Раціональна терапія больового синдрому в амбулаторній та оперативній гінекології

Адекватна аналгезія є ключовим компонентом терапії багатьох гінекологічних захворювань. Больовий ­синдром, в основі якого лежить двостороння динамічна взаємодія нейрофізіологічних та психологічних ­факторів, супроводжує пацієнток при дисменореї, ендометріозі, запальних захворюваннях органів малого таза, аномальних маткових кровотечах, у післяопераційному періоді після відкритих та лапароскопічних втручань. Ефективним і безпечним засобом боротьби із болем у практиці акушера-­гінеколога є нестероїдні протизапальні препарати, зокрема диклофенак, який сприяє скороченню відновлювального періоду після гінекологічних операцій, зменшенню потреби в опіоїдах, а також зниженню крововтрати при маткових кровотечах.

Ключові слова: больовий синдром, дисменорея, ендометріоз, післяопераційна аналгезія, нестероїдні протизапальні препарати, диклофенак, супозиторії, Диклоберл®.

Сучасні гінекологічні проблеми жінок репродуктивного віку: як обрати ефективний підхід до купірування больового синдрому?

Дисменорея є поширеною гінекологічною скаргою,з якою стикаються понад 50% жінок репродуктив­­ного віку, серед яких 90% осіб віком від 18 до 45 років (Kim et al., 2017). Більшість терапевтичних підходів до лікування первинної дисменореї засновані на пере­риванні каскаду реакцій, що зумовлені викидом простагландинів у систему гемоциркуляції.

Саме тому нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) включено до засобів першої лінії терапії цього стану (Iacovides S. et al., 2014). До представників НПЗП, які були схвалені FDA (Управління із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США) для застосування при дисменореї, належать диклофенак, ібупрофен, кетопрофен, меклофенамат, мефенамінова кислота та напроксен.

На сьогодні диклофенак натрію визнаний ефективним засобом для лікування первинної дисменореї завдяки швидкій і потужній протизапальній та знеболювальній дії, що доведено у клінічних дослідженнях (IacovidesS. et al., 2014; CamlibelM. et al., 2019).

Порівняння цього препарату з іншими НПЗП за рузультатами систематичного огляду 35 досліджень (n=4383) показало кращу ефективність дикло­фенаку відносно напроксену, ібупрофену та кето­профену для полегшення симптомів первинної дисменореї (Nie W. et al., 2020).

Ще одним захворюванням, яке часто стає причиною звернень до гінеколога, є ендометріоз. Ця патологія уражає близько 15% жінок репродуктивного віку (Cramer D.W., 2002), викликаючи тяжку дисменорею, диспареунію та виснажливий хронічний тазовий біль. Варто зазначити, що хірургічна абляція уражень, як правило, забезпечує лише тимчасове полегшення болю, а гормональна терапія має численні побічні ефекти. Оскільки у патогенезі ендометріозу ключову роль відіграють запалення та ангіо­генез, застосування НПЗП є рекомендованим для полегшення болю, пов’яза­ного з ендометріозом, завдяки доведеній здатності пригнічувати ангіогенез (EfstathiouA. et al., 2005). Саме тому НПЗП поряд із прогестинами та оральними контрацептивами вказані у якості медикаментозної терапії першої лінії для лікування больового синд­­рому в Уніфікованому клінічному протоколі первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги при генітальному ендометріозі (Наказ МОЗ України № 319 від 06.04.2016).

Відповідно до актуальних рекомендацій Європейської асоціації репродукції й ембріології людини (ESHRE) та практичного комітету Американського товариства репродуктивної медицини (ASRM), НПЗП, зокрема диклофенак, є препаратами вибору для терапії больового синд­­рому при ендометріозі (RollaE., 2019). Водночас застосування НПЗП асоційоване з вищим ризиком побічних ефектів з боку шлунково-­кишкового тракту та серцево-­судинної системи, тому призначати ці засоби бажано короткими курсами.

НПЗП також широко використовуються для боротьби із больовим синдромом, пов’язаним із запальними захворюваннями органів малого таза. В основі цієї патології лежить пошкодження клітинних структур та дія патогенного подразника, що призводить до больової сенсорної реакції (Пирогова В.І. та співавт., 2020). НПЗП здатні попереджати дію брадикініну на нервові закінчення, а також полегшувати біль шляхом зменшення набряку тканин і тиску на больові рецепторні закінчення. До того ж НПЗП, зокрема диклофенак, чинять центральну аналгезуючу дію за рахунок пригнічення міжнейронної передачі больових імпульсів (Osafo N. еt al., 2017).

Дослідження T. Romanenko et al. (2018) довело ефективність диклофенаку у формі супозиторіїв у терапії синдрому тазового болю при хронічних запальних процесах органів малого таза у жінок репродуктивного віку. Впродовж 6 міс лікування спостерігалося достовірне покращення показників фізичного здоров’я жінок та зменшення інтенсивності болю.

Важливою складовою сучасної гінекологічної практики є ведення пацієнток з аномальними матковими кровотечами (АМК), поширеність яких становить 30% (Sun Y., 2018).

Відповідно до визначення Робочої групи з порушень менструального циклу Міжнародної федерації гінекологів і акушерів (International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO), АМК ­вважається будь-яке ­відхилення менструального циклу від норми, що включає зміну регулярності та частоти менструацій, тривалості кровотечі або кількості втраченої крові. Вибір препарату для медикаментозного лікування ґрунтується на тяжкості стану, анамнезі та супутній патології.

Відповідно до положень Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Аномальні маткові кровотечі» (Наказ МОЗ України № 353 від 13.04.2016), у розділі негормональних методів лікування вказано, що якщо АМК супроводжується дисменореєю, то перевага віддається НПЗП, а не транексамовій кислоті.

Ефективна дія НПЗП зумовлена механізмом пригнічення синтезу простагландинів, що змінює співвідношення між останніми і тромбоксаном та сприяє вазоконстрикції в матці. У плановому порядку терапію НПЗП слід починати за день до менструації і продовжувати до припинення крово­­течі (3-5 днів). У 2021 році J. Potter et al. провели дослідження з метою з’ясувати, чи здатні НПЗП покращувати результати при тяжкій менструальній кровотечі без патологічної причини. Дослідження не мало високоякісних доказів, однак, відповідно до отриманих результатів, НПЗП зменшували відносну середню менструальну крововтрату приблизно на 30% порівняно із плацебо. Слід зазначити, що, за результатами досліджень, істотних відмінностей в ефективності між різними НПЗП виявлено не було.

У рандомізованому порівняльному дослідженні S. Kumar et al. (2018) оцінювалась ефективність диклофенаку та мефенамінової кислоти при менорагії у пацієнток із дисфункціональною матковою кровотечею, а також порівнювався аналгезуючий ефект двох НПЗП. Отримані результати продемонстрували статистично значуще зменшення середнього об’єму кровотечі, меншу кількість використовуваних гігіє­нічних засобів та меншу середню кількість днів крово­­течі у пацієнток із групи диклофенаку порівняно із жінками, яким було призначено мефенамінову кислоту (p<0,05).

Щодо контролю надмірної менструальної кровотечі, то диклофенак виявився більш ефективним порівняно з мефенаміновою кислотою, водночас знеболювальний ефект був однаково виражений в обох групах.

Оперативна гінекологія: роль НПЗП у періопераційному менеджментівідповідно до мультимодального підходу ERAS

Згідно із сучасним уявленням про механізм після-операційного болю, больовий синдром викликається декількома джерелами імпульсації – шкірним, глибоким соматичним, вісцеральним і гуморальним, які, у свою чергу, спричиняють рефлекторний, судинний і м’язовий спазми (Macintyre P.E. et al., 2010). У свою чергу, погано лікований гострий біль є головним стримуючим фактором раннього одужання пацієнта після операції і збільшує ризик розвитку післяопераційних ускладнень.

Наразі стандартизований мультимодальний анальгетичний режим є важливим і ключовим компонентом усіх протоколів прискореного відновлення хворих після хірургічного втручання (Enhanced Recovery After Surgery – ERAS) (BakerD.W., 2017).Протоколи ERAS засновані на оптимізації періопераційного ведення пацієнтів, яка включає ефективне купірування болю, профілактику тромбоемболії, виконання стандартного протоколу анестезії, оптимізоване інтраопераційне введення рідини, відновлення нормальної функції шлунково-­кишкового тракту та ранню мобілізацію.

У гінекологічній хірургії мультимодальна аналгезія у рамках ERAS продемонструвала ефективність у зменшенні споживання опіоїдів, зниженні частоти післяопераційних нудоти та блювання, а також у скороченні терміну перебування у стаціонарі.

На сьогодні НПЗП у поєднанні з парацетамолом є базисом післяопераційного знеболення, у тому числі й при гінекологічних хірургічних втручаннях (Експертна група процедур-специфічного управління післяопераційним болем (РROSPECT), 2018; Бразильська федерація гінекології та акушерства, 2022 та ін.). Адже адекватне знеболення з використанням НПЗП у ранньому післяопераційному періоді забезпечує ефективний вплив на всі механізми утворення болю.

Механізм аналгезуючого потенціалу диклофенаку у післяопераційному періоді

Використання неопіоїдних анальгетиків, у тому числі диклофенаку натрію, для після­операційної аналгезії є стандартною практикою у всьому світі, оскільки такий підхід дозволяє скоротити кількість та тяжкість побічних ефектів, спричинених опіоїдами.

Механізм дії диклофенаку не обмежується лише інгібуванням цикло­оксигенази. Окрім вираженої протизапальної активності диклофенак має потужний анальгетичний потенціал. Зокрема, його центральний механізм дії опосередкований ­µ-­опіоїдними рецепторами; водночас периферичний антиноцицептивний ефект препарату зумовлений активацією декількох видів калієвих каналів, яка відбувається за участю оксиду азоту та циклічного гуанозинмоно­фосфату (цГМФ). У практичному аспекті слід відзначити особливий механізм дії молекули диклофенаку, який пов’язаний з інгібуванням синтезу лейкотрієнів та фосфоліпази А2, модуляцією рівня вільної арахідонової кислоти, стимуляцією АТФ-чутливих калієвих каналів через L-аргінін-­NO-цГМФ-шлях, збільшенням рівня β-ендорфіну у сироватці крові та інгібуванням NMDA[N-метил-­D-аспартат]-шляху, що додатково посилює знеболювальний ефект препарату.

Порівняльне дослідження A. Pal et al. (2014), у якому оцінювали ефективність ін’єкційного дикло­фенаку (в/м), парацетамолу (в/в) та комбінації препаратів у забезпеченні адекватної після­операційної аналгезії у пацієнток, що перенесли гінекологічне хірургічне втручання, продемонструвало більшу ефективність диклофенаку. Потреба в дозі опіоїдів короткої дії (трамадол), а також оцінка болю за візуально-­аналоговою шкалою (ВАШ) були значно нижчими при застосуванні диклофенаку та комбінації двох препаратів порівняно із групою парацетамолу. Однак значущої різниці в ефективності при застосуванні тільки парацетамолу або комбінації препаратів ­виявлено не було.

Pawar et al. (2020) мали на меті порівняти знеболювальну дію ін’єкційного (в/в) трамадолу та диклофенаку у постопераційному періоді після перенесеної гістеректомії. Результати дослідження продемонстрували, що інтенсивність болю була значно меншою у групі диклофенаку порівняно із групою трамадолу відповідно до ВАШ та шкали Вонг – Бейкер (p<0,05). До того ж оцінка задоволеності пацієнтів була кращою у групі диклофенаку.

Щодо побічних ефектів, за результатами спостереження, пацієнтки, яким призначався трамадол, частіше повідомляли про нудоту та запаморочення порівняно із групою диклофенаку. Автори дійшли висновку, що диклофенак забезпечує більш ефективну аналгезію при гострому болю після гістеректомії, ніж трамадол, спричиняючи меншу кількість побічних ефектів.

Гінекологічні лапароскопічні втручання широко використовуються у світовій медичній практиці завдяки менш вираженим больовим відчуттям, кращому показнику задоволеності пацієнтів, швидкому одужанню та меншим косметичним дефектам порівняно з операціями з відкритим доступом. Незважаючи на те що лапароскопічні операції рідше спричиняють інтенсивний післяопераційний біль, важливо досягти максимального аналгезую­чого ефекту, щоб забезпечити оптимальний результат після проведеного втручання та зменшити неприємні відчуття.

J.B. Wickramasinghe et al. (2021) порівняли аналгезуючу активність диклофенаку натрію у формі супозиторіїв як засобу для превентивної аналгезії (preemptive analgesia) та у післяопераційному періоді. Відповідно до результатів проведеного дослідження, передопераційне введення супозиторіїв диклофенаку значно зменшувало потребу в додаткових анальгетиках для полегшення болю у післяопераційному періоді. Водночас пацієнти, які отримували диклофенак перед хірургічним втручанням, мали менш виражені больові відчуття, ніж ті, яким призначали супозиторії у післяопераційному періоді.

Науковці дійшли висновку, що диклофенак може бути використаний як основний компонент для полегшення болю у післяопераційному періоді під час виконання всіх видів лапароскопічних хірургічних втручань, включаючи великі, маліта діагно­стичні процедури.

Оптимальний вибір НПЗП: як досягти максимального ефекту у вогнищі болю?

При виборі НПЗП необхідно звертати увагу на раціональне співвідношення користі та ризику. У ході численних досліджень диклофенак продемонстрував високу ефективність у зменшенні больового синдрому при лікуванні гінекологічних захворювань та проведенні гінекологічних оперативних втручань, показавши при цьому хороший профіль безпеки.

Потужна і прогнозована протизапальна та анальгетична дія у вогнищі болю та запалення, швидкість настання бажаного ефекту, а також можливість комбінування різних форм диклофенаку (розчин для ін’єкцій, капсули, супозиторії) для досягнення адекватних терапевтичних доз є ключовими перевагами препарату Диклоберл®. Варто зазначити, що ректальна форма препарату, на відміну від пер­орального прийому, дозволяє уникнути значного печінкового метаболізму при його першому проходженні, внаслідок чого досягається швидке й пролонговане знеболення.

Раціональний вибір препарату для терапії широкого спектра гінекологічної патології в амбулаторних умовах, а також ефективного знеболення у післяопераційному періоді після великих, малих та діагностичних гінекологічних втручань є важливою передумовою забезпечення швидкого одужання та запобігання ускладненням. Результати проведених досліджень підтверджують ефективність та оптимальний профіль безпеки диклофенаку (Диклоберл®) завдяки швидкому настанню анальгетичного та проти­запального ефектів, низькій частоті побічних ­реакцій, а також зменшенню потреби в ­опіоїдах у після­операційному періоді.

Підготувала Дарина Чернікова