Оптимізація діагностики й лікування дефіциту заліза та залізодефіцитної анемії у жінок і дівчат репродуктивного віку: клінічний висновок

Дефіцит заліза є найпоширенішим патологічним станом у світі та однією з п’яти основних причин інвалідності. У той час як низький показник феритину у сироватці крові є діагностичною ознакою залізодефіциту, підвищений його рівень визначається як гострофазовий маркер, що може реєструватися при запальних станах уже в І триместрі вагітності. Відповідно до сучасних настанов, проведення рутинного скринінгу на залізодефіцит у невагітних та вагітних жінок за відсутності ознак анемії не рекомендоване. З огляду на останні літературні дані ця рекомендація має бути переглянута.

Ключові слова: залізодефіцит, залізодефіцитна анемія, аномальна маткова кровотеча, вагітність, ­феритин, замісна терапія препаратами заліза, глюконат заліза.

На щорічних зборах Американського товариства гематологів (American Society of Hematology) 2022 року експерти розглянули цілий ряд цікавих тем, починаючи від гематологічних злоякісних новоутворень і завершуючи синдромами недостатності кісткового мозку та доброякісними гематологічними захворюваннями. При цьому було відзначено відсутність оновлених методів і підходів до лікування найбільш поширених гематологічного стану та патології у світі (у 100 разів більш розповсюдженої, ніж усі, разом узяті, види раку), а саме залізодефіциту (ЗД) та його кінцевої стадії – залізодефіцитної анемії (ЗДА). Відповідно до сучасних даних, у кожній країні світу ЗД є однією з п’яти провідних причин років, прожитих з інвалідністю, зокрема у 35 країнах він посідає перше місце (як правило, це стосується країн із низьким та середнім рівнем доходу). Відомо, що ЗД уражає 3 млрд людей, включаючи 50% вагітних жінок.

У цій публікації розглянуто сучасні підходи до ­діагностики та лікування ЗД і ЗДА у невагітних та вагітних жінок у контексті материнських і фетальних ризиків [1, 2].

До найбільш частих ускладнень ЗД і ЗДА належать передчасні пологи, затримка внутрішньоутробного розвитку, перинатальна кровотеча та потреба в переливанні еритроцитарної маси, що частіше реєструються серед представників етнічних меншин та осіб із низьким соціально-­економічним статусом. Представлено доступні схеми перорального та внутрішньовенного лікування зазначених патологій із детальним обговоренням ризиків і переваг кожної з них, а також з’ясуванням найбільш оптимального шляху введення препаратів заліза.

Вважається, що англійський лікар Томас Сиденгам у XVII ст. першим почав лікувати ЗД, додаючи залізні ошурки в холодне вино для лікування того, що тоді називали «зеленою хворобою» [3]. Пізніше французький лікар П’єр Бло, який першим застосував сульфат заліза, перейменував цей патологічний стан на хлороз і повідомив про випадки його лікування [4]. На сьогодні ЗД визнано найпоширенішим дефіцитом мікроелементів на планеті.

Патогенез і прояви дефіциту залізав невагітних жінок

Існує безліч станів, які можуть спричиняти ЗДА, включаючи недоїдання, гельмінтози, мальабсорбцію, дотримання дієти з низьким вмістом заліза та супутні захворювання, що перешкоджають утилізації заліза. Однак найбільш частою причиною ЗД є втрата крові, що в більшості випадків асоціюється з аномальною матковою кровотечею (АМК) [12]. У США 9-15% жінок та дівчат, які менструюють, страждають на ЗДА [13], і набагато більше – на неанемічний ЗД. Крововтрата під час типового менструального циклу становить приблизно 25-50 мл, кожен мілілітр якої містить 1 мг заліза, а середні втрати становлять від 1 до 3 мг на добу [15]. Однак за наявності АМК крововтрата часто перевищує 80 мл на місяць і, як правило, має тяжчий перебіг в осіб з ожирінням [16]. За таких обставин споживання заліза з їжею є недостатнім для поповнення його запасів, внаслідок чого часто виникає ЗД із подальшим розвитком ЗДА.

Втрата заліза завжди передує ЗДА. Із цієї причини більшість випадків ЗД та ранньої ЗДА є нормоцитарними, а не гіпохромними та мікро­цитарними, які вважаються більш розповсюдженими. Запаси заліза можуть бути повністю виснажені, одразу не викликаючи анемії. Коли ці запаси вичерпуються, в організмі все ще залишається достатньо заліза для нормального синтезу гемоглобіну в межах його лабільного пулу, що утворюється в результаті щоденного обігу еритроцитів і поглинання з їжею. Під час цієї фази людина стає вразливою до розвитку ЗДА, оскільки втрати заліза продовжуються. Коли відбувається виснаження пулу, залізо стає недоступним для еритропоезу, і виникає анемія з подальшим мікроцитозом. ЗД без анемії супроводжується багатьма симптомами, включаючи втому, зниження толерантності до фізичних навантажень, безсоння, судоми в ногах, а також харчові порушення, такі як пагофагія (патологічний потяг до льоду) та інші форми спотворення смаку. Підтвердженням цього є дослідження за участю дівчаток-­підлітків зі скаргами на втому. Згідно з його результатами, терапія залізом об’єктивно купірує симптом втоми і покращує якість життя молодих жінок, які скаржаться на втому, із ЗД та анемією легкого ступеня або без неї [17]. Крім того, було встановлено, що замісна терапія залізом у пацієнтів без анемії суттєво не впливає на концентрацію гемоглобіну, на підставі чого автори дійшли висновку, що ефекти такого лікування, які зменшують втому, відображають негематологічні функції заліза.

Потенційно інвалідизуючим і часто недостатньо діагностованим проявом ЗД та ЗДА, який відзначається у приблизно 50% жінок з анемією [18], є сенсомоторний неврологічний розлад, так званий синдром неспокійних ніг (СНН), також відомий як хвороба Вілліса – Екбома. На цей розлад страждає від 4 до 15% світової популяції, включаючи дітей та підлітків [19, 20]. СНН характеризується дискомфортними відчуттями, зокрема болем у стопах і гомілках, що спостерігаються при малорухливому способі життя, особливо вночі, і полегшуються під час руху, наприклад при ходьбі або вправах на розтягування [21]. Хоча патогенез СНН включає низку генетичних та екологічних факторів, очевидно, що центральне місце в ньому займає ЗД [19, 22]. Усі симптоми збільшуються в частоті та інтенсивності при виникненні анемії, а при виявленні периферичного ЗД та відповідному лікуванні вони, як правило, зникають [23].

Діагностика дефіциту заліза та залізодефіцитної анемії

Підхід до діагностики ЗД однаковий у вагітних та невагітних жінок, як і за наявності або відсутності анемії. Збір анамнезу та фізикальне обстеження можуть бути найбільш інформативними при діагностиці ЗД. Хоча втома є неспецифічним симптомом, наявність пагофагії (або інших форм спотворення смаку) і/або СНН спостерігається у понад 50% пацієнтів із ЗД [18]. Пагофагія може призводити до серйозних стоматологічних проблем, а СНН погіршує сон, посилюючи виснаження. На жаль, проявами ЗД часто нехтують при стандартному зборі анамнезу. Особливості менструального циклу також мають вирішальне значення для визначення впливу на якість життя та ризик розвитку ЗД [24].

Фізикальне обстеження також може бути дуже показовим. Хоча кон’юнктивальна блідість часто присутня у пацієнтів із ЗД, вона є неспецифічною ознакою. При цьому депапільований язик (рисунок) і наявність койлоніхії, горизонтальних ліній або заглиблень на нігтях фактично вказують на ЗД, що може мати тяжкий перебіг навіть за відсутності анемії.

Рис. Депапільований язик при ЗД

Серологічні тести для виявлення ЗД є доступними в повсякденному житті. Найпоширенішим доступним, недорогим і простим у виконанні тестом є визначення рівня феритину у сироватці крові. Низький рівень сироваткового феритину дозволяє діагностувати ЗД без необхідності подальшого тестування. Утім феритин є гострофазовим маркером і часто його рівень буває нормальним або підвищеним за наявності супутніх захворювань, особливо запальних станів. За таких обставин необхідне додаткове обстеження. Нижня межа норми сироваткового феритину варіюється, і багато сучасних рекомендацій, включаючи рекомендації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), припускають, що для діагностування ЗД слід використовувати рівень феритину <15 нг/мл [25]. Однак нещодавні публікації свідчать про те, що для виявлення ЗД необхідно орієнтуватися на вищий поріг концентрації феритину. Z. Mei et al. (2021), використовуючи дані Національного дослідження здоров’я та харчування США (NHANES), провели перехресне дослідження фізіологічних порогових значень феритину у сироватці крові в дітей та невагітних жінок [26]. Отримані результати переконливо продемонстрували, що рівень 25,7 нг/мл є нижньою межею норми для сироваткового феритину. Ці дані підтвердили попередню публікацію, у якій повідомлялося, що сироватковий рівень феритину <30 нг/мл асоціюється із 98% специфічністю та 92% чутливістю діагностування відсутності гемо­сидерину в кістковому мозку [27]. Аналогічний поріг був встановлений для коефіцієнта насичення трансферину залізом (TSAT) <20%.

Традиційно золотим стандартом діагностики ЗД була інвазивна аспірація кісткового мозку з фарбуванням спікул на гемосидерин. Відсутність гемо­сидерину в кістковому мозку вважається діагностичною ознакою ЗД. Однак, оскільки зараз можна достовірно діагностувати ЗД за допомогою декількох аналізів крові, аспірація кісткового мозку для цього майже ніколи не проводиться.

З усіх доступних для діагностики показників ЗД TSAT є найбільш доступним і надійним. Однак проведення цього тесту ускладнюється необхідністю здачі аналізу натще, оскільки рівень сироваткового заліза залежить від добових коливань і вмісту заліза у продуктах харчування та вітамінах. У випадку недотримання рекомендацій перед здачею тесту рівень заліза у сироватці крові може значно підвищитися, що призведе до хибного результату визначення TSAT. Якщо у вагітної рівень TSAT становить <20%, це є показанням для проведення замісної терапії препаратами заліза.

Іншими дуже ефективними тестами для оцінки рівня заліза є визначення ретикулоцит-­гемоглобінового еквіваленту (Ret-­He, CHr) та розчинного рецептора трансферину. На відміну від сироваткового феритину та TSAT, ці параметри статусу заліза не є загальнодоступними. Ret-­He є особливо цінним діагностичним тестом для оцінки ЗД, оскільки його значення зчитується з авто­аналізатора разом із рештою показників загального аналізу крові та забезпечує високу чутливість. Результати дослідження M. Auerbach et al. (2021), у якому оцінювали дані 566 пацієнтів з анемією, продемонстрували, що тести на визначення сироваткового феритину і TSAT мають 84% чутливість у діаг­ностиці ЗД [28]. Тести для діагностики ЗД наведені в табл. 1.

Таблиця 1. Діагностичні тести на залізодефіцит

Розчинний рецептор трансферину, який також називають циркулюючим рецептором трансферину та рецептором сироваткового трансферину (CHr), є циркулюючим білком, що утворюється внаслідок розщеплення мембранного рецептора трансферину на клітинах-­попередниках еритроїдних клітин кісткового мозку [29]. Концентрація CHr прямо пропорційна швидкості вироблення еритроцитів, а також доступному залізу. CHr підвищується при залізодефіцитних станах, будь то абсолютний ЗД або залізодефіцитний еритропоез. Відповідно до сучасних даних, CHr є точним діагностичним маркером при ЗД і, на відміну від сироваткового феритину, не змінюється при запальних станах. Це підтверджено нещодавньою публікацією, у якій повідомлялося про вищу чутливість тесту на CHr для діагностики неанемічного ЗД у пацієнтів, госпіталізованих для заміни аортального клапана [30]. Проблема з визначенням рецептора транс­ферину як діаг­ностичного маркера при ЗД полягає в доступності та стандартизації результатів. Крім того, в амбулаторній практиці, де спостерігаються фактично всі пацієнти, про яких йдеться у цій статті, час отримання результатів визначення рівня трансферину значно довший, ніж CHr і TSAT, що знижує зручність і збільшує час до початку лікування осіб із показаннями до замісної терапії препаратами заліза.

Важливо зазначити, що на підставі низьких рівнів будь-якого з вищеперерахованих діагностичних маркерів можна діагностувати ЗД та визначити потребу в замісній терапії препаратами заліза. У випадку якщо в доступі є визначення CHr, даний маркер є найзручнішим, оскільки його рівень можна оцінити разом із загальним гемо­глобіном. В іншому випадку діагностику ЗД рекомендовано проводити з визначенням сироваткового феритину і TSAT. Хоча принаймні один із вищезазначених параметрів зазвичай доступний у всьому світі, у тих окремих випадках, коли тести на феритин, TSAT, CHr або рецептор трансферину недоступні, емпіричне використання добавок заліза з оцінкою відповіді через 4 тижні є обґрунтованим варіантом менеджменту [31].

Підходи до лікування невагітних жінок

Діагностика й лікування ЗД у вагітних і невагітних жінок є аналогічними. Відповідно до сучасних рекомендацій, у всіх осіб із ЗД без постійних симптомів дефіциту, а також у вагітних у І триместрі перевагу слід віддавати пер­оральному застосуванню препаратів заліза. Результати сучасних досліджень підтверджують ефективність застосування пероральних лікарських засобів, які є широкодоступними й недорогими (табл. 2).

Таблиця 2. Пероральні препарати заліза (адаптовано Auerbach M., 2023)

У тих пацієнтів, які не переносять чи не реагують на пероральні препарати заліза або мають стан, при якому пероральне залізо не рекомендоване (наприклад, після баріатричної хірургії, при запальних захворюваннях кишечника або тяжких АМК), перевага віддається внутрішньовенному шляху введення заліза. На відміну від пер­орального прийому, при внутрішньовенному введенні прихильність терапії становить 100%, а гастроінтестинальні порушення майже повсюдно відсутні. При внутрішньовенному введенні заліза відзначається помірне збільшення вартості, зі значною географічною варіабельністю. Загалом, сьогодні існують прямі показання до призначення терапії пероральними або внутрішньовенними препаратами заліза (табл. 3).

Таблиця 3. Показання для терапії препаратами заліза

Діагностика залізодефіциту під час вагітності

Як зазначалося вище, причини та діагностика ЗД під час вагітності є такими ж, як і в невагітних жінок. Відповідно до даних нещодавнього епідеміологічного дослідження, проведеного А.М. Wiegersma et al. (2019), у якому вивчалася асоціація розладів аутистичного спектра в дітей, матері яких під час вагітності мали анемію, у 532 232 нащадків 299 768 скандинавських матерів частота цих розладів статистично достовірно збільшувалася за наявності анемії на будь-якому тижні вагітності [48]. Хоча причини анемії не були визначені у цьому масштабному ретро­спективному аналізі, цілком імовірно, що найбільш частою її причиною був ЗД. Ці дані підтверджуються публікацією K.G. Dewey та B.M. Oaks (2017), у якій було досліджено 312 281 вагітність у 29 країнах і відмічено зростання частоти материнської смерті при гестаційному ЗД і тяжкій анемії [49].

Ці переконливі дані підкріплюють рекомендацію щодо необхідності проведення скринінгу з оцінкою параметрів статусу заліза у жінок репродуктивного віку та вагітних, незалежно від наявності або відсутності в них анемії. Наразі жодна міжнародна настанова не спирається на цю парадигму. Однак британські настанови рекомендують проводити скринінг сироваткового феритину при ЗД під час пологів у жінок із високим ризиком її розвитку [31]. Настанови Цільової групи профілактичних служб США (USPSTF), ВООЗ, Центрів контролю і профілактики захворювань (CDC) та Американського коледжу акушерів і гінекологів (ACOG) не мають жодної позиції із цього питання [25, 50-52].

Проаналізовано три нещодавні публікації, кожна з яких підтримує рутинний скринінг показників заліза під час вагітності. У когорті 102 послідовних рандомних неанемічних вагітних пацієнток сироватковий феритин і TSAT натще були призначені всупереч рекомендаціям USPSTF [53]. У результаті обстеження з використанням стандартних критеріїв 42% пацієнток мали ЗД на основі зниження рівнів сироваткового феритину, TSAT або обох цих показників [28]. У канадському дослідженні 44 552 вагітних було продемонстровано, що 59% жінок коли-небудь проходили тестування, із яких 71% осіб пройшли скринінг у І триместрі вагітності, що підтверджує тезу про те, що ЗД виникає на ранніх термінах вагітності.

Лікування залізодефіциту у вагітних

Переважна більшість опублікованих доказів свідчать на користь призначення препаратів заліза всім вагітним із ЗД, незалежно від наявності або відсутності анемії та триместру, у якому його діагностовано. Хоча рекомендації щодо лікування ЗДА препаратами заліза під час вагітності подібні до таких у невагітних жінок, існують певні особливості їх призначення. Наприклад, вагітним із непереносимістю пероральних препаратів заліза під час І триместру не рекомендовано пропонувати внутрішньовенне введення заліза через відсутність опублікованих даних щодо його безпечності [29]. У ІІ-ІІІ триместрах, якщо рівень феритину низький, внутрішньовенне застосування препаратів заліза має бути основною стратегією терапії, оскільки ризик для плода відсутній [58].

Отже, ЗД є найпоширенішим патологічним станом, що вражає 50% вагітних. Відповідно до сучасних рекомендацій, діагностика ЗД однакова у вагітних та невагітних жінок і включає визначення рівнів феритину, TSAT, CHr та інших показників статусу заліза. Сучасні схеми терапії ЗД передбачають застосування пер­оральних препаратів заліза, а в разі їх непереносимості – внутрішньовенне введення. З огляду на те що ЗД під час вагітності може спричинити численні ускладнення з боку як матері, так і плода, ­рекомендовано проведення скринінгу на ЗД у всіх вагітних жінок, незалежно від наявності в них анемії.

Реферативний огляд підготувала Анна Хиць

За матеріалами: Auerbach М. (2023) Optimizing diagnosis and treatment of iron deficiency and iron deficiency anemia in women and girls of reproductive age: Clinical opinion. Int J Gynecol Obstet.;162 (Suppl. 2):68-77. doi: 10.1002/ijgo.14949.