Раціональні рішення в менеджменті запальних захворювань органів малого таза

Запальні захворювання органів малого таза (ЗЗОМТ) — це запалення, викликане інфекцією верхніх статевих шляхів, що виникає переважно у сексуально активних молодих жінок. ЗЗОМТ посідають провідне місце у структурі гінекологічної захворюваності й зазвичай є результатом висхідної інфекції з ендоцервіксу, що викликає ендометрит, сальпінгіт, параметрит, оофорит, тубооваріальний абсцес і/або тазовий ­перитоніт. Затримка діагностики ЗЗОМТ загрожує серйозними наслідками, включаючи безпліддя, позаматкову вагіт­ність і хронічний тазовий біль [1]. Раціональна атибактеріальна, протизапальна та знеболювальна терапія сприяє покращенню морфо-­функціонального стану статевих органів, запобігає розвитку ускладнень, купірує біль та покращує якість життя жінок.

Ключові слова: запальні захворювання органів малого таза, синдром хронічного тазового болю, інфекції, що передаються статевим шляхом, безпліддя, антибактеріальна терапія, нестероїдні протизапальні препарати, диклофенак натрію, Диклоберл^®.

Поширеність та наслідки ЗЗОМТ: сучасні реалії

ЗЗОМТ можуть бути викликані доволі широким спектром мікроорганізмів, включаючи збудників інфекцій, що передаються статевим шляхом (ІПСШ) (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis), аеробною й анаеробною патогенною мікрофлорою та ендогенною мікрофлорою піхви (Prevotella spp., Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Porphyromonasspp., Bacteroides fragilis). J.L. Goller et al. (2016) та M.J. Price (2016) ідентифікували C. trachomatis як найбільш поширений (у 35% випадків) етіологічний фактор ЗЗОМТ [2, 3]. Водночас, за даними H.C. Wiesenfeld et al. (2021), кожна друга жінка із діагностованим гострим ЗЗОМТ має позитивний тест на N. gonorrhoeae або C. trachomatis [4].

Проблема несвоєчасного діагностування ЗЗОМТ часто обертається трагедією, особливо для молодих жінок, які планують вагітність. Учені встановили, що чимало пацієнток із трубною формою безпліддя мають гістологічні ознаки ЗЗОМТ, незважаючи на відсутність попереднього діагнозу [5].

Уреа- та мікоплазмова інфекції, які часто викликають запалення органів репродуктивної системи, спричиняють морфологічні та функціональні зміни в органах малого таза, а також порушення регуляції гіпоталамо-­гіпофізарно-яєчникової системи. Ці зміни спричиняють ендокринну дисфункцію яєчників та розвиток хронічного запального процесу аутоімунної природи з виснаженням фолікулярного апарату. Результатом цього є невтішний діагноз – безпліддя. Так, за статистикою кожна шоста жінка із діагностованим сальпінгітом страждає на безпліддя [6].

Серед найбільш розповсюджених ускладнень несвоєчасно діагностованих та нелікованих ЗЗОМТ виділяють наступні:

• трубне безпліддя, яке, на думку експер­­­тів Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), у 55-85% випадків є наслідком несвоєчасно розпочатої терапії;
• позаматкова вагітність, ризик виникнення якої у жінок із ЗЗОМТ в анамнезі збільшується у 7-10 разів;
• синдром хронічного тазового болю (СХТБ), який часто супроводжується депресією та тривогою;
• тубооваріальний абсцес;
• гідросальпінкс;
• пельвіоперитоніт;
• перигепатит (синдром Фітца – Х’ю – Куртіса).

За даними ВООЗ, у світі щорічно реєструють близько 448 млн нових випадків ЗЗОМТ, що становить близько 60% у загальній структурі гінекологічних захворювань. За останніми даними, в Україні захворюваність на сальпінгіт та оофо­­­рит серед жінок працездатного віку складає 16,12 і 8,79 на 1000 населення відповідно, що на 18% менше порівняно із 2000 роком [7]. У США повідомляється про 2,5 млн (4,4%) жінок віком 18-44 років із діагностованими ЗЗОМТ [8]. При цьому витрати системи охорони здоров’я США на лікування одного пацієнта із ЗЗОМТ були оцінені майже у 2 тис. дол. (без урахування витрат на подальше обстеження та лікування ускладнень) [9]. І хоча результати досліджень свідчать про тенденцію до зниження темпів розвитку ЗЗОМТ, кількість випадків гонорейних та хламідійних інфекцій зростає [10].

Серед основних факторів ризику ЗЗОМТ виділяють [11]:

• вік до 25 років;
• новий або декілька статевих партнерів;
• незахищений статевий акт;
• статевий акт із партнером, який має симптоми урогенітального захворювання;
• ранній початок статевого життя (до 15 років);
• ІПСШ або ЗЗОМТ в анамнезі.

Багато жінок помилково вважають, що перебувають у моногамних стосунках або що у їхнього партнера немає ІПСШ. Утім у будь-якої сексуально активної жінки існує потенційний ризик виникнення ЗЗОМТ, тому цей факт слід враховувати під час обстеження [12].

Клінічні особливості та актуальні алгоритми діагностики ЗЗОМТ

Провідним симптомом ЗЗОМТ є раптова поява болю внизу живота або в тазовій ділянці у сексуально активної жінки. Перебіг захворювання може бути як безсимптомним, так і супроводжуватися помірним двостороннім болем у нижній ділянці живота, що посилюється під час статевого акту, або аномальною матковою кровотечею. Нерідко жінки скаржаться на часте сечовипускання, дизурію або аномальні виділення з піхви. Можливе також підвищення температури тіла, але це не є основним симптомом. Біль у правому верхньому квадранті, який посилюється при рухах і диханні, може бути спричинений запаленням і спайками капсули печінки, наприклад при перигепатиті, що треба враховувати при діагностуванні ЗЗОМТ.

Діагноз ЗЗОМТ встановлюють клінічно, проте у випадках діагностичних труднощів або за підозри на ускладнення (наприклад, при тубооваріальному абсцесі) слід застосувати доступні методи візуалізації та більш інформативні інвазивні дослідження [13].

У разі відсутності більш вірогідного діагнозу у жінок молодше 25 років, які живуть активним статевим життям, або у літніх жінок із ризиком ІПСШ, при скаргах на біль у нижній частині живота/таза та наявності однієї або кількох клінічних ознак, зазначених на рисунку (мінімальні критерії), ЗЗОМТ слід розглядати як заключний діагноз.

Рис. Алгоритм менеджменту ЗЗОМТ

Додаткові критерії, які можуть підвищити специфічність діагностики ЗЗОМТ, включають:

• аномальні слизисто-­гнійні виділення із шийки матки;
• підвищений рівень С-реактивного білка;
• підвищення ШОЕ;
• наявність великої кількості лейкоцитів при мікроскопії вагінальних виділень;
• температура тіла >38,3 °C;
• позитивний тест на N. gonorrhoeae або C. trachomatis матеріалу із шийки матки.

У всіх пацієнток із підозрою на ЗЗОМТ слід визначити загальний бета-хоріонічний гонадотропін людини (β-­ХГЛ) для виключення позаматкової вагітності. Необхідно також перевірити наявність збудників хламідіозу та гонореї у вагінальних або ендоцервікальних зразках за допомогою тестів ампліфікації нуклеїнових кислот (NAAT) [14]. NAAT на хламідіоз та гонорею мають високу чутливість (від 90 до 98% і від 88,9 до 95,2% відповідно) та специфічність (від 98 до 100% і від 99,1 до 100% відповідно), а також є економічно ефективними [15]. Слід звернути увагу на те, що негативні результати тесту не виключають наявності інфекції верхніх статевих шляхів, але позитивний результат у поєднанні хоча б із одним із мінімальних критеріїв підтверджує діагноз ЗЗОМТ [16].

Раціональна антибактеріальна терапіяпри ЗЗОМТ: позиція міжнародних експертів

Рекомендації щодо лікування ЗЗОМТ базуються на опублікованих міжнародних та європейських гайдлайнах з урахуванням ступеня тяжкості інфекції, клінічної картини та полімікробної природи запалення. Згідно з актуальними рекомендаціями, пацієнтки з інфекціями статевих шляхів легкого та середнього ступенів тяжкості підлягають амбулаторному лікуванню, що передбачає використання комбінації пероральних і парентеральних препаратів [17]. Водночас тяжкий перебіг ЗЗОМТ вимагає стаціонарного лікування із призначенням парентеральних схем протягом щонайменше 24-72 годин. Різниця у лікувальних схемах зумовлена результатами дослідження PEACH (Pelvic Inflammatory Disease Evaluation and Clinical Health), які продемонстрували, що амбулаторний режим при легкому або середньо-­тяжкому перебігу ЗЗОМТ не збільшує ризик розвитку негативних наслідків захворювання, зокрема безпліддя та СХТБ [18].

Відповідно до рекомендацій Центру з контролю та профілактики захворювань (CDC, США) щодо лікування ІПСШ, ЗЗОМТ легкого та середнього ступенів тяжкості слід лікувати разовою дозою цефтріаксону 250 мг або цефокситину 2 г внутрішньом’язово та доксицикліном 100 мг двічі на день перорально з/без метронідазолу (500 мг двічі на день протягом 14 днів) [18]. Європейські експерти допускають також використання інших схем терапії, зокрема прийому офлоксацину 400 мг двічі на день та метронідазолу 500 мг двічі на день упродовж 14 днів. При цьому офлоксацин може бути замінений на левофлоксацин 500 мг 1 раз на добу. Азитроміцин або левофлоксацин рекомендовані як альтернатива у пацієнтів із встановленою алергією на цефалоспорини.

Госпіталізація та парентеральна антибіотикотерапія показана наступним категоріям пацієнтів [6]:

• вагітні;
• пацієнти у тяжкому стані (висока температура тіла, блювання, тубооваріальний абсцес);
• пацієнти, які не можуть дотримуватися амбулаторного режиму лікування;
• у разі збереження симптомів після 72 годин амбулаторного лікування.

Особам, які мали статевий контакт із партнером із ЗЗОМТ упродовж 2 місяців, що передували появі симптомів, бажано провести обстеження та лікування проти хламідіозу і гонореї, незалежно від етіо­логії ЗЗОМТ або виділених збудників. Якщо останній статевий акт мав місце за більш ніж 2 місяці до появи симптомів або встановлення діагнозу, слід лікувати тільки останнього статевого партнера. Статеві партнери жінок із ЗЗОМТ, викликаними C. trachomatis або N. gonorrhoeae, часто є безсимптомними. У контексті зростання антибіотикорезистентності експерти ставлять під сумнів доцільність проведення терапії безсимптомним партнерам. Необхідно вжити заходів, щоб обстежити статевих партнерів. Також важливо проінформувати їх про наявність інфекції, щоб вони утримувалися від статевих контактів, поки не отримають лікування (тобто до завершення терапії та зникнення початкових симптомів).

Патофізіологічне порочне коло запалення й болю при ЗЗОМТ: фармакологічні стратегії впливу

Оскільки біль є провідним симптом ЗЗОМТ, методи ефективного купірування больового синдрому є чи не найважливішим питанням у менеджменті пацієнток цієї категорії. Запалення, викликане інфікуванням клітин господаря збудниками ЗЗОМТ, визначене як центральний фактор розвитку репродуктивних ускладнень. Так, епітеліальні клітини є основною мішенню хламідійної інфекції. Учені довели, що саме вони ініціюють і підтримують реакцію господаря через секрецію хемокінів, які скеровують запальні лейкоцити до вогнища інфекції, а також індукують і регулюють запальний процес.

У процесі запалення та розвитку патології верхніх статевих шляхів значна роль належить Toll-подібному рецептору 2 (TLR2), який розпізнає патогенних збудників й активується, збільшуючи локальний синтез прозапальних цитокінів, простагландинів, хемокінів. Останні запускають механізм реалізації запальної відповіді – каскад адаптерних і сигнальних молекул, що призводить до індукції вродженого та адаптивного імунітету [19]. Адаптивна імунна відповідь запускається також шляхом вивільнення медіаторів запалення. CD4-позитивні клітини (CD4+) та Т-хелпери є основним регуляторним механізмом активації адаптивної імунної відповіді, що безпосередньо впливає на розрішення інфекційного процесу. Білок теплового шоку Hsp60 досліджували як можливу причину уповільненої реакції гіперчутливості, що призводить до посилення запальної відповіді при хламідійній інфекції. Учені припустили, що подібність послідовностей амінокислот хламідії та людини може формувати аутоімунну відповідь через перехресну реактивність. Однак у результатах дослідження PEACH не продемонстровано підтвердження даної гіпотези.

Запальний біль регулюється рецепторами простагландинів (рецептори EP1, EP2, EP3, EP4) та іншими біохімічними молекулами в організмі. Одним із ключових ферментів, що впливає на синтез простагландинів і, відповідно, на регуляцію запального процесу, є циклооксигеназа 2 (ЦОГ-2). У місці запалення простагландин E2 сенсибілізує периферичні ноцицептори через активацію EP2-рецепторів, які присутні на периферичних терміналах високопорогових сенсорних нервових волокон, шляхом зниження порога збудження нервів і підвищення їхньої чутливості, що є ключовим фактором периферичної сенсибілізації. Після ураження тканини синтез простагландину E2 у спинному мозку сприяє розвитку центральної сенсибілізації та підвищеній збудливості нейронів дорсальних рогів. Основна роль простагландинів у посиленні больової сенсибілізації є очевидною з огляду на клінічний досвід: глибоке знеболення може бути досягнуто шляхом інгібування утворення простаноїдів класичними неспецифічними інгібіторами ЦОГ або селективними інгібіторами ЦОГ-2 (BruneK. et al., 2005).

Застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) при ЗЗОМТ є патогенетично обґрунтованим, оскільки вони впливають на головні ланки патологічного процесу – запалення та біль. Препарати цієї групи включені до міжнародних рекомендацій із менеджменту ЗЗОМТ, які базуються на принципах доказової медицини. НПЗП пригнічують синтез простагландинів через неселективне інгібування конститутивно експресованої ЦОГ-1, а також індуцибельної ізоформи ЦОГ-2, що зосереджена переважно у вогнищах запалення [20]. Доведено, що обидві форми експресуються в епітелії матки на ранніх термінах вагітності [21], а також беруть участь у розвитку патології ендометрія [22].

Дослідження на тваринах продемонстрували, що імуноекспресія ЦОГ-2 виявилася найсильнішою в ураженому ендометрії при гострому ендометриті порівняно з нормальним ендометрієм або хронічним ендометритом [23]. Висновки С.Н. Lee et al. (2011) свідчать про те, що експресія ЦОГ-2 є незалежним фактором несприятливого прогнозу при лейоміо­саркомі матки [24]. Враховуючи дані досліджень, можна встановити зв’язок між надмірною експресією ЦОГ-2 та розвитком запалення, інгібуванням апоптозу, неконтрольованою клітинною проліферацією, неоваскуляризацією та ангіогенезом, що може призвести до новоутворень. Запальний процес при ЗЗОМТ супроводжується вазодилатацією, міграцією запальних клітин до ділянки ураження, активацією запальних цитокінів та ураженням тканин. Один із механізмів протизапального й знеболювального ефекту НПЗП полягає у блокуванні дії брадикініну на нервові закінчення. Крім того, НПЗП сприяють зменшенню набряклості тканин і, як наслідок, тиску на больові рецептори. Вони здатні проявляти центральну боле­заспокійливу дію шляхом пригнічення міжнейронної передачі больових імпульсів до центральної та периферичної нервової системи (OsafoN., 2017). Результати метааналізу D. Dhasmana et al. (2014), який включав дані 43 досліджень, продемонстрували ефективність НПЗП не тільки у зменшенні больового синдрому, а й у покращенні прохідності маткових труб.

Відповідно до клінічної настанови Державного експертного центру МОЗ України, належне знеболення є необхідною складовою терапії пацієнток із ЗЗОМТ (рівень 1D). НПЗП використовуються як терапія першої лінії для знеболення при симптомах ЗЗОМТ [25]. ВООЗ рекомендує включати НПЗП для полегшення СХТБ при ЗЗОМТ [26]. За висновками J. Brown et al. (2017), НПЗП найчастіше використовуються як терапія першої лінії для купірування болю у пацієнток із ендометріозом [27].

Зважаючи на те що значне число гінекологічних захворювань супроводжуються больовим синдромом різного ступеня (від помірного до інтенсивного), включення НПЗП до схеми комплексної терапії є найкращою стратегією знеболення. На клінічній базі кафедри акушерства та гінекології Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ) вчені досліджували ефективність знеболювальної терапії супозиторіями диклофенаку у жінок репродуктивного віку із СХТБ на фоні ЗЗОМТ. Автори довели, що застосування НПЗП при симптомах ЗЗОМТ є патогенетично обґрунтованим, оскільки ці препарати не лише ефективно усувають больові відчуття, а й значно зменшують вплив болю на щоденну активність, а також покращують емоційний стан і психічне здоров’я пацієнток [28].

Варто зазначити, що не всі НПЗП однаково ефективні в полегшенні болю саме при локалізації його у м’язах тазового дна, характерній для ЗЗОМТ. Із метою визначення фармакокінетичних параметрів і розподілу конкретних НПЗП у плазмі крові та м’язах тазового дна H.Y. Chin et al. (2014) провели фізико-­хімічний порівняльний аналіз різних НПЗП, а також оцінили їхню клінічну ефективність. Результати дослідження продемонстрували, що диклофенак натрію має вищий коефіцієнт розподілення між плазмою та м’язами тазового дна порівняно з напроксеном (p=0,017) та ібупрофеном (p=0,003). Подібним чином клінічний досвід учених показав, що диклофенак є кращим вибором із точки зору клінічної ефективності саме щодо полегшення м’язового болю при ЗЗОМТ [29].

Диклоберл^® (диклофенак натрію виробництва компанії «Берлін-­Хемі») є ефективним агентом знеболювальної терапії при ЗЗОМТ. Високий терапевтичний потенціал препарату в акушерсько-­гінекологічній практиці доведений численними клінічними дослідженнями. Зокрема, диклофенак здатний знижувати інтенсивність гострого запалення у фаллопієвій трубі (ґрунтуючись на даних електрофізіологічних реакцій епітеліальних клітин фаллопієвої труби та аналізі скорочень міосальпінксу) і може використовуватися як ефективний протизапальний засіб при лікуванні ЗЗОМТ [30].

Різні лікарські форми (капсули, розчини для ін’єкцій та ректальні супозиторії) дають змогу індивідуально підбирати оптимальну дозу, режим і спосіб уведення препарату залежно від уподобань пацієнта. Однією з найзручніших форм препарату Диклоберл^® при ЗЗОМТ є ректальні супозиторії, оскільки ця форма забезпечує швидке й ефективне усунення больового синдрому за рахунок дії безпосередньо у вогнищі запалення та болю. До того ж низький ризик взаємодії медикаментів при використанні супозиторіїв дозволяє за потреби призначати комбінацію декількох лікарських форм.

Комплексний підхід до лікування ЗЗОМТ є запорукою позитивних довгострокових результатів, успішного запобігання ускладненням та нормалізації психологічного й емоційного стану пацієнтів. Два ключові компоненти лікування — анти­бактеріальний агент та НПЗП — дієво борються із причиною запалення та болем. Таким чином, Диклофенак натрію (Диклоберл^®) довів свою ефективність у лікуванні ЗЗОМТ як протизапальний агент і знеболювальний засіб.

Підготувала Дарина Чернікова

Література

1. Haggerty C.L., Gottlieb S.L., Taylor B.D. et al. Risk of sequelae after Chlamydia trachomatis genital infection in women. J Infect Dis. 2010;201(suppl 2): S134-S155.

2. Goller J.L., De Livera A.M., Fairley C.K., Guy R.J., Bradshaw C.S., Chen M.Y., Simpson J.A., Hocking J. S. Population attributable fraction of pelvic inflammatory disease associated with chlamydia and gonorrhoea: a cross-­sectional analysis of Australian sexual health clinic data. Sex Transm Infect. 2016 Nov;92(7):525-531. doi: 10.1136/sextrans-2015-052195. Epub 2016 Apr 18. PMID: 27091729.

3. Price M.J., Ades A.E., Welton N.J., Simms I., Macleod J., Horner P.J. Proportion of Pelvic Inflammatory Disease Cases Caused by Chlamydia trachomatis: Consistent Picture From Different Methods. J Infect Dis 2016; 214(4): 617-24.

4. Wiesenfeld H.C., Meyn L.A., Darville T., Macio I.S., Hillier S.L. A randomized controlled trial of ceftriaxone and doxycycline, with or without metronidazole, for the treatment of acute pelvic inflammatory disease. Clin Infect Dis 2021;72:1181-9. PMID:32052831 https://doi.org/10.1093/cid/ciaa101

5. Brunham R.C., Gottlieb S.L., Paavonen J. Pelvic inflammatory disease. N Engl J Med. 2015;372(21):2039-2048.

6. Curry A., Williams T., Penny M.L. Pelvic Inflammatory Disease: Diagnosis, Management, and Prevention. Am Fam Physician. 2019 Sep 15;100(6):357-364. PMID: 31524362

7. Жилка Н.Я., Миронюк І.С., Слабкий Г.О. Характеристика деяких показників репродуктивного здоров’я жіночого населення України. Wiadomości Lekarskie (Польща). 2018;71(9):1803-1808.

8. Kreisel K., Torrone E., Bernstein K. et al. Prevalence of pelvic inflammatory disease in sexually experienced women of reproductive age – United States, 2013-2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017;66(3):80-83.

9. Chesson H.W., Collins D., Koski K. Formulas for estimating the costs averted by sexually transmitted infection (STI) prevention programs in the United States. Cost Eff Resour Alloc. 2008;6:10.

10. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted disease surveillance 2017. Accessed May 13, 2019. https://www.cdc.gov/std/stats17/default.htm

11. Simms I., Stephenson J.M., Mallinson H. et al. Risk factors associated with pelvic inflammatory disease. Sex Transm Infect. 2006;82(6):452-457.

12. Workowski K.A., Bolan G.A. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015 [published correction appears in MMWR Recomm Rep. 2015;64(33):924]. MMWR Recomm Rep. 2015;64(RR-03):1-137.

13. Gaitán H., Angel E., Diaz R. et al. Accuracy of five different diagnostic techniques in mild-to-moderate pelvic inflammatory disease. Infect Dis Obstet Gynecol. 2002;10(4):171-180.

14. Lunny C., Taylor D., Hoang L. et al. Self-collected versus clinician-­collected sampling for chlamydia and gonorrhea screening: a systemic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(7): e0132776.

15. Van Dyck E., Ieven M., Pattyn S. et al. Detection of Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae by enzyme immunoassay, culture, and three nucleic acid amplification tests. J Clin Microbiol. 2001;39(5):1751-1756.

16. Workowski K.A., Bolan G.A. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015 [published correction appears in MMWR Recomm Rep. 2015;64(33):924]. MMWR Recomm Rep. 2015;64(RR-03):1-137

17. CDC. Pelvic Inflammatory Disease (PID) – STI treatment guidelines; 2022. Available from: https://www.cdc.gov/std/treatment-­guidelines/pid.htm. Accessed February 28, 2022.

18. Ness R.B., Soper D.E., Holley R.L. et al. Effectiveness of inpatient and outpatient treatment strategies for women with pelvic inflammatory disease: results from the pelvic inflammatory disease evaluation and clinical health (peach) randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 2002;186(5):929-937. doi: 10.1067/mob.2002.121625.

19. Vijay K. (2018). Toll-like receptors in immunity and inflammatory di-seases: Past, present, and future. International Immunopharmacology, 59, 391-412.

20. Dhasmana D., Hathorn E., McGrath R., Tariq A., Ross J. D. The effectiveness of nonsteroidal anti-inflammatory agents in the treatment of pelvic inflammatory disease: a systematic review. Syst Rev. 2014 Jul 22;3:79. doi: 10.1186/2046-4053-3-79. PMID: 25052765; PMCID: PMC4125595.

21. Chakraborty I., Das S.K., Wang J., Dey S.K. Developmental expression of the cyclo-­oxygenase-1 and cyclo-­oxygenase-2 genes in the peri-implantation mouse uterus and their differential regulation by the blastocyst and ovarian steroids. J Mol Endocrinol. 1996;6:107-122.

22. Chulada P.C., Thompson M. B., Mahler J.F., Doyle C.M., Gaul B.W., Lee C., Tiano H.F., Morham S.G., Smithies O., Langenbach R. Genetic disruption of Ptgs-1, as well as Ptgs-2, reduces intestinal tumorigenesis in Min mice. Cancer Res. 2000;60:4705-4708.

23. Roongsitthichai A., Srisuwatanasagul S., Koonjaenak S., Tummaruk P. Expression of cyclooxygenase-2 in the endometrium of gilts with different stages of endometritis. J Vet Med Sci. 2011;73:1425-1431.

24. Lee C.H., Roh J.W., Choi J.S., Kang S., Park I.A., Chung H.H., Jeon Y.T., Kim J.W., Park N.H., Kang S.B., Song Y.S. Cyclooxygenase-2 is an independent predictor of poor prognosis in uterine leiomyosarcomas. Int J Gynecol Cancer. 2011;21(4):668-672.

25. Dydyk A.M., Gupta N. Chronic Pelvic Pain. 2023 Apr 1. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. PMID: 32119472.

26. Krames E. Using a pain treatment continuum: a logical and cost-effective approach. In: Raj PP, editor. Practical Management of Pain. St. Louis: Mosby; 2000. Р. 441-444.

27. Brown J., Crawford T.J., Allen C., Hopewell S., Prentice A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for pain in women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jan 23;1(1): CD004753. doi: 10.1002/14651858.CD004753.pub4. PMID: 28114727; PMCID: PMC6464974.

28. Романенко Т.Г., Суліменко О.М. (2018). The effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of chronic pelvic pain syndrome. Reproductive Endocrinology, (42), 82-86. https://doi.org/10.18370/2309-4117.2018.42.82-86.

29. Chin H.Y., Changchien E., Lin M.F., Chiang C.H., Wang C.J. Concentration of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the pelvic floor muscles: an experimental comparative rat model. Yonsei Med J. 2014 Jul;55(4):1095-100. doi: 10.3349/ymj.2014.55.4.1095. PMID: 24954342; PMCID: PMC4075372.

30. Downing S.J., Tay J.I., Maguiness S.D., Watson A. & Leese H.J. (2002) Effect of inflammatory mediators on the physiology of the human Fallopian tube, Human Fertility, 5:2, 54-60. doi: 10.1080/1464727022000198932.