали низкомолекулярные гепарины. У женщин с подтвержденным антифосфолипидным синдромом (положительный волчаночный антикоагулянт) и гипергомоцистеинемией в связи с противопоказанием к ЗГТ была необходимость проведения альтернативной терапии, которая дополнялась приемом витаминов группы В, фолатами, эссенциальными фосфолипидами, что способствовало уменьшению склонности к тромбообразованию у женщин с генитальным эндометриозом и лейомиомой матки (наблюдалось снижение активности антитромбина III в среднем на 84%, уровнень продуктов деградации фибрина и фибриногена повысился и составил 9,67±3,23 мкг/мл).
3. В связи с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений у женщин с антифосфолипидным синдромом, генитальным эндометриозом, синдромом привычной потери плода в анамнезе возникает необходимость определения в динамике уровней циркуляции волчаночного антикоагулянта, суммарных антител к фосфолипидам, антител к β₂-гликопротеину-1, гомоцистеина для выявления пациенток, относящихся к группам риска развития тромбофилии, выяснения вопроса о целесообразности проведения профилактики тромбоэмболических осложнений и для принятия патогенетически оправданных решений по поводу обоснованности назначения ЗГТ.

Список литературы находится в редакции