Вплив психосоціального стресу на здоров’я піхви: роль пробіотиків у підтриманні нормальної мікрофлори

У статті представлено сучасні наукові дані стосовно впливу стресових факторів на жіночий організм, зокрема на вагінальний мікробіом. Розглянуто існуючі стратегії профілактики дисбактеріозу у жінок ­репродуктивного віку.

Ключові слова: вагінальний мікробіом, Lactobacillus, стрес, кортизол, вагінальний дисбактеріоз, ­бактеріальний вагіноз, пробіотики.

Стрес є спробою організму адекватно відреагувати на внутрішні або зовнішні подразники, які можуть вплинути на стан здоров’я людини. Це стосується будь-якого фізичного чи психологічного чинника, який загрожує або може загрожувати підтриманню гомео­стазу. Стрес стимулює гіпоталамо-­гіпофізарно-наднирникову (ГГН) вісь, що із часом призводить до підвищення рівня кортизолу. Підвищений кортизол, як закономірна реакція організму на стрес із метою мобілізації його ресурсів і здатності реагувати на фізичні й емоційні подразники, має глобальний фізіологічний ефект: підвищує артеріальний тиск, впливає на кістки, позначається на рості клітин, сприяючи апоптозу, у тому числі окремих нейронних клітин (Chrousos G.P., 2007).

Робота імунної системи також може бути порушена під впливом хронічного стресу через ГГН-вісь, що призводить до постійного підвищеного синтезу глюкокортикоїдних гормонів і, додатково, катехоламінів. Надмірне вивільнення останніх із надниркових залоз спричиняє підвищення рівня глюкози у крові через глюконеогенез та індукцію резистентності до інсуліну, прискорений метаболізм ліпідів, білків і вуглеводів, пригнічення імунітету. Зокрема, підвищений вміст вищезазначених гормонів є фактором ризику виникнення деяких інфекцій, включаючи інфекції сечостатевого тракту. Це може бути пов’язано як із порушенням регуляції імунної відповіді, так і з індукованим кортизолом інгібуванням вагінального відкладення глікогену, особливо у випадку вагінальної інфекції. На противагу цьому збільшення кількості вагінального глікогену, пов’язане з дією естрогенів, та дозрівання епітелію необхідні для підтримання еубіозу вагінальної мікробіоти. Здатність кортизолу порушувати цей процес, як показано в дослідженнях, має важливе значення для патогенезу вагінального дисбіозу та подальшого розвитку інфекції й запалення. Це явище може бути більш вирішальним під час вагітності, коли здорова вагінальна мікробіота, у якій переважають представники Lactobacillus spp., має бути цілісною і не компроментованою підвищеним синтезом кортизолу.

До цього часу більшість дослідників пояснювали патогенез вагінального дисбіозу на фоні стресу виключно порушенням імунної функції та втратою домінування видів Lactobacillus, тоді як інші вчені просто вказували на вплив кортикостероїдів як фактора, пов’язаного з бактеріальним вагінозом (БВ). Проте механізмам, за допомогою яких гормон стресу кортизол сповільнює індуковане естрогенами відкладення й накопичення глікогену у вагінальному епітелії, у дослідженнях приділяють недостатньо уваги. Сьогодні науковців насамперед цікавить важливість зв’язку між вагінальним глікогеном, домінуванням видів Lactobacillus і низьким рівнем рН для репродуктивного здоров’я жінки, а також підтримання нормальної вагінальної екосистеми та потенційна репресивна роль кортизолу (Mirmonsef P., 2014).

Нормальний вагінальний мікробіом та порушення його рівноваги

Вагінальний мікробіом складається з багатошарового плаского незроговілого епітелію, вкритого шаром слизу, багатого на муцин, що забезпечує прикріплення коменсальних і найбільш домінуючих видів Lactobacillus, які продукують молочну кислоту. Найбільш часто ідентифікованими видами Lactobacillus є Lactobacillus crispatus, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus gasseri та Lactobacillus iners (O’Hanlon D.E., 2013). Інші ендогенні бактерії нормального вагінального мікробіому володіють низькою вірулентністю і представлені Gardnerella, Prevotella, Fusobacterium, Atopobium, Streptococcus, Staphylococcus, Peptostreptococcus, Porphyromonas тощо. Ці потенційно патогенні бактерії утримуються в стані «спокою» і не провокують розвиток запального процесу завдяки кислому середовищу (pH 3,5-4,5), створеному лактобактеріями. Інші захисні механізми включають вироблення молочної кислоти, перекису водню, антимікробних пептидів, а також конкурентне виключення шляхом фізичного запобігання прикріпленню патогенів до вагінального епітелію. Усе це вказує на важливість підтримання нормального фізіологічного мікро­біому піхви (Aldunate M., 2015).

Індукований стресом вагінальний дисбактеріоз, що супроводжувався зниженням бактерицидної активності нейтрофілів і зменшенням кількості коменсальних Lactobacillus, було продемонстровано в експериментальних клінічних дослідженнях. Зниження концентрації Lactobacillus асоціювалося з надмірним ростом інших мікробів, здебільшого анаеробних і факультативних бактерій. Крім того, результати сучасних досліджень свідчать, що стрес також призводить до значного зменшення кількості вагінальних видів Lactobacillus і може викликати ускладнення, у тому числі підвищувати ризик розвитку вагінальної інфекції. Це відбувається через вивільнення кортикотропін-­рилізинг-гормона, який стимулює закінчення симпатичних нервів і симпато-­адреналову вісь для синтезу норадреналіну. Останній може потрапляти в піхву із кровотоку й локально виділяється її епітеліальними клітинами, з якими зв’язується. Крім того, було продемонстровано локальне вироблення норадреналіну епітеліальними клітинами в інших локусах, таких як рогівка. Комбінований ефект домінування виснаження Lactobacillus у вагінальному пулі, що призводить до зниження продукції молочної кислоти й перекису водню, збільшення лужності вагінального середовища, проліферації патогенних бактерій та підвищеної секреції норадреналіну, зумовлює посилену прозапальну відповідь зі збільшенням вироблення цито- і хемокінів.

У відповідь на тривало персистуючий стрес відбуваються зміни функціонування ендокринної та репродуктивної систем: вплив психосоціального стресу викликає вивільнення кортизолу та нор­адреналіну через ГГН-систему (рис. 1). Кортизол пригнічує естроген-­асоційоване дозрівання вагінального епітелію та накопичення глікогену. Рівні вільного вагінального глікогену й лактобацил знижуються, що призводить до сповільнення синтезу молочної кислоти, перекису водню і зміни pH. Таким чином, створюється дисбіотичне середовище, сприятливе для проліферації анаеробних бактерій, пов’язаних із БВ, таких як Gardnerella, Prevotella, Mobiluncus, Atopobium, Megasphera, та збудників інфекцій, що передаються статевим шляхом (ІПСШ), таких як Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis та вірус імунодефіциту людини. Кортизол також впливає на імунну відповідь, змінюючи шлях передачі сигналу ядерного фактора κB (NF-κB), який регулює експресію гена запалення. Ці ефекти посилюються одночасним вивільненням норадреналіну, який зв’язується з вагінальними епітеліальними клітинами й потенціює прозапальну реакцію шляхом зменшення вивільнення антимікробних білків, включаючи муцини, імуноглобуліни (секреторні IgA та IgG), β-дефензини, секреторний інгібітор протеази лейкоцитів (SLPI) і ліпокалін, асоційований із желатиназою нейтрофілів (NGAL). Загальний ефект полягає у створенні дисбіотичної вагінальної екосистеми з неоптимальною імунною відповіддю, яка сприяє інфекції верхніх відділів статевих шляхів із потенційно небезпечними гінекологічними й ­акушерськими наслідками.

Рис. 1. Пов’язане зі стресом зниження вагінального домінування Lactobacillus (дисбактеріоз) і порушення регуляції імунної відповіді

Таким чином, високі рівні норадреналіну, викликані сильним стресом, посилюють прозапальну реакцію вагінальних епітеліальних клітин, вірогідніше, аутокринним механізмом на фоні зменшення числа Lactobacillus (Brosnahan A. J., 2013).

Об’єктивним маркером стресу є функціонування нейрогуморальної стрес-­реалізуючої системи, підвищення рівня кортизолу та пролактину у крові, що призводить до формування дистрес-­синдрому. Основною метою клінічного дослідження О.А. Hruzevskiy, V.V. Minukhin (2020) було встановити вплив стресу, виявленого за рівнем стрес-­реалізуючих гормонів, зокрема кортизолу та пролактину, на прогресування бактеріального дисбактеріозу піхви та розвиток БВ. Під час дослідження були використані дані 298 жінок, яких за індексом умовно-­патогенної мікрофлори (OPMI) та індексом нормобіоти (NBI) було розподілено на такі групи: нормоценоз (n=53), дисбактеріоз I ступеня (n=128) та II ступеня (n=117). Серед останніх виявлено 83 пацієнтки з NBI >1 lg ­геномних еквівалентів/зразок, у яких встановлено діагноз БВ. Молекулярно-­генетичне дослідження зішкрібу епітелію із задньобокової стінки піхви проводили методом полімеразної ланцюгової реакції. Додатково кількісно визначали факультативні та облігатні анаероби, міко- та уреаплазми, дріжджоподібні гриби, а також рівень кортизолу та пролактину у крові. Слід зауважити, що вміст кортизолу у крові при прогресуванні дисбактеріозу порівняно з нормоценозом змінювався двофазно: підвищувався при дисбактеріозі І ступеня (в 1,2-1,4 раза; р<0,01) і знижувався при дисбактеріозі ІІ ступеня та БВ (у 1,5 раза; р<0,001). Якщо інтерпретувати дані відповідно до класичної концепції загального адаптивного синдрому Г. Сельє, то перші стадії розвитку дисбактеріозу можна розглядати як реакцію «тривоги», натомість розвиток БВ – як реакцію «виснаження». Вміст пролактину у крові порівняно з нормоценозом при дисбактеріозі був підвищений, що найбільше було виражено у пацієнток із встановленим діагнозом БВ (у 1,5 раза; р<0,001). Це також відображало розвиток реакції на стрес із збільшенням навантаження на центральну нервову систему. Таким чином, за отриманими результатами, БВ можна віднести до стресової патології з розвитком дистрес-­синдрому, а рівні кортизолу та пролактину у крові слід вважати маркерними факторами порушення гормональної регуляції стану вагінального мікробіому (Hruzevskiy О.А., 2020).

Клініки допологового догляду в Університеті Північної Кароліни провели дослідження за участю понад 800 жінок, у яких було взято зразки для аналізу мікробіоти й встановлення, за наявності, діагнозу БВ. Додатково учасниці заповнили дві анкети та два інтерв’ю, у яких вказували дані про стрес і психологічні аспекти свого життя; лабораторним методом у них було виміряно рівні гормонів стресу в крові, кортикотропін-­рилізинг-гормона і кортизолу. За результатами дослідження, жінки з найвищими показниками стресу, зокрема станом тривожності, сприйнятим стресом і загальними життєвими подіями, мали найвищий ризик розвитку БВ. Після аналізу показників науковці встановили, що підвищений психосоціальний стрес пов’язаний із більшою поширеністю й захворюваністю на БВ незалежно від інших факторів ризику (Harville E.W., 2007).

У здоровому вагінальному мікробіомі домінують Lactobacillus, які виробляють різні антимікробні сполуки. БВ характеризується втратою або різким зменшенням загальної кількості лактобактерій і відповідним вираженим підвищенням концентрації анаеробних мікробів. БВ є дуже поширеним розладом вагінальної мікробіоти серед жінок репродуктивного віку в усьому світі. Підтверджено, що БВ пов’язаний із несприятливими гінекологічними та акушерськими наслідками, такими як ІПСШ, запальні захворювання органів малого таза та передчасні пологи. Gardnerella vaginalis є найпоширенішим мікроорганізмом, який призводить до розвитку БВ. Тому на сьогодні провідними науковцями та клініцистами були розроблені й удосконалені нові діагностичні та терапевтичні стратегії ведення пацієнток із БВ і порушеннями мікробіому статевих шляхів в умовах постійного або тривалого впливу стресу (Chen Х., 2021).

Як правило, склад вагінальної мікробіоти описується в контексті вагінальних інфекцій або дис­бактеріозу, який виникає, наприклад, через застосування антибіотиків або зміну способу життя. Найбільш поширені інфекції та стани в гінекології включають вульвовагінальний кандидоз і БВ (vande Wijgert J.H.H.M., 2017; De Bernardis Р., 2018). Останній, у свою чергу, пов’язаний з інфекціями сечовивідних шляхів, підвищеним ризиком безпліддя, запаленням фаллопієвих труб, несприятливими наслідками вагітності та передчасними пологами (Hootan T.M., 1989; Hillier S.L., 1995; vanOostrum N., 2013). Крім того, дисбактеріоз у вагінальному тракті пов’язаний зі збудниками ІПСШ, такими як вірус імунодефіциту людини, вірус папіломи людини (ВПЛ), вірус герпесу, C. trachomatis і N. gonorrhoeae (Gupta N., 2019).

Вагінальна мікробіота відіграє ключову роль у жіночому здоров’ї та репродукції. Вона є динамічною мікробною екосистемою, яка видозмінюється у результаті гормональних змін на кожному етапі життя жінки, від препубертатного періоду до постменопаузи (рис. 2).

Рис. 2. Схематична ілюстрація типових характеристик та огляд домінуючих бактерій у вагінальному середовищі в контексті коливань рівня естрогену протягом життя жінки (адаптовано Lehtoranta L., 2022)

Вплив збалансованої вагінальної мікробіоти на здоров’я репродуктивної системи жінки достатньо вивчений. Кількість вагінальних лактобацил, серед усіх інших мікроорганізмів, найбільше пов’язана із жіночим здоров’ям, але концепція підходів до лікування та профілактики гінекологічних захворювань може відрізнятися залежно від патології, у тому числі наявності/відсутності симптомів дисбактеріозу. Незважаючи на те що дисбіотичні порушення жіночих статевих шляхів не належать до гострих станів, лікування цієї патології є надзвичайно важливим, оскільки адекватна та своєчасна терапія сприяє покращенню якості життя пацієнток і запобігає виникненню ускладнень. Відповідно до рекомендацій Центрів із контролю та профілактики захворювань США (U.S. Centers for Disease Control and Prevention – CDC), обстеженню та лікуванню підлягають усі жінки із клінічною симптоматикою БВ, а також вагітні із групи високого ризику за відсутності скарг і явних клінічних проявів із метою зниження ризику розвитку інфекційних ускладнень та акушерсько-­гінекологічної патології.

Актуальні стратегії лікування бактеріального вагінозу: роль пробіотиків

При лікуванні БВ традиційно застосовують двоетапну схему терапії, яка включає пригнічення патогенної флори зподальшим відновленням вагінальної мікрофлори пробіотиками (BaloğluE., 2003; Bradshaw C.S., 2006). На жаль, антибіотики та протигрибкові препарати для лікування БВ та кандидозу не завжди оптимальні за ефективністю, оскільки бактерії та гриби здатні протистояти цим методам лікування, утворюючи біоплівки, або вже мають на момент лікування природну стійкість (Swidsinski А., 2008; Swidsinski А., 2015; Bhattacharya М., 2016; 2020). Антибіотики, у свою чергу, також можуть зменшувати кількість лактобацил, сприяючи розвитку БВ і потенційному рецидиву кандидозу (Bradshaw C.S., 2016; Verwijs M.H., 2020). Тому проводяться ретельні дослідження, щоб знайти більш ефективні й природні рішення для збалансування вагінального мікробіому та підтримання здорового вагінального середовища.

Ретельно досліджені пробіотичні бактерії, які зазвичай є лактобактеріями, їхні властивості можуть бути успішно й безпечно застосовані для відновлення нормальної мікробіоти після лікування антибіотиками. Десятки систематичних оглядів і метааналізів вказують, що використання пробіотиків може бути потенційно ефективним у лікуванні та профілактиці БВ (LiangX., 2021). Пробіотичні лактобацили можуть бути безпечним природним засобом для збалансування та підтримання здорової мікробіоти піхви. Останнім часом накопичується все більше даних досліджень їх ролі узбереженні жіночого здоров’я протягом усіх етапів життя.

Використання пробіотиків може покращити вагінальну флору, збільшити кількість корисних і зменшити число умовно-­патогенних бактерій та надалі підтримувати стабільність вагінальної флори (Ling S.C., 2013). Сьогодні з’являється все більше доказів ефективності пробіотиків у лікуванні БВ. У метааналізі 30 досліджень (Jeng J. Y., 2020) пацієнтки із БВ спостерігалися після лікування, у результаті чого вчені встановили, що пробіотики знижували частоту рецидивів вагініту й покращували успішність лікування. N. das Neves Selis et al. (2021) уході експериментів in vitro довели, що бактерії штаму Lactobacillus plantarum можуть суттєво пригнічувати ріст Gardnerella. Саме такий різновид бактерій Lactobacillus представлений у препараті Вагібіотик®. Одна капсула 500 мг містить 10 млрд КУО/50 мг L. plantarum LB931.

Препарат за рахунок високого вмісту лактобактерій має наступні властивості:

• сприяє виробленню органічних кислот, зокрема молочної кислоти, що стимулює імунну систему та формує слабкокисле середовище, запобігаючи розвитку урологічних і гінекологічних інфекційних захворювань;
• лактобактерії у складі препарату виробляють бактеріоцини (антимікробні речовини білкової природи) та перекис водню (антисептик, який має дезінфікуючу дію);
• вміст капсули має високу адгезію до епітелію, внаслідок чого формується захисний бар’єр проти колонізації патогенними та умовно-­патогенними мікроорганізмами;
• лактобактерії препарату Вагібіотик^® мають конкуруючу активність щодо патогенних й умовно-­патогенних мікроорганізмів за харчові субстрати та рецепторні ділянки, присутні на епітеліальних клітинах стінок піхви й кишечника.

В іншому метааналізі 18 досліджень (Liu Z., 2022) із тримісячним спостереженням було виявлено, що комбінація антибіотиків і пробіотиків значно знижує частоту рецидивів БВ порівняно із застосуванням окремих антибіотиків. Слід зазначити, що процес запалення, навіть на фоні хронічного стресу, вважається фактором ризику розвитку новоутворень. Експериментальні дослідження на людях і тваринах підтверджують кореляцію між хронічним запаленням та онкологічними захворюваннями. Тому вчасне виявлення наслідків стресу, таких як запальний процес, застосування безпечних пробіотичних препаратів, здатних відновити мікрофлору жіночих статевих шляхів, є перспективним напрямком в амбулаторній і стаціонарній гінекології (Zhaojun М., 2022).

Рак шийки матки (РШМ) разом із раком молочної залози, за статистичними даними, є найбільш поширеними злоякісними пухлинами жіночої репродуктивної системи (Jahanshahi A.A., 2020). При ВПЛ-інфікуванні РШМ може порушити мікроекологічний баланс піхви, зменшити кількість лактобацил і збільшити адгезію та колонізацію аномальної флори. Це також призводить до посилення експресії білка ВПЛ, сприяє розвитку інтра­епітеліальної неоплазії шийки матки й навіть призводить до виникнення РШМ (CurtyM., 2019). J. Gao et al. (2013) були першими, хто систематично оцінив взаємозв’язок між вагінальною мікробіотою та ВПЛ-інфекцією й виявив, що різноманіття вагінальних бактерій у ВПЛ-позитивних жінок є більш складним, а склад вагінальної мікробіоти — іншим порівняно із жінками без ВПЛ-інфекції. Результати ще одного дослідження (Dі Pierro F. et al., 2021) вперше продемонстрували, що прийом всередину препаратів, що містять Lactobacillus, може змінити стан мікробіому піхви й збільшити кліренс ВПЛ. Постійна персистенція ВПЛ високого онкогенного ризику та зміни мікрооточення шийки матки сприяють розвитку передракових уражень цієї локалізації (Liu Z., 2020). Lactobacillus активують імунну систему для пригнічення проліферації злоякісних пухлин шляхом секреції різних протипухлинних метаболітів, включаючи фосфорильовані й позаклітинні полісахариди. Існує важливий зв’язок між збільшенням споживання пробіотиків і зниженням прогресування раку. Пробіотики також можна додавати до схеми лікування для зменшення побічних ефектів променевої терапії РШМ та посилення протипухлинного ефекту. Дослідження (Okawa T., 1993) за участю 228 пацієнтів із РШМ IIIB стадії показало, що у хворих, які отримували пробіотики як ад’юванти, показники виживаності були кращими, ніж в осіб, які отримували лише променеву терапію. В іншому метааналізі (Qiu G., 2019), де оцінювалася ефективність застосування пробіотиків у профілактиці діареї, спричиненої променевою терапією РШМ, продемонстровано, що група прийому пробіотиків мала нижчу частоту розвитку побічних ефектів хіміотерапії.

Урогенітальний менопаузальний синдром раніше був відомий як вульвовагінальна атрофія, або атрофічний вагініт (Caretto М., 2017; Donders G.G.G., 2019). Коли жінки досягають перименопаузи, функція яєчників згасає, що призводить до зниження рівня естрогенів. Понад 50% жінок у пост­менопаузі мають низку симптомів, включаючи сухість піхви, свербіж та підвищену частоту сечовипускань, а також підвищену схильність до інфекції сечовивідних шляхів (Yoo S.H., 2022). Особливо після менопаузи зменшення кількості Lactobacillus та збільшення інших анаеробних бактерій (Gardnerella та Prevotella) роблять клітини шийки матки схильними до раку. На даний час схвалені варіанти лікування урогенітального мено­паузального синдрому включають терапію з естрогенами або без них (Gambrell R., 1986). Нещодавні дослідження показали, що пробіотики в поєднанні з естрогенами можуть полегшити викликані вульвовагінальною атрофією симптоми й підвищити локально імунітет клітин, що знижує ризик як інфекційних захворювань, так і онкологічних процесів.

Отже, тісний зв’язок між складом вагінальної мікро­біоти та станом репродуктивного тракту жінки визначає важливу роль пробіотиків у підтриманні здоров’я жіночої репродуктивної системи, полегшенні перебігу гінекологічних захворювань, підвищенні місцевого імунітету піхви. Застосування пробіотиків сприяє лікуванню й запобігає рецидивам БВ, грибкового вагінального дисбактеріозу, полегшує симптоми, пов’язані з розвитком атрофічного вагініту, наслідками хіміотерапії при РШМ. Сьогодні існують чіткі доказові дані на користь ефективності та безпечності використання пробіотиків. На фармацевтичному ринку України різновид бактерій L. plantarum представлений у препараті Вагібіотик® і може широко використовуватися для профілактики запального процесу або порушень мікрофлори жіночих статевих шляхів на фоні постійного впливу стресу.

Список літератури — в редакції.

Підготувала Катерина Пашинська