Результати новітніх досліджень у галузі здоров’я жінки та плода, які привернули увагу практикуючого лікаря

Медицина, як і інші науки, що стрімко й динамічно розвиваються, знаходиться в стані постійного оновлення накопичених тисячоліттями знань, зміни колись усталених стандартів, повалення непорушних раніше догм та авторитетних тверджень. На жаль, окремі колеги геть-чисто забувають постулат про катастрофічний дефіцит знань, які регулярно не поповнюються. Бо недарма аксіомою є вислів: «Non progredi est regredi» («Не йти вперед означає йти назад», лат.). Сучасний лікар повинен добре орієнтуватися в неосяжному інформаційному океані.

Ключові слова: вульводинія, вагітність невизначеної локалізації, передменструальний дисфоричний розлад, гормональна контрацепція.

Менеджмент пацієнток із вульводинією: рекомендації ACOG 2023 [1]

Персистуючий біль у вульві (вульводинія) – це комплексний розлад, який може важко піддаватися лікуванню. Висновок комітету Американського коледжу акушерів і гінекологів (ACOG) містить інформацію для ознайомлення профільних та інших спеціалістів, які надають гінекологічну допомогу, із принципами діагностики та лікування персистуючого болю у вульві.

Термінологія та класифікація

Міжнародне товариство з вивчення вульвовагінальних захворювань (ISSVD) описало вульводинію як дискомфорт у вульві, який найчастіше характеризується як пекучий біль тривалістю щонайменше 3 міс, що виникає за відсутності відповідних видимих ознак або специфічного клінічно ідентифікованого неврологічного розладу. Вульводинія не спричиняється інфекційними збудниками (кандиди, вірус папіломи людини, вірус герпесу), запаленням (склерозуючий лишай, плоский лишай, імунобульозні захворювання), нео­плазією (хвороба Педжета, плоскоклітинний рак) або неврологічною патологією (герпетична невралгія, компресія спинномозкових нервів).

Консенсусна термінологія та класифікація персистуючого болю у вульві (2015)

A. Біль у вульві, спричинений специфічними розладами:

• інфекційними (рецидивуючий кандидоз, герпес);
• запальними (склерозуючий лишай, плоский лишай, імунобульозні захворювання);
• неопластичними (хвороба Педжета, плоскоклітинний рак);
• неврологічними (постгерпетична невралгія, компресія або травма нерва, неврома);
• травмами (обрізання жіночих статевих органів, акушерська травма);
• ятрогенними чинниками (після оперативного втручання, хіміотерапії, опро­мінення);
• гормональними порушеннями (генітоуринарний менопаузальний синдром, зокрема вульвовагінальна атрофія, лактаційна аменорея).

B. Вульводинія – біль у вульві щонайменше 3 міс без чітко встановленої причини, що може потенційно спричинятися рядом факторів. Виокремлюють наступні характеристики болю при вульводинії:

• локалізований (вестибулодинія, кліто­родинія), генералізований або змішаний (локалізований і генералізований);
• спровокований (коїтальний, контактний), спонтанний або змішаний (спровокований і спонтанний);
• початок (первинний або вторинний);
• часовий патерн (переривчастий, стійкий, постійний, негайний, із затримкою).

Хоча відрізнити генералізовану вульводинію від локалізованої досить просто (за допомогою простого тесту ватної палички), невідомо, чи є ці два види вульводинії різними проявами одного і того ж захворювання.

Діагностика

Вульводинія є діагнозом виключення. Таким чином, виключення інших причин, які піддаються лікуванню, перед встановленням цього діагнозу є обов’язковим. Ретельний збір анамнезу має визначити тривалість больового синдрому у пацієнтки, медичний, хірургічний, сексологічний анамнез, наявність алергії, особливості попереднього лікування.

Тест із використанням ватної палички проводять для визначення ділянок болю (класифікуючи біль укожній ділянці як «легкий», «помірний» або «сильний») і для розрізнення генералізованого та локалізованого болю. Діаграма локалізації болю може бути корисною для оцінки болю із плином часу. Необхідно оглянути вульву та піхву й виключити інфекцію, якщо є показання, використовуючи тести визначення вагінального pH, мікроскопію вологого мазка, посів на грибки, метод полімеразної ланцюгової реакції тощо.

Потреба у вульвоскопії (огляд вульви на наявність аномальних клітин за допомогою кольпоскопа) виникає рідко. Вульвоскопія з використанням 3-5% розчину оцтової кислоти не є доцільною при цьому стані через виникнення подразнення та виражених больових відчуттів. У випадках, коли розглядається можливість нанесення оцтової кислоти на підозріле ураження, замість цього рекомендовано виконати біопсію, щоб уникнути їдкої дії оцтової кислоти на вульву. Еритема є типовою фізикальною знахідкою під час огляду присінку піхви, тому основна мета обстеження пацієнтки з підозрою на вульводинію – виключити інші специфічні захворювання, які можуть спричинити біль у вульві.

Вирішення питання щодо виконання біопсії залишається на розсуд лікаря; ретроспективний огляд показав, що клінічно значущі дерматози (на основі зразків біо­­псій вульви, проаналізованих дерматопатологами) були діагностовані у 61% пацієнток із рефрактерною вульводинією. Таким чином, навіть за відсутності специфічних гістопатологічних ознак вульводинії клініцисти повинні оцінити необхідність біопсії для виключення іншої етіології. Біль у вульві також може походити з інших частин тіла, наприклад зі спини чи стегна, тому слід розглянути ретельну оцінку стану опорно-­рухового апарату, що допоможе диференціювати захворювання, такі як гіпер­активність тазових м’язів, міофасціальні або інші біомеханічні розлади.

Лікування

Більшість доказів щодо методів лікування вульводинії ґрунтується на клінічному досвіді, описових і обсерваційних дослідженнях або звітах експертних комітетів. Існує кілька рандомізованих досліджень, присвячених підходам до лікування вульводинії. Пацієнткам цієї категорії, зокрема, показано: дотримання заходів з догляду за вульвою; місцеві, пероральні та ін’єкційні препарати; метод біологічного зворотного зв’язку, фізіотерапія, особливо м’язів тазового дна; модифікація дієти; когнітивно-­поведінкова терапія (КПТ); сексологічне консультування; хірургічне втручання. Більш сучасні терапевтичні методи представлені використанням тканинних стимуляторів і ботулотоксину.

Заходи догляду за вульвою, які можуть мінімізувати її подразнення, передбачають носіння білизни зі 100% бавовни (без білизни на ніч), уникнення подразників (парфуми, барвники, шампуні, миючі засоби) і спринцювань. Із гігієнічною метою рекомендовано: використання м’якого мила без нанесення його на вульву, очищення вульви тільки водою, уникнення використання фена на ділянці вульви, висушування насухо після купання та місцеве нанесення пом’якшувального засобу без консервантів, щоб утримати вологу в шкірі та покращити її бар’єрну функцію, використання менструальних прокладок зі 100% бавовни, лубрикантів під час статевого акту, нанесення прохолодних гелевих компресів на ділянку вульви, миття та просушування після сечо­випускання.

Для купірування болю у вульві показані топічні, пероральні та внутрішньовогнищеві лікарські засоби, а також блокади статевого нерва та ботулотоксин.

Зазвичай призначені топічні препарати включають різні місцеві анестетики (які можна застосовувати безпосередньо перед статевим актом або тривало) та естроген-­вмісний крем. Хоча топічні стероїди, як правило, не допомагають пацієнткам із вульводинією, ін’єкційні комбінації стероїдів і бупівакаїну у тригерні точки були ефективними в деяких пацієнток із локалізованою вульводинією. Незважаючи на те що застосування на ніч лідокаїнового 5% крему зменшувало диспареунію упроспективній когорті, у рандомізованих плацебо-­контрольованих дослідженнях цей препарат виявився менш ефективним, ніж топічне плацебо (частота відповіді – 20% проти 33% відповідно). Інші топічні засоби, які виявилися не більш ефективними, ніж плацебо, включають кромолін 4% і ніфедипін. Важливо вибрати відповідну форму для місцевих препаратів, оскільки креми містять більше консервантів і стабілізаторів, ніж мазі, і часто викликають печіння під час нанесення, тоді як мазі зазвичай переносяться краще.

Трициклічні антидепресанти та протисудомні засоби також можна використовувати для контролю болю при вульводинії. При першому призначенні цих ліків клініцистам слід уникати поліпрагмазії: одноразово слід застосовувати один препарат. Перед призначенням антидепресантів або протисудомних засобів пацієнтці репродуктивного віку лікар повинен наголосити на необхідності використання контрацепції. Від почату застосування трициклічних антидепресантів та протисудомних препаратів адекватного контролю болю вдається досягти впродовж 3 тижнів. У пацієнток зазвичай розвивається толерантність до деяких побічних ефектів цих ліків (зокрема, седації, сухості в роті та запаморочення). Амітриптилін часто використовують як засіб першого ряду, починаючи з пероральної дози 5-25 мг на ніч із підвищенням її на 10-25 мг щотижня, як правило, не перевищуючи загальну дозу 150 мг на день. За необхідності відміни лікування прийом трициклічних антидепресантів не слід припиняти раптово; показане поступове зниження дози на 10-25 мг кожні кілька днів. Габапентин, який використовується для лікування нейропатичних больових розладів, є найбільш вивченим і поширеним протисудомним засобом при вульводинії. Із часом дозу можна підвищити із 300 мг загальної добової до максимальної дози 3600 мг на добу (1200 мг перорально тричі на день), при цьому може знадобитися коригування, щоб уникнути негативних наслідків.

У жінок із вульводинією потрібно виключити дисфункцію тазового дна. Метод біологічного зворотного зв’язку і фізіотерапію, у тому числі м’язів тазового дна, можна призначати для купірування локалізованого та генералізованого болю у вульві. Ці заходи особливо корисні за наявності супутнього вагінізму. Біологічний зворотний зв’язок допомагає розробити стратегії саморегуляції для зменшення болю. Техніки фізіотерапевтичного лікування включають: внутрішню (вагінальну та ректальну) і зовнішню мобілізацію м’яких тканин і міофасціальний реліз; тиск на тригерні точки; електростимуляцію; лікувальну фізкультуру; тренування м’язів тазового дна; інструктаж щодо перегляду дієти; терапевтичне ультразвукове дослідження (УЗД); дилатацію піхви. Хоча фізіотерапія показала ефективність у лікуванні вульводинії, підхід має бути індивідуальним.

Якщо інші нехірургічні терапевтичні заходи були випробувані й не мали успіху, а біль локалізується у присінку піхви, вестибулектомія може бути ефективним методом лікування. Вона полягає у висіченні частини присінку від дівочої пліви до лінії Харта (бічна межа присінку). Цю процедуру слід виконувати лише за неефективності інших методів лікування. Відсутність рандомізованих досліджень і недостатня інформація про частоту ускладнень не дозволяють рекомендувати вестибулектомію як початкове лікування локалізованого болю. Рівень успішності цього методу коливається від 60 до 90% порівняно із 40-80% для нехірургічних втручань. Утім можуть існувати підгрупи пацієнток, які з більшою ймовірністю відчують користь від операції вестибулектомії. Жінки із вторинною диспареунією мають більші шанси на покращення стану порівняно з пацієнтками з первинною диспареунією; в осіб, які страждають від постійного болю на додаток до диспареунії, менш імовірно досягти зменшення болю після операції.

Вагітність невизначеної локалізації [2]

Вагітність невизначеної локалізації (ВНЛ) – термін, який використовується для опису клінічної ситуації, коли тест на вагітність позитивний, але на трансвагінальному УЗД (ТВУЗД) не візуалізується ані внутрішньоутробна, ані позаматкова вагітність (ПВ), а також продукти зачаття. Частота ВНЛ коливається від 8 до 10% і значною мірою зумовлена якістю виконаного УЗД, яка залежить від досвіду лікаря та роздільної здатності використовуваного пристрою.

УЗД є найкращим методом обстеження для визначення локалізації вагітності на ранніх термінах. Дослідження, проведене в Лондоні у відділенні, що спеціалізується на веденні вагітності на ранніх термінах, показало, що ТВУЗД дозволило визначити локалізацію вагітності у 91,3% вагітних жінок. З-поміж цих пацієнток у 89,6% була діагностована внутрішньоматкова вагітність (ВМВ), у 1,7% – ПВ, а у 8,7% – ВНЛ. Одним із найбільших занепокоєнь стосовно ВНЛ є те, що серед цих випадків має місце певний відсоток ПВ, діагностика якої суттєво відтерміновується. ТВУЗД здатне ідентифікувати ПВ із чутливістю 87-94% і специфічністю 94-99% при проведенні кількох досліджень. Під час виконання одного обстеження за допомогою ТВУЗД можна визначити ПВ із чутливістю 73,9% та специфічністю 98,3%. При веденні пацієнток із ВНЛ поширеною помилкою є виконання лише ТВУЗД без абдомінального УЗД. Придатки можуть бути розташовані вище, і лише УЗД органів черевної порожнини та малого таза часто дає змогу візуалізувати та ідентифікувати ПВ.

За наявності позитивного тесту на вагітність пацієнтку можна віднести до однієї з п’яти категорій на основі результатів УЗД:

• підтверджена ПВ: плодове яйце із жовтковим мішком і/або ембріоном з/без серцевої діяльності розташоване поза маткою;
• ймовірна ПВ: неоднорідне утворення придатків або структура, схожа на плодове яйце;
• ВНЛ: відсутність візуалізації ВМВ або ПВ;
• ймовірна ВМВ: наявність внутрішньоматкового ехогенного плодового міхура;
• підтверджена ВМВ: плодове яйце із жовтковим мішком і/або ембріоном з/без серцевої діяльності розташоване в матці.

Класифікація

Пацієнтка із ВНЛ має перебувати під спостереженням до отримання точного результату. Спостереження за вагітною із ВНЛ передбачає чотири варіанти:

1. ВМВ. У цьому випадку УЗД проводиться на ранньому терміні і внутрішньоутробна вагітність не визначається. За можливості ВМВ підрозділяється на життєздатну і нежиттєздатну. У 30-47% пацієнток із ВНЛ згодом класифікують ВМВ, де:

а) життєздатна ВМВ – наявні УЗД-ознаки, що відповідають терміну вагітності;

б) ВМВ невизначеної життєздатності – явний УЗД-доказ ВМВ, проте УЗД-ознаки недостатні для визначення того, чи є вагітність життєздатною;

в) нежиттєздатна ВМВ – УЗД-ознаки вказують на анембріонію, викидень або затримку продуктів зачаття.

2. Невдала ВНЛ (НВНЛ). У цьому випадку відбувається спонтанний регрес рівня хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ), але точна локалізація вагітності (внутрішньоутробна чи позаматкова) так і не визначається. Від 50 до 70% ВНЛ класифікуються як НВНЛ.

Таким чином, ВМВ і НВНЛ є формами ВНЛ із низьким ризиком ускладнень.

3. ПВ. ВНЛ не слід розглядати як синонім ПВ, доки не буде доведено протилежне. Від 6 до 20% ВПЛ класифікуються як ПВ.

4. Персистуюча ВНЛ (ПВНЛ). Приблизно у 2% випадків ВНЛ класифікується як ПВНЛ. У цих випадках рівень ХГЛ не знижується спонтанно, виникає аномальне підвищення або плато ХГЛ (відхилення менш ніж на 15% у титруванні ХГЛ протягом трьох послідовних вимірювань із 48-годинним інтервалом), а ТВУЗД не показує ВМВ або ПВ. Зазвичай це ранні ПВ, які не візуалізуються на УЗД, або свідчать про затримку продуктів зачаття в порожнині ендометрія з активним трофобластом. Випадки ПВ і ПВНЛ мають високий ризик ускладнень.

Спостереження

ВНЛ не є діагнозом, і пацієнтку слід спостерігати до встановлення остаточного діагнозу. Попри те що існує консенсус щодо визначень і класифікації ВНЛ, доводиться констатувати, що всесвітньо прийнятих протоколів для подальшої діагностики ВНЛ бракує, що призводить до проведення додаткових досліджень, доки не буде встановлено остаточний діагноз. У подальшій діагностиці ВНЛ корисними будуть біомаркери, оскільки вони можуть допомогти визначити місце та життє­здатність вагітності. Біомаркери можна розділити на підгрупи, які відображають функцію трофобласта, жовтого тіла, ендометрія та ангіо­генез. Більшість біомаркерів знаходяться на стадії дослідження і не були перевірені у клінічних випробуваннях. Єдиними дійсними біомаркерами з клінічним застосуванням і валідацією є рівні β-фракції ХГЛ і прогестерону в сироватці крові.

Хоріонічний гонадотропін людини

ХГЛ є найбільш широко використовуваним біомаркером удіагностиці ВНЛ. Лише однократне вимірювання сироваткового рівня ХГЛ не є інформативним для прогнозування ВНЛ; показник ХГЛ використовується тільки для визначення того, чи є отримане значення вищим або нижчим відносно дискримінаційної зони. Дискримінаційна зона, або дискримінаційне значення, вказує на рівень ХГЛ у сироватці крові, вище якого внутрішньоматкове плодове яйце має бути видимим на УЗД. Це значення варіюється в різних центрах і в основному залежить від роздільної здатності УЗД-пристрою, досвіду експерта та наборів для тесту на ХГЛ, які використовуються в лабораторії. Наразі більшість служб розглядають дискримінаційну зону ХГЛ між 1500 і 2000/2500 мМО/мл під час використання ТВУЗД. Якщо значення ХГЛ є вищим за дискримінаційну зону і на ТВУЗД не видно внутрішньоутробної вагітності, слід запідозрити ПВ; однак можлива й життєздатна ВМВ, навіть якщо УЗД не показує її, а значення ХГЛ є вищим за дискримінаційну зону.

Кілька досліджень задокументували появу ембріонів із серцевою діяльністю під час спостереження за вагітностями, де плодове яйце не було видно на ТВУЗД зі значеннями ХГЛ >2000 мМО/мл. В одному дослідженні використовувалася модель логістичної регресії для розрахунку ймовірності візуалізації плодового яйця на ТВУЗД шляхом обстеження 651 вагітної з вагінальною кровотечею й/або болем у животі; із цих випадків 366 були життє­здатними вагітностями. Для візуалізації внутрішньоматкового плодового яйця на ТВУЗД із вірогідністю 99% дискримінаційне значення ХГЛ має досягати 3510 мМО/мл. Якщо використовуються значення ХГЛ 1500 і 2000 мМО/мл, то ймовірність візуалізації гестаційного мішка становить 80,4 і 91,2% відповідно. Іншими причинами відсутності візуалізації плодового яйця із рівнем ХГЛ вище дискримінаційної зони є багатоплідна вагітність, досвід експерта, роздільна здатність УЗД-пристрою, ожиріння, міома або поліп матки та стандартизація ХГЛ, яка використовується лабораторією.

Щоб уникнути ризику діагностичної помилки, яка може призвести до переривання життєздатної вагітності або патології розвитку внаслідок застосування метотрексату, не слід розпочинати інтервенційне втручання на основі одноразового визначення ХГЛ у пацієнток із ВНЛ, які є гемодинамічно стабільними. У жінки із ВНЛ і значеннями ХГЛ >2000 мМО/мл найбільш імовірним діагнозом є нежиттєздатна ВМВ, яка зустрічається вдвічі частіше, ніж ПВ. З іншого боку, ПВ виникає у 19 разів частіше, ніж життєздатна ВМВ, якщо титри ХГЛ становлять від 2000 до 3000 мМО/мл, і в 70 разів частіше, ніж життєздатна ВНЛ, якщо титри ХГЛ перевищують 3000 мМО/мл. Серед ВНЛ зі значеннями ХГЛ від 2000 до 3000 мМО/мл кожна життє­здатна ВМВ супроводжуватиметься 19 ПВ та 38 нежиттєздатними ВМВ. Отже, ймовірність життєздатної ВМВ у цій ситуації становить 1÷(1+19+38), що дорівнює приблизно 2%. Подібним чином, якщо значення ХГЛ >3000 мМО/мл, кожна життєздатна ВМВ супроводжуватиметься 70 ПВ та 140 нежиттєздатними ВМВ. У цій ситуації ймовірність життєздатної ВМВ становитиме 1÷(1+70+140), що дорівнює приблизно 0,5%.

Найбільш часто використовуваний метод для спостереження за ВНЛ – це багатократне вимірювання рівня ХГЛ у сироватці крові. Kadar et al. першими описали, що мінімальне підвищення рівня ХГЛ у сироватці крові у випадках прогресуючої ВНЛ протягом 48 год становило 66%. Однак це дослідження було проведено лише із 20 пацієнтками та довірчим інтервалом (ДІ) 85%. Згодом дослідження за участю 287 пацієнток, які мали вагінальну кровотечу, біль у животі або і те й інше, з 99% ДІ показало, що у 99% прогресуючих ВМВ із рівнем ХГЛ <5000 мМО/мл підвищення рівня останнього у сироватці крові протягом 48 год становило мінімум 53%. Зовсім нещодавно дослідження 1249 пацієнток із ВНЛ показало, що мінімальне збільшення показника ХГЛ у випадках прогресуючої ВМВ протягом 48 год становило 35% із ДІ 99,9%. Підвищення рівня ХГЛ через 48 год у випадках прогресуючої вагітності відрізняється залежно від початкової концентрації цього гормону: він збільшується в 49% випадків, коли ХГЛ спочатку <1500 мМО/мл, і в 40% випадків, коли початкові концентрації гормону знаходяться в діапазоні від 1500 до 3000 мМО/мл, і в 33% випадків, коли початковий рівень ХГЛ >3000 мМО/мл. Отже, при життєздатній ВМВ рівень ХГЛ може підвищуватися повільніше, ніж передбачалося, і таким чином зменшувати ризик ненавмисного переривання прогресуючої вагітності. Різниця між сироватковими титрами ХГЛ через 48 год/ХГЛ через 0 год називається коефіцієнтом ХГЛ і є основним методом спостереження за ВНЛ. Збільшення на >66% титру ХГЛ через 48 год (коефіцієнт ХГЛ >1,66) вказує на життє­здатність ВМВ. Зменшення титру ХГЛ вказує на непрогресуючу вагітність, а коефіцієнт ХГЛ <0,87 (падіння рівня ХГЛ >13%) свідчить про ПВНЛ із чутливістю 92,7% (95% ДІ: 85,6-96,5) і специфічністю 96,7% (95% ДІ: 90,0-99,1). І навпаки, якщо титри ХГЛ збільшуються на ≤66% (коефіцієнт ХГЛ ≤1,66) або зменшуються на ≤13% (коефіцієнт ХГЛ ≥0,87), то ймовірність ПВ та ПВНЛ зростає.

На жаль, модель зміни титрів ХГЛ протягом 48 год не завжди може бути використана для діагностики випадків ВНЛ, які прогресують до ПВ. Більшість ПВ демонструють зміну титрів ХГЛ протягом 48 год, які збільшуються повільніше, ніж життє­здатні ВМВ, або зменшуються повільніше, ніж нежиттєздатні ВМВ. Приблизно від 15 до 20% ПВ можуть підвищувати титри ХГЛ протягом 48 год подібно до прогресуючої ВМВ, тоді як 10% ПВ показують динаміку ХГЛ через 48 год, подібну до випадків ПВНЛ. Чутливість коефіцієнта ХГЛ (ХГЛ через 48 год/ХГЛ через 0 год) для прогнозування ПВ коливалася від 74 до 100%, а специфічність – від 28 до 97%.

Прогестерон

Сироватковий прогестерон є природним прогестагеном, що виробляється жовтим тілом, плацентою та наднирковими залозами, основною функцією якого є підтримання вагітності. Однократне визначення сироваткового рівня прогестерону проводиться разом із оцінкою сироваткового вмісту ХГЛ під час спостереження за ВНЛ. Рівні прогестерону в сироватці є певним маркером життє­здатності вагітності, але за ним не можна визначити місце локалізації ВНЛ. Рівні прогестерону <5 нг/мл пов’язані з нежиттєздатними вагітностями, натомість як рівні >20 нг/мл корелюють із життє­здатними ВМВ. Однак при значній частці ПВ діагностується рівень прогестерону від 5 до 20 нг/мл, що обмежує використання даного аналізу в клінічній практиці, щоб виключити можливість ПВ. Показники прогестерону в сироватці крові корисні у випадках ВНЛ для виявлення НВНЛ і, таким чином, мінімізують обстеження та строки спостереження за пацієнткою. Проспективне дослідження, що оцінювало 252 випадки ВНЛ у вагітних із рівнем прогестерону ≤10 нмоль/л, виявило позитивне прогностичне значення для НВНЛ у 98,2% випадків.

Інші біомаркери

Хоча у клінічній практиці визначаються лише рівні ХГЛ і прогестерону в сироватці крові, численні біомаркери були ідентифіковані як предиктори ВНЛ, такі як креатинкіназа, раковий антиген 125, інгібінA, пов’язана з інгібіном pro-αC імунореактивність та інсуліноподібний фактор росту. На сьогодні лише за показником інгібіну А передбачали прогресування ВНЛ. Рівні інгібіну А є значно нижчими у випадках ВНЛ, які зникають спонтанно (тобто НВНЛ), порівняно з випадками, які призводять до ПВ та ВМВ. Дослідження за участю 109 жінок із ВНЛ показало, що всі випадки з титрами інгібіну А ≤11 пмоль/л призвели до НВНЛ.

Використання математичних моделей для прогнозування результатів ВНЛ і міні­мізації кількості подальших обстежень та лабораторних тестів виглядає перспективним.

Які методи контрацепції можна запропонувати жінкам, що страждають від передменструального дисфоричного розладу? [3]

Оскільки передменструальний дисфоричний розлад (ПМДР) є гормонально-­модульованим і чутливим до серотоніну, більшість методів його лікування, заснованих на доказах, спрямовані на припинення циклічного функціонування яєчників або підвищення рівня серотоніну. Модуляція ГАМК-рецепторів є складнішою, і клінічно доступних методів терапії все ще бракує. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), інгібітори зворотного захоплення серотоніну-­норадреналіну (ІЗЗСН) і КПТ є основними психіатрично-­орієнтованими методами лікування. Гормональна регуляція, насамперед за допомогою певних гормональних контрацептивів або високих доз трансдермального естрогену з додаванням прогестину для захисту ендометрія, а в тяжких випадках і протягом обмеженого часу — агоністів гонадотропін-рилізинг-­гормону, усувають вплив овуляції на виникнення симптомів. Модифікація способу життя, включаючи дієту, фізичні вправи, прийом вітамінних, мінеральних та трав’яних добавок, а також заходи для боротьби зі стресом належать до третьої категорії.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

СІЗЗС та ІЗЗСН посилюють серотонінергічну передачу та виявились ефективними в лікуванні ПМДР. Психотропні препарати, які підвищують рівень нор­адреналіну та дофаміну, суттєво не покращують симптоми ПМДР. Автори Кокранівського огляду 2013 року проаналізували 31 рандомізоване плацебо-­контрольоване дослідження з оцінки ефективності СІЗЗС у жінок із тяжким передменструальним синдром (ПМС), включаючи ПМДР. Згідно з отриманими результатами, щоденне застосування СІЗЗС або ІЗЗСН лише під час лютеїнової фази (приблизно за 2 тижні до початку менструації) було однаково ефективним у купіруванні психологічних і фізичних симптомів. СІЗЗС покращували психологічні, фізичні та функціональні симптоми, зокрема дратівливість. Проте не було достатньо високоякісних досліджень, щоб визначити, чи є ефективнішим щоденний прийом, чи лише прийом під час лютеї­нової фази. Очевидно, що останній варіант може зменшити витрати та побічні ефекти психіатричних ліків. Пацієнтки, які приймали СІЗЗС, частіше відчували нудоту та зниження енергії порівняно із плацебо, що в деяких випадках призводило до припинення лікування. Інші побічні ефекти СІЗЗС можуть включати збільшення ваги, зниження лібідо, головний біль і шлунково-­кишкові розлади.

Різні режими дозування досліджувалися в Кокранівському огляді; однак було недостатньо даних, щоб остаточно рекомендувати той або інший режим лікування. Досліджувані препарати включали сертралін 50-150 мг, флуоксетин 10-20 мг, пароксетин 5-25 мг, есциталопрам 10-20 мг і циталопрам 10-30 мг. Загалом, невисокі дози СІЗЗС, що застосовувалися щодня або під час лютеїнової фази, зменшили симптоми ПМС/ПМДР і характеризувалися низькою частотою побічних ефектів, які могли б призвести до припинення їх прийому. За відсутності ефекту при призначенні одного СІЗЗС необхідно спробувати інший препарат з цієї групи, перш ніж відмовитися від їх використання. Проте необхідні подальші дослідження для визначення оптимального препарату для певного профілю симптомів, його дози, схеми та можливості одночасного використання з гормональними контрацептивами.

Когнітивно-­поведінкова терапія

КПТ призначається для лікування різних станів, зокрема розладів настрою, тривоги та больового синдрому. Ціль використання КПТ полягає у тому, щоб навчити пацієнтів переосмислювати негативні емоції, поведінку та думки, щоб регулювати емоційний стан і протистояти стресовим факторам. У літературних джерелах описано сім досліджень з оцінки ролі КПТ при ПМДР. Однак методології цих досліджень надзвичайно різнилися, і жодне не було плацебо-­контрольованим, хоча автори деяких із них порівнювали КПТ із техніками релаксації або тренуванням впевненості, а деякі включали використання СІЗЗС або гормональної терапії. Результати окремих досліджень також свідчать про те, що зменшення симптомів у пацієнток із ПМДР, які використовували КПТ, можуть мати більш довгострокові покращення, ніж лише використання медикаментів. У деяких дослідженнях, навпаки, встановлено, що медикаментозна терапія може полегшити симптоми швидше, ніж КПТ. Проте необхідні подальші рандомізовані контрольовані дослідження, щоб визначити оптимальну тривалість і метод КПТ порівняно з іншими підходами до лікування або в поєднанні з ними.

Гормональні контрацептиви

Найбільшу доведену ефективність у лікуванні ПМДР має оральний контрацептив, що містить 20 мкг етинілестрадіолу (ЕЕ) та 3 мг дроспіренону, який приймається в режимі 24+4. Це також єдиний гормональний контрацептив, схвалений Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США (FDA) на основі ключових рандомізованих контрольованих досліджень спеціально для лікування ПМДР у жінок, які також потребують контрацепції. Вважається, що ця форма препарату є більш ефективною у жінок із ПМДР із трьох причин: нижча доза ЕЕ, коротший безгормональний інтервал і спіронолактоноподібна активність дроспіренону з анти­мінералокортикоїдними та антиандрогенними властивостями. Вважається, що доза 20 мкг ЕЕ, на відміну від дози 30 або 35 мкг, є менш стимулюючою для ренін-­ангіотензинової системи. Чотири-, а не семиденний інтервал без прийому таблеток дозволяє краще пригнічувати розвиток фолікулів і забезпечувати більш стабільний рівень гормонів, а також зменшити тривалість безгормонального інтервалу, коли жінки відмічають частіші перепади настрою. Дроспіренон є унікальним прогестином, який не є похідним 19-нортестостерону, що зазвичай міститься в більшості інших комбінованих гормональних контрацептивів (КГК).

Подвійне сліпе рандомізоване плацебо-­контрольоване перехресне дослідження було проведено Pearlstein et al. для оцінки ефекту 20 мкг ЕЕ/3 мг дроспіренону в режимі 24+4 саме у жінок із діагнозом ПМДР. Пацієнтки, які завершили дослідження, мали значне покращення продуктивності, соціальної активності та соціальних стосунків під час передменструального періоду (що оцінювалось щоденним записом оцінки тяжкості проявів) під час прийому зазначеного КГК порівняно з початковим рівнем. Крім того, 61,7% осіб повідомили про позитивний бал за шкалою загального клінічного враження (що вказує на значне покращення симптомів) під час прийому КГК порівняно з лише 31,8% жінок, які приймали плацебо. У ході іншого багатоцентрового подвійного сліпого рандомізованого клінічного дослідження 449 жінок із ПМДР розподілили на групи активного лікування КГК 20 мкг ЕЕ/3 мг дроспіренону в режимі 24+4 (n=231) або прийому плацебо (n=218) із щоденним оцінюванням симптомів упродовж понад трьох менструальних циклів. Ті, хто отримували активне лікування, показали статистично значущі покращення порівняно із групою плацебо в показниках продуктивності, покращенні соціальної активності та балах шкали перед­менструального напруження. Настрій, фізичні та поведінкові параметри значно покращилися.

Дослідження ефективності 30 мкг ЕЕ/3 мг дроспіренону в режимі 21+7 для купірування ПМС (не ПМДР) виявило покращення лише кількох вибраних його симптомів (надмірний потяг до їжі та акне), але у жінок, які приймали КГК, спостерігалося більш суттєве покращення порівняно із плацебо та вихідним рівнем, оцінене за допомогою опитувальників Beck Depression Inventory та Profile of Mood States. Автори іншого невеликого дослідження ефективності 30 мкг ЕЕ/3 мг дроспіренону в режимі 21+7 також не встановили купірування всього спектра симптомів ПМС, хоча сексуальне життя та інші показники якості життя (включаючи психічне здоров’я) мали покращення. Згідно з результатами Кокранівського огляду 2012 року з оцінки ефективності дроспіренон-­вмісних оральних контрацептивів у жінок із ПМС, загальне значне покращення передменструальних симптомів і нижчі показники погіршення продуктивності й соціальної активності були виявлені в осіб, які приймали КГК, що містять дроспіренон. Проте також частіше мали місце скарги на появу нудоти, нерегулярних кровотеч і болю у грудях. Загалом, найкращі докази на користь використання оральних контрацептивів для лікування ПМДР отримано з досліджень із застосуванням 20 мкг ЕЕ/3 мг дроспіренону в режимі 24+4, але досі не ясно, чи зберігаються ці позитивні ефекти після перших трьох циклів, оскільки наслідки тривалого прийому ще недостатньо вивчені.

Вплив комбінованих гормональних контрацептивів на настрій

Вплив гормональної контрацепції на настрій, навіть у жінок без ПМДР, дуже різноманітний. Duke et al. не виявили зв’язку між використанням КГК та розвитком або загостренням розладів настрою. Крім того, кілька досліджень показали, що гормональна контрацепція асоціювалася з покращенням настрою. Schaffir et al. опублікували систематичний огляд, що стосувався оцінки дії КГК на настрій. Незважаючи на відсутність проспективних даних і суперечливі методи, учені дійшли висновку, що в більшості жінок використання КГК не позначається негативно на настрої. Однак тип прогестину, спосіб дозування та схильність до афективних розладів, ймовірно, впливають на розвиток розладів настрою на фоні прийому КГК. Автори огляду, у якому вивчався вплив гормональних контрацептивів на настрій у здорових жінок, у тому числі з дисменореєю та ПМДР, продемонстрували, що лише 4-10% осіб, які використовували КГК, відмітили погіршення настрою або емоційного благополуччя. У цих випадках проспективні дослідження показали, що настрій загалом покращувався на фоні прийому КГК, які містили антиандрогенні прогестини, такі як дроспіренон і дезогестрел, а симптоми розладів настрою були найбільш вираженими під час безгормонального періоду. Можна дійти висновку, що жінкам із симптомами розладів настрою, пов’язаними з менструальним циклом, включаючи ПМДР, рекомендована відміна або скорочення інтервалу без прийому таблеток. Ці результати показують, що, хоча деякі жінки відчувають симптоми розладів настрою під час прийому гормональної контрацепції, частіше у них спостерігається загальне поліпшення настрою та фізичних симптомів, особливо у передменструальну фазу.

Взаємодія між комбінованими гормональними контрацептивами та психотропними засобами

Взаємодія лікарських засобів може перешкоджати метаболізму гормональної контрацепції. У нещодавньому систематичному огляді було зроблено висновок, що, незважаючи на обмеженість клінічних або фармакокінетичних даних, звичайні психотропні препарати (за винятком звіробою), які змінюють рівень серотоніну, дофаміну або норадреналіну і використовуються для лікування тривожних і депресивних розладів, навряд чи взаємодіють із гормональними контрацептивами; разом із тим останні не впливають на ефективність антидепресантів.

Вплив на настрій чисто прогестинових контрацептивів

Внутрішньоматкова система із левонор­гестрелом

Оскільки левоноргестрел-вмісна внутрішньоматкова система (ЛНГ-ВМС) проявляє свою дію, локально вивільняючи ЛНГ, було припущено, що існує незначний ризик її несприятливого впливу на настрій. У невеликому дослідженні вимірювалися середні концентрації ЛНГ у сироватці крові протягом 5-річного курсу застосування ЛНГ-ВМС 52 мг (Мірена). Більша частина контрацептивного ефекту зумовлена місцевою дією ЛНГ, однак очевидно, що ЛНГ, який вивільняється ЛНГ-ВМС, потрапляє у кровотік і долає гематоенцефалічний бар’єр, потенційно спричиняючи несприятливі ефекти, пов’язані з настроєм і симптомами депресії, особливо в перші 6 міс використання. До побічних ефектів, перелічених в інструкції до застосування ЛНГ-ВМС, належать нудота, чутливість грудей, головний біль, проблеми зі шкірою, зміни настрою та нервозність. Також у ній міститься попередження про те, що 5% або більше учасників клінічних випробувань повідомили про пригнічення настрою як побічну дію.

Оскільки в більшості жінок продовжується овуляція під час використання ЛНГ-ВМС (у <15% жінок ановуляція настає до кінця першого року застосування), не очікується, що пристрій забезпечить купірування ПМДР; однак можливий його вплив на настрій у жінок загалом і тих, хто страждає на депресію. Немає опублікованих досліджень із залученням жінок із проспективно діагностованим ПМДР, які не отримували або отримували лікування (наприклад, із застосуванням СІЗЗС) і яким для контрацепції встановлювалася ЛНГ-ВМС.

Численні дослідження оцінювали зв’язок між використанням ЛНГ-ВМС і розладами настрою в цілому. Існують суперечливі дані щодо впливу ЛНГ-ВМС на депресію. Два рандомізовані дослідження, у яких вивчалися настрій або рівень депресії у жінок, які використовували ЛНГ-ВМС, повідомили про дуже низьку (від 0,2 до 0,5%) частоту депресії. Дуже незначна кількість жінок скаржаться на серйозні зміни настрою внаслідок використання ЛНГ-ВМС. Проспективне когортне дослідження показало, що у жінок, які використовували ЛНГ-ВМС, відносний ризик першого застосування антидепресанту становив 1,4 порівняно з тими, хто не використовував цю систему. Систематичний огляд обмежених доказів і досліджень продемонстрував, що серед жінок із попереднім діагнозом «депресивний або біполярний розлад» використання ЛНГ-ВМС не було пов’язане з погіршенням клінічного перебігу захворювання. Слід зазначити, що пацієнткам із біполярним розладом часто важко підібрати контрацепцію, що робить використання контрацептива з оборотною довготривалою дією бажаним варіантом. Примітно, що стабілізатори настрою (анти­конвульсанти) можуть знизити ефективність КГК і, можливо, навіть прогестинових імплантатів.

Чисто прогестинові таблетки

Чисто прогестинові таблетки пригнічують овуляцію приблизно у 50% жінок і є менш ефективними, ніж КГК, причому приблизно 9 зі 100 жінок завагітніли протягом першого року їх прийому проти 3 зі 100, які приймали КГК. Ретроспективний аналіз продемонстрував підвищений ризик депресії після першого застосування антидепресантів із контрацептивом як із норетиндроном, так і з дезогестрелом, порівняно з відсутністю гормональної контрацепції.

Підлітки

Проводячи скринінг у дівчат-­підлітків на симптоми депресії та ПМДР, лікар може розробити стратегію свого консультування щодо ефективної контрацепції. Підлітків із позитивним результатом скринінгу слід повторно обстежити протягом 1-2 міс після початку застосування гормональних контрацептивів і, якщо це можливо, проводити лікування разом із психологом або психіатром.

Післяпологовий період

Жінкам після пологів, які годують грудьми, зазвичай радять використовувати контрацептив, що містить лише прогестин, або контрацептив зі зворотною довготривалою дією. ACOG рекомендує проводити скринінг усіх жінок упродовж 2-6 тижнів після пологів на післяпологову депресію за допомогою валідованого методу, наприклад Единбурзької шкали післяпологової депресії. Підтвердивши діагноз, необхідно ініціювати модель «спільної допомоги» із психіатром, але не виключати можливість використання чисто прогестинового контрацептиву в період лактації або прийому КГК (після 6 тижнів) у пацієнток, які не годують грудьми.

Література

1. Committee Opinion No 673: Persistent Vulvar Pain. Obstet Gynecol. 2016 Sep;128(3): e78-e84. doi: 10.1097/AOG.0000000000001645.

2. Pereira P.P., Cabar F.R., Gomez U.T., Francisco R.P.V. Pregnancy of unknown location. Clinics (Sao Paulo). 2019; 74: e1111. doi: 10.6061/clinics/2019/e1111.

3. Rapkin A.J., Korotkaya Y., Taylor K.C. Contraception counseling for women with premenstrual dysphoric disorder (PMDD): current perspectives. J Contracept. 2019; 10: 27-39.doi: 10.2147/OAJC.S183193.