Переваги використання диклофенаку натрію в амбулаторній та оперативній гінекологічній практиці

Післяопераційний біль є причиною більш частих ранніх ускладнень, розвитку хронічного нейропатичного больового синдрому [1] та більш тривалого перебування пацієнтів у стаціонарі, що призводить до незадоволеності лікуванням [2]. Використання неопіоїдних анальгетиків для проведення післяопераційної аналгезії є стандартною практикою у всьому світі, оскільки такий підхід дозволяє зменшити кількість і тяжкість побічних ефектів, спричинених опіоїдами. Разом із тим актуальним питанням лишається купірування больового синдрому при таких вкрай поширених гінекологічних патологіях, як первинна дисменорея, ­ендометріоз та запальні захворювання органів малого таза (ЗЗОМТ). ­Вибір оптимальних за профілями ефективності та безпеки анальгетиків в амбулаторній й оперативній гінекології є запорукою успішного лікування таких пацієнток.

Ключові слова: післяопераційний біль, періопераційне знеболення, первинна дисменорея, ендометріоз, ­неопіоїдні анальгетики, нестероїдні протизапальні препарати, диклофенак натрію.

Патогенез болю в оперативній гінекології

Інтенсивність післяопераційного болю є багатофакторним показником, який залежить від типу і тривалості оперативного втручання, методу використаної анестезії, психічного та емоційного стану пацієнта [3].

Гострий біль, який виникає у жінок у періопераційному періоді, супроводжується запаленням та ушкодженням тканин, що є наслідком локальної стимуляції больових волокон і посилення больової чутливості з підвищеною збудливістю центральних нейронів спинного мозку [4]. Травматизація тканин при гінекологічній операції сприяє активації периферичних ноцицепторів у зоні втручання та прилеглих тканинах, які є джерелом різних за інтенсивністю та локалізацією патернів болю. Біологічно активні речовини, що виділяються як під час, так і після хірургічного втручання, зумовлюють системну запальну відповідь, яка поряд зі зниженням рН тканин і реакцією з боку нейтрофільних гранулоцитів може сприяти розвитку периферичної сенситизації та появі спонтанних больових відчуттів у місці хірургічного доступу. Водночас динаміка розвитку післяопераційного больового синдрому залежить від реакції ендогенних CD14+ моноцитів у відповідь (запуск сигнального шляху TLR4). Крім того, під час хірургічних операцій може відбуватися травматизація нервових волокон, яка призводить до появи в них спонтанної ектопічної активності, що пояснює особливості виникнення болю (формування невропатичного компонента) у ранньому після­операційному періоді. Небезпека полягає в тому, що при неадекватній діагностиці та лікуванні гострий біль часто трансформується у хронічний (невропатичний). Відповідно до визначення, запропонованого W.A. Macrae та згодом уточненого M.U. Werner, хронічним післяопераційним болем слід вважати біль у ділянці хірургічного доступу або прилеглих ділянках, який розвинувся після втручання й зберігається не менше 3 міс (за винятком інших причин больового синд­­рому, як-от рецидив онкологічних захворювань, інфекційний процес та ін.).

Переваги диклофенаку як компонента мультимодальної аналгезії

Сучасні принципи менеджменту болю у після­операційному періоді вимагають проведення динамічної оцінки інтенсивності болю, тобто у стані спокою та при певній активності (диханні, кашлі, русі). Адекватне знеболення починається вже на етапі планування хірургічного втручання. З огляду на це мультимодальна аналгезія має очевидні переваги: більш ефективне знеболення, зменшення потреби в опіоїдних анальгетиках для досягнення адекватного знеболення (так званий опіоїд-зберігаючий ефект) і, як наслідок, зниження частоти побічних ефектів, пов’язаних із їх прийомом.

У рандомізованому дослідженні D. Rita et al. (2022) порівнювали знеболювальний ефект і тривалість анестезії шляхом введення ін’єкційної форми трамадолу або ректальних супозиторіїв диклофенаку у пацієнток після гінекологічних оперативних втручань [5]. Результати дослідження продемонстрували, що супозиторії диклофенаку забезпечували кращий знеболювальний ефект і більш тривале купірування болю порівняно з ін’єкційним трамадолом. До того ж загальне надмірне споживання анальгетика було нижчим у групі пацієнток, які отримували диклофенак, порівняно з тими, кому вводили трамадол внутрішньовенно. При між­груповому порівнянні було виявлено, що побічні ефекти, які виникли при застосуванні супозиторіїв диклофенаку, були значно рідшими, ніж при введенні ін’єкційного трамадолу та плацебо. Оцінка болю за візуально-ана­логовою шкалою (ВАШ) у перші 48 год, а також об’єктивна оцінка болю під час руху за шкалою ASSIST через 24 год довели вищу ефективність супозиторіїв диклофенаку. Згідно з висновками дослідження A.K. Shukla et al., знеболювальний ефект диклофенаку протягом перших 24 год після гінекологічної операції був значно більш вираженим порівняно із трамадолом [6].

S. Merrikhihaghi et al. наголошують на економічній ефективності диклофенаку для лікування болю після кесаревого розтину. Так, застосування диклофенаку виявилося у 3,21 раза економічно ефективнішим, ніж трамадолу, при кращому знеболенні [7].

Зниження потреби в опіоїдах –сучасна концепція періопераційної аналгезії

Відомо, що нераціональний вибір методу пері­операційного знеболення може спричиняти тяжкі ускладнення з боку серцево-судинної системи (аритмія, гостра ішемія міокарда), органів дихання (зменшення життєвої ємності легень, гіпо­ксія), центральної нервової системи (формування хронічного больового синдрому, гіпералгезія), шлунково-­кишкового тракту (парез кишечника), системи гемостазу (гіперкоагуляція, тромбози глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії), а також депресивні розлади [8].

S. Sahil et al. дійшли висновку, що супозиторії диклофенаку забезпечують кращий післяопераційний знеболювальний ефект порівняно із трамадолом при використанні їх як засобу для превентивної аналгезії [9]. Результати дослідження, проведеного J.B. Wickramasinghe et al. (2021), також продемонстрували високу ефективність передопераційного введення супо­зиторіїв ­диклофенаку. Цей метод знеболення дозволяє зменшити потребу в додаткових анальгетиках (у тому числі в опіоїдах) у післяопераційному періоді [10].

Мультимодальна анальгетична стратегія із застосуванням 150 мг диклофенаку протягом перших 24 год після кесаревого розтину суттєво зменшує потребу в опіоїдах [11]. Такий підхід значно знижує ризик побічних ефектів, що виникають при використанні опіоїдів.

A. Pal et al. (2014) дійшли висновку, що диклофенак забезпечує адекватне післяопераційне знеболення, а також значно зменшує потребу в ­опіоїдах короткої дії (трамадол) [12].

N. Pawar et al. (2020) порівняли знеболювальний ефект ін’єкційного трамадолу та диклофенаку після перенесеної гістеректомії [13]. За результатами дослідження, пацієнтки у групі диклофенаку відмічали значне зменшення вираженості болю порівняно із групою внутрішньовенного введення трамадолу, відповідно до оцінки за ВАШ та шкалою Вонг – Бейкер. До того ж жінки, яким був уведений трамадол, частіше повідомляли про побічні ефекти (нудоту та запаморочення) порівняно із групою диклофенаку.

Опіоїд-зберігаюча стратегія за програмою ERASв онкогінекології

В оперативній гінекології частка пацієнтів, які постійно вживають опіоїди протягом 3-6 міс після втручання, становить 6-7% [14]. Учені припускають, що в кожної 14-ї пацієнтки, яка отримує опіоїди за рецептом після гінекологічної операції, може розвинутися опіоїдна залежність [15].

Програма прискореного відновлення після операції (Enhanced Recovery After Surgery – ERAS) у гінекологічній хірургії продемонструвала високу ефективність щодо зменшення споживання опіоїдів у післяопераційному періоді, зниження частоти побічних явищ, а також скорочення часу перебування пацієнток у стаціонарі. Відповідно до висновків нещодавно проведеного метааналізу, програма ERAS в онкогінекології асоціювалася зі зменшенням тривалості перебування у стаціонарі на 1,6 дня, зниженням частоти ускладнень на 32%, п’ятикратним зменшенням повторної госпіталізації, відсутністю змін у показнику 30-денної післяопераційної смертності та середньою економією у розмірі 2129 доларів США на пацієнта [16]. Учені також виявили пряму залежність між дотриманням рекомендацій ERAS та скороченням тривалості перебування у стаціонарі й зменшенням ускладнень[17]. Ґрунтуючись на цих доказах, програма ERAS сьогодні вважається стандартом лікування в онко­гінекології. Згідно з настановами ERAS® Society для онкогінекології, НПЗП є рекомендованими до застосування перед гінекологічними операціями, особливо в контексті мультимодальної стратегії зменшення потреби в опіоїдах (сильна рекомендація, високий рівень доказовості) [18].

Ефективний засіб подолання больового синдрому при гінекологічних захворюваннях

Дисменорея є поширеною гінекологічною проблемою, яка зустрічається із частотою від 45 до 97% у групах жінок різного віку та національності [19]. Потужна аналгезуюча дія диклофенаку натрію сприяє швидкому полегшенню болю та ефективному лікуванню первинної дисменореї [20]. У систематичному огляді W. Nie et al. (2020) диклофенак продемонстрував кращу ефективність у полегшенні симптомів первинної дисменореї порівняно з напроксеном, ібупрофеном та кето­профеном [21].

Однією з найчастіших причин звернень до гіне­колога є хронічний тазовий біль, що у 70-90% випадків супроводжує таке захворювання, як ендо­метріоз. За оцінками експертів, ендометріоз уражає кожну десяту жінку репродуктивного віку [22]. Ця патологія у багатьох випадках призводить до порушення репродуктивної функції, зокрема безпліддя, та зниження якості життя пацієнток [23]. У лікуванні ендометріозу провідна роль належить НПЗП завдяки доведеній здатності зменшувати запалення та пригнічувати ангіогенез [24]. Згідно з рекомендаціями Європейського товариства репродукції людини та ембріології (ESHRE), призначення НПЗП короткими курсами є дієвою стратегією терапії больового синдрому при ендометріозі [25].

НПЗП також довели свою ефективність у лікуванні болю, асоційованого із ЗЗОМТ. У структурі гінекологічних захворювань ЗЗОМТ складають 60-65% й у 70% випадків уражають жінок віком до 25 років, водночас у 80% осіб ця патологія набуває хронічного характеру [26]. Основним механізмом розвитку ЗЗОМТ є пошкодження клітинних структур, спричинене дією патогена (Staphylococcusspp., Streptococcus spp., Escherichia coli, Enterococcus spp., Chlamydia ­trachomatis та ін.), що призводить до больової сенсорної реакції. НПЗП здатні нівелювати дію брадикініну на нервові закінчення та полегшувати біль шляхом зменшення набряку тканин і тиску на ­больові ­рецептори.

Високий профіль безпеки, потужний знеболювальний ефект та зручна форма – характеристики оптимального НПЗП

Обираючи нестероїдний протизапальний препарат (НПЗП) для проведення періопераційної аналгезії або для консервативного лікування патологій жіночої репродуктивної системи, слід зважати на баланс «користь – ризик». На сучасному фармацевтичному ринку диклофенак натрію є беззаперечним лідером серед доступних НПЗП за співвідношенням клінічної ефективності, профілю безпеки та вартості. Диклофенак має виражений протизапальний ефект та потужну анальгетичну дію і добре переноситься пацієнтами. За результатами численних досліджень, цей НПЗП продемонстрував високу ефективність у зменшенні болю при лікуванні гінекологічних захворювань, зокрема дисменореї, ЗЗОМТ, ендометріозу, та проведенні гінекологічних оперативних втручань.

Диклофенак здатний стримувати міграцію лейкоцитів у вогнище запалення, а також впливати на баланс цитокінів шляхом зниження концентрації інтерлейкіну 6 та підвищення вмісту інтер­лейкіну 10, що сприяє уповільненню секреції протизапальних факторів. Окрім вираженої протизапальної активності диклофенак має потужний анальгетичний потенціал: молекула диклофенаку комплексно впливає на різні механізми сприйняття болю, забезпечуючи ефективне зменшення інтенсивності больового синдрому різної етіології. Центральна анальгетична активність диклофенаку опосередкована µ-опіоїдними рецепторами та впливом на обмін триптофану. Водночас периферичний антиноцицептивний ефект зумовлений активацією декількох видів калієвих каналів, що відбувається за участю оксиду азоту (NO) та циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Слід зауважити, що особливий механізм дії молекули диклофенаку пов’язаний з інгібуванням вироблення лейкотрієнів та фосфоліпази А2, модуляцією концентрації вільної арахідонової кислоти, стимуляцією АТФ-чутливих калієвих каналів через L-аргінін-NO-цГМФ-шлях, збільшенням рівня β-ендорфіну у сироватці крові, а також інгібуванням N-метил-D-аспартат-шляху, що додатково посилює аналгезуючий ефект.

Завдяки потужній і прогнозованій протизапальній та знеболювальній дії, швидкості настання знеболювального ефекту, відсутності тяжких побічних явищ, добрій переносимості, а також можливості комбінування з іншими лікарськими формами для досягнення адекватних терапевтичних доз, застосування диклофенаку натрію у формі супозиторіїв (Диклоберл®) є рекомендованою стратегією менеджменту найбільш поширених гінекологічних захворювань. Ректальна форма препарату виключає значні порушення печінкового метаболізму при першому проходженні, завдяки чому досягається швидка та пролонгована знеболювальна дія.

Застосування Диклоберлу в пацієнток із хронічною формою ЗЗОМТ сприяє зменшенню ексудативного прояву запального процесу, інактивації медіаторів запалення, відновленню місцевого імунітету та забезпечує терапевтичний ефект у 95,3% випадків, що дозволяє рекомендувати цей препарат для широкого використання при лікуванні ЗЗОМТ [27]. T. Romanenko et al. (2018) довели ефективність диклофенаку у формі супозиторіїв у терапії синдрому тазового болю при запальних процесах органів малого таза у жінок репродуктивного віку.

Оптимальний вибір стратегії періопераційного знеболення при проведенні гінекологічних втручань є важливим чинником забезпечення швидкого одужання пацієнток та запобігання ускладненням. Результати проведених досліджень підтверджують високу ефективність та хороший профіль безпеки диклофенаку натрію, у тому числі в аспекті зменшення потреби в опіоїдах у післяопераційному періоді. Завдяки потужній протизапальній і знеболювальній дії диклофенак може бути препаратом вибору при лікуванні первинної дисменореї, ендометріозу та ЗЗОМТ. Диклоберл^® – це сучасний НПЗП, що містить диклофенак натрію, із клінічно доведеною ефективністю, який широко використовується у гінекології, у тому числі при проведенні оперативних втручань.

Література

1. Miller’s Textbook of Anesthesiology, 9th Edition.
2. George J.A., Lin E.E., Hanna M.N., Murphy  J.D., Kumar K., Ko P.S., Wu C.L. The effect of intravenous opioid patient-controlled analgesia with and without background infusion on respiratory depression: a meta-analysis. J Opioid Manag. 2010 Jan-Feb;6(1):47-54. doi: 10.5055/jom.2010.0004.
3. Wu C.L., Raja S.N. Treatment of acute postoperative pain. Lancet. 2011 Jun 25;377(9784):2215-25.doi: 10.1016/S0140-6736(11)60245-6.
Sahil S., Mane M., Paranjape J. Comparison of diclofenac suppository with tramadol suppository for postoperative analgesia in abdominal hysterectomy patients. Med pulse-International medical J. 2017;4(5):606-9.
4. Wickramasinghe J.B. Effectiveness of Diclofenac Sodium as a Pre-emptive Analgesic for Gynecological Laparoscopic Surgeries: A Randomized Control Trial. Pan Asian J Obs Gyn 2021;4(2):58-65.
5. Olofsson C.I., Legeby M.H., Nygårds E.B., Ostman K.M. Diclofenac in the treatment of pain after caesarean delivery. An opioid-saving strategy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2000 Feb;88(2):143-6. doi: 10.1016/s0301-2115(99)00144-x.
6. Pal A., Biswas J., Mukhopadhyay P., Sanyal P., Dasgupta S., Das S. Diclofenac is more effective for post-operative analgesia in patients undergoing lower abdominal gynecological surgeries: A comparative study. Anesth Essays Res. 2014 May-Aug;8(2):192-6. doi: 10.4103/0259-1162.134502. PMID: 25886225; PMCID: PMC4173621.
Pawar N., Karandikar Y., Bhosale (Kadam) U. Injectable tramadol vs diclofenac as an analgesic for post-operative hysterectomy. European Journal of Pharmaceutical and Medical Research (2020).7.337-341.
7. Al Waili N.S. Efficacy and safety of repeated postoperative administration of intramuscular diclofenac sodium in the treatment of post-cesarean section pain: a double blind study. Achieves of Med Res. 2001;32(2):148-54.19.
8. Merrikhihaji S., Farshchi A., Farshchi B., Farshchi S., Dorkoosh F.A. Tramadol versus diclofenac in pain management after caesarean section: a cost analysis study. J Pharmacoeconomics and pharmaceutical management. 2015;1(1):22-4. 12.
9. Rita D., Ujwala P., Pavithra K. Effect of injectable tramadol v/s diclofenac suppository in post operative gynaecological patients. Int J Clin Obstet Gynaecol 2022;6(2):75-78. DOI: 10.33545/gynae.2022.v6.i2b.1164.
10. Shukla A.K., Srivastav A.K. Comparative study of tramadol and diclofenac as analgesic for postoperative pain. Int J Med Res Rev. 2015;3(11):1311-1316.doi: 10.17511/ijmrr.2015.i11.238.
11. Merrikhihaji S., Farshchi A., Farshchi B., Farshchi S., Dorkoosh F.A. Tramadol versus diclofenac in pain management after caesarean section: a cost analysis study. J Pharmacoeconomics and pharmaceutical management. 2015;1(1):22-4. 12.
12. Chan W.V., Le B., Lam M., Shariff S.Z., Gomes T., Lipscombe L. et al. Opioid Prescribing Practices for Women Undergoing Elective Gynecologic Surgery J. Minim. Invasive Gynecol., 28 (7) (2021), p. 1325-1333.e3, 10.1016/j.jmig.2021.01.011.
13. Kay A.H., Othieno A., Boscardin J., Chen L.L., Alvarez E.A., Swanson M., Ueda S., Chen L.M., Chapman J.S. The past, present, and future of opioid prescribing: Perioperative opioid use in gynecologic oncology patients after laparotomy at a single institution from 2012 to 2021. Gynecol Oncol Rep. 2023 Mar 28;46:101172. doi: 10.1016/j.gore.2023.101172.
14. Bisch S.P., Jago C.A., Kalogera E. et al. Outcomes of enhanced recovery after surgery (ERAS) in gynecologic oncology – a systematic review and meta-analysis. Gynecol. Oncol., 161 (1) (2021).
15. Wijk L., Udumyan R., Pache B. et al. International validation of enhanced recovery after surgery society guidelines on enhanced recovery for gynecologic surgery Am. J. Obstet. Gynecol., 221 (3) (2019).
16. Nelson G., Fotopoulou C., Taylor J., Glaser G., Bakkum-Gamez J., Meyer L.A., Stone R., Mena G., Elias K.M., Altman A.D., Bisch S.P., Ramirez P.T., Dowdy S.C. Enhanced recovery after surgery (ERAS®) society guidelines for gynecologic oncology: Addressing implementation challenges – 2023 update. Gynecol Oncol. 2023 Apr 20;173:58-67.doi: 10.1016/j.ygyno.2023.04.009.
17. Sharghi M., Mansurkhani S.M., Larky D.A., Kooti W., Niksefat M., Firoozbakht M., Behzadifar M., Azami M., Servatyari K., Jouybari L. An update and systematic review on the treatment of primary dysmenorrhea. JBRA Assist Reprod. 2019 Jan 31;23(1):51-57. doi: 10.5935/1518-0557.20180083.
18. Camlibel M., Erdur B., Yilmaz A., Ozen M., Uyanik A. Comparison of the Effects of Piroxicam and Diclofenac Sodium as Treatments for Primary Dysmenorrhea. Med Sci Monit. 2019 Jan 6;25:157-164. doi: 10.12659/MSM.911711.
19. Nie W., Xu P., Hao C., Chen Y., Yin Y., Wang L. Efficacy and safety of over-the-counter analgesics for primary dysmenorrhea: A network meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020 May; 99(19):e19881.doi: 10.1097/MD.0000000000019881.
20. Schrager S., Falleroni J., Edgoose J. Evaluation and treatment of endometriosis. Am Fam Physician. 2013 Jan 15;87(2):107-13.
21. Гладчук І.З., Рожковська Н.М., Семеню­та О.М., Семенюта І.О. Діагностика та лікування ановуляторного безпліддя // Здоровье женщины, 2015. – № 7. – С. 174-177.
22. Efstathiou J.A., Sampson D.A., Levine Z., Rohan R.M., Zurakowski D., Folkman J., D’Amato R.J., Rupnick M.A. Nonsteroidal antiinflammatory drugs differentially suppress endometriosis in a murine model. Fertil Steril. 2005 Jan; 83(1):171-81. doi: 10.1016/j.fertnstert.2004.06.058.
23. Rolla E. Endometriosis: advances and controversies in classification, pathogenesis, diagnosis, and treatment. F1000Res. 2019 Apr 23;8:F1000 Faculty Rev-529. doi: 10.12688/f1000research.14817.1.
24. Sweet R.L. Treatment strategies for pelvic inflammatory disease. Expert Opin Pharmacother. 2009 Apr; 10(5):823-37. doi: 10.1517/14656560902823816.
25. Прилуцкий А.И., Прилуцкая А.Б. Оптимизация лечения хронических воспалительных заболеваний органов малого таза неспецифической этиологии // Здоровье женщины, 2011.

Підготувала Дарина Чернікова