Сучасні підходи до лікування ревматоїдного артриту

сторінки: 57-66

Останніми роками увага багатьох учених прикута до проблеми ревматичних захворювань. Сьогодні ревматична патологія є однією з найпоширеніших у світі – посідає третє місце після захворювань органів кровообігу та травлення і охоплює понад 4 млн (10%) чоловік (Коваленко В.Н., 2002; Шуба Н.М., 2004). Левову частку серед ревматологічних недугів становить ревматоїдний артрит (РА) – одне з найбільш інвалідизуючих та поширених захворювань сполучної тканини (близько 1% – у світі, 0,4% – в Україні) (Felson D.T. et al., 1995; Коваленко В.М. та співавт., 2002). У світі нараховується до 63 млн хворих на РА (Гринь В.К. та співавт., 2005). Майже третина пацієнтів із РА протягом 20 років стає інвалідами (Lodder M.C. et al., 2001), а виживаність при тяжкому перебігу вісцеральних проявів протягом п’яти років не перевищує 50% (Prior P. et al., 1994). Тільки в Україні налічується близько 125 тис. хворих на РА [1]. Поширеність РА серед українців становить 340 випадків на 100 тис. чоловік дорослого населення, причому захворювання вражає переважно людей працездатного віку (20-50 років). Жінки віком до 50 років хворіють на РА в 3-4 рази частіше, ніж чоловіки, в більш пізньому віці ці відмінності нівелюються. Перебіг даного захворювання набагато тяжчий у жінок у порівнянні з чоловіками, у яких ремісія настає частіше, а клінічні прояви в період загострень менш виражені (Коваленко В.Н., 2001).
Труднощі своєчасної діагностики РА зумовлені неспецифічністю його ранніх ознак, непомітним початком із повільним прогресуванням артриту, а також нестійким ураженням суглобів на початку захворювання. Саме через ці причини пацієнти протягом тривалого часу не звертаються по допомогу до фахівців. Однак ретельний аналіз клінічної картини хвороби та раціональне використання можливостей сучасної лабораторно-інструментальної бази здебільшого дають змогу поставити правильний діагноз та своєчасно провести адекватне лікування [2].

Етіологія

РА – це хронічне прогресуюче системне захворювання сполучної тканини з ураженням суглобів (переважно дрібних) за типом ерозійно-деструктивного поліартриту з формуванням пухлиноподібної гіперплазії синовіальної оболонки – панусу, який інвазивно проростає та руйнує суглобовий хрящ і прилеглу кістку.
Причинні фактори РА остаточно не з’ясовані. Свого часу значну популярність отримала інфекційна теорія походження РА, проте дотепер немає переконливих даних на користь безпосередньої участі мікроорганізмів у розвитку цієї хвороби [2]. Активно вивчається роль герпесвірусів та вірусу Епштейна – Барр (EBV) (Середюк Н.М., 2006), що персистує в В-лімфоцитах, здатний викликати гуморальну відповідь і, можливо, є тригером імунокомплексного синдрому у хворих на РА (Balandrand N. et al., 2003). У розвитку захворювання важливу роль відіграє спадкова схильність. Усе більше прихильників отримує гіпотеза, згідно з якою розвиток РА стимулюється активацією В-лімфоцитів у генетично схильному до цієї хвороби організмі з гаплотипом класу II головного комплексу гістосумісності – HLA DR4, DW4, DW10 [2].
У розвитку РА певну роль відіграють статеві гормони, що виражається підвищенням захворюваності серед жінок, а також позитивним впливом вагітності на перебіг недуги та її загостренням після переривання вагітності чи у післяпологовому періоді при грудному вигодовуванні (гіперпролактинемія). Крім того, участь статевих гормонів у розвитку РА підтверджується впливом екзогенних естрогенів (пероральних контрацептивів), що проявляється у зниженні ймовірності виникнення даного захворювання на фоні їхнього прийому (Балабанова Р.М., Шекшина Е.В., 2007).

Патогенез

Дискусійним залишається питання патогенезу РА, яке досі недостатньо вивчене. Власне запалення синовіальної оболонки (синовіт) та деструкція хряща – це результат агресії з боку цитокінів та інших медіаторів запалення. Вважають, що у розвитку ревматоїдного синовіту беруть участь три механізми – неімунний, апоптозний та імуногенетичний (Середюк Н.М., 2006).
Найсуттєвіші аспекти патогенезу РА полягають у наступному. На появу невідомого антигену та переробку його макрофагами судини синовії реагують підвищенням проникності, внаслідок чого активовані Т-лімфоцити виходять за межі судинного русла. При цьому збільшується продукція речовин міжклітинної взаємодії – цитокінів. При РА переважає продукція цитокінів із прозапальною деструктивною дією – фактора некрозу пухлини α (ФНП-α), інтерлейкінів (ІЛ) – ІЛ-1, ІЛ-6, γ-інтерферону та ін. Продукція цитокінів забезпечує хемотаксис і накопичення в підсиновіальній тканині нових форменних елементів, що утворюють змішані Т-, В-клітинні лімфоцитарні інфільтрати. В-лімфоцити через трансформацію у плазматичні клітини забезпечують продукцію антитіл; при РА – це антитіла до власного агрегованого γ-глобуліну (ревматоїдні фактори [РФ]), що можуть поглинатися макрофагами. Процеси клітинної взаємодії та фагоцитозу в синовії, прилеглих структурах і синовіальній рідині супроводжуються руйнуванням клітин. Це призводить до викиду значної кількості біологічно активних речовин (цитокінів, простагландинів, металопротеїназ), посилюючи запалення і деструкцію суглобових тканин. Цитокінова стимуляція синовії, ендотеліальних клітин і фібробластів спричиняє проліферацію синовіальної тканини, розростання капілярної мережі та колагенізацію. Порожнина суглоба зменшується, утворена грануляційна тканина (ревматоїдний панус) руйнує хрящ і вростає у субхондральну кістку, руйнуючи її, що рентгенологічно виявляється кістковими ерозіями. Отже, заміщення нормальних структур суглоба новоутвореною сполучнотканинною структурою призводить до деформації та порушення його функцій [2].

Клінічні прояви РА

Дане захворювання може дебютувати такими клінічними варіантами:
  • поліартритом зі стійкими симетричними ураженнями суглобів, переважно дрібних суглобів кистей і стоп (у 52% хворих);
  • моно- або олігоартритом із переважним ураженням великих суглобів – колінних, гомілковостопних, променевозап’ястних (у 20% пацієнтів);
  • поліартритом за інфекційно-алергічним типом, що характеризується рецидивуючим, порівняно короткочасним і повністю оборотним ураженням суглобів (у 10% хворих);
  • поліартритом із лихоманковим синдромом (тривале підвищення температури тіла до 38-39 °С), але без ознак запалення внутрішніх органів (вісцеритів) (у 10% пацієнтів);
  • поліартритом із наявністю вісцеритів (у 8% хворих).
На початкових стадіях РА найчастіше уражаються проксимальні міжфалангові й п’ястнофалангові суглоби, рідше – колінні, променевозап’ястні та ін. Якщо РА починається з ураження ліктьових, плечових, колінних суглобів, то одночасно або через кілька тижнів до процесу долучаються й дрібні суглоби кистей і стоп. У деяких хворих артрити великих суглобів можуть переважати протягом кількох місяців і навіть років (моно-, олігоартрит), а потім із подальшими епізодами загострення до запального процесу приєднуються й інші суглоби, що є типовим для даного захворювання.
Одним із найпоширеніших проявів РА є відчуття вранішньої скутості. У деяких пацієнтів вона триває не більше 30-60 хв, в інших – зберігається протягом усього дня.
Больовий синдром при РА зазвичай наростає поступово, охоплюючи нові суглоби без послаблення больових відчуттів у місцях попереднього ураження. При цьому спостерігається посилення відчуття болю вранці й зменшення ввечері та в першій половині ночі. При вираженому загостренні процесу біль у суглобах турбує і в нічний час, посилюючись при активних рухах. Він може також виникати у стані спокою. Крім того, характерна стійка і згинальна контрактура дистального міжфалангового суглоба.
До суглобів, які найбільш часто вражаються при РА, належать:
  • II і III п’ястнофалангові;
  • проксимальні міжфалангові;
  • променевозап’ястні та колінні;
  • ліктьові й гомілковостопні.
Суглоби, які ніколи не вражаються при РА:
  • дистальні міжфалангові;
  • I п’ястнофаланговий суглоб (великого пальця кисті);
  • проксимальний міжфаланговий суглоб мізинця [2].

Діагностика

Американською ревматологічною асоціацією були запропоновані діагностичні критерії РА (1987):
  1. Ранкова скутість протягом 1 год.
  2. Артрит ≥ 3 суглобових зон (набряк м’яких тканин і випіт, виявлені в ≥ 3 суглобових зонах: праві й ліві міжфалангові, п’ястнофалангові, ліктьові, колінні, гомілковостопні, плюснефалангові суглоби).
  3. Артрит суглобів кисті (припухлість променевозап’ястних, п’ястнофалангових і проксимальних міжфалангових суглобів).
  4. Симетричний артрит (одночасне залучення до патологічного процесу однакових суглобових зон по обидва боки тіла: білатеральне ураження проксимальних міжфалангових, п’ястнофалангових або плюснефалангових суглобів, можливо без абсолютної симетрії).
  5. Діагностовані лікарем підшкірні ревматоїдні вузлики на виступаючих ділянках кісток, розгинальних поверхнях або біля суглобів.
  6. Виявлення підвищеної концетрації РФ у сироватці крові будь-яким методом, при якому позитивний результат у контрольній групі становить < 5% пацієнтів.
  7. Рентгенологічні зміни, типові для РА, на рентгенограмі кисті й зап’ястя в передньозадній проекції: ерозії, чіткий остеопороз кісток ураженого суглоба і безпосередньо прилеглих до нього кісток. Зміни, характерні для остеоартрозу, не враховуються.
Для встановлення діагнозу РА необхідна наявність будь-яких чотирьох із наведених критеріїв. Критерії 1-4 повинні спостерігатися протягом не менше шести тижнів. Чутливість критеріїв становить 91,2%, специфічність – 89,3% (Ганджа І.М. і співавт., 1996).
У визначенні активності РА й динаміки його перебігу провідну роль відіграють лабораторні показники. Основним серологічним маркером даного захворювання є наявність у сироватці і синовіальній рідині РФ, синтез якого відбувається насамперед у плазматичних клітинах синовіальної оболонки. Зважаючи на це, на початку захворювання (протягом кількох місяців, рідше – років), особливо при відносно доброякісних формах його перебігу, РФ може виявлятися лише в синовіальній рідині або у вільному вигляді (визначається за допомогою латекс-тесту і реакції Ваалера – Роузе) або у вигляді включень у цитоплазму нейтрофілів. Надалі РФ виявляють у 70-80% випадків РА.При цьому висота його титрів у сироватці крові, як правило, корелює зі ступенем активності, швидкістю прогресування, а також наявністю позасуглобових проявів захворювання. Діагностично значущі титри РФ у сироватці крові для реакції Ваалера – Роузе становлять 1:32 і більше, для латекс-тесту – понад 1:20. РФ можуть виявити і у здорових осіб (5% випадків), а також у 20-30% пацієнтів із дифузними захворюваннями сполучної тканини (системним червоним вовчаком, дерматоміозитом, вузликовим поліартеріїтом тощо) [2]. Тому останніми роками виділено ряд автоантитіл, які тісно корелюють із РА: антикератинові антитіла, антиперинуклеарний фактор, антитіла до РА-33-антигену, антицитруліновані антитіла (Мурадянц А. та співавт., 2004). Антицитруліновані антитіла виявлють за допомогою імуноферментного аналізу, використовуючи в ролі антигену іммобілізований на твердій фазі циклічний цитрулінований пептид (Александрова Е.Н. і співавт., 2004). Чутливість антитіл до циклічного цитрулінованого пептиду (аЦЦП) становить 82%, специфічність – 90% (Александрова Е.Н. і співавт., 2004). Важливим є те, що аЦЦП виявляють у 34-69,4% пацієнтів із РА, серонегативних за РФ. Це є свідченням безсумнівної діагностичної цінності цього серологічного маркера, оскільки дає змогу запідозрити РА у сумнівних випадках або у серонегативних за РФ пацієнтів (Борткевич О.П., Білявська Ю.В., 2008).
Для РА типова помірна нормохромна анемія, вираженість якої залежить від ступеня активності захворювання. У більшості хворих на РА виявляється збільшення ШОЕ, причому зазвичай спостерігається паралелізм між ступенем клінічної активності хвороби та підвищенням цього показника. Здебільшого виявляється нормальна кількість лейкоцитів; лейкоцитоз – при суглобово-вісцеральних формах РА (у разі приєднання інфекції або лікування глюкокортикоїдами); лейкопенія – при синдромі Фелті, лікуванні імунодепресантами тощо.
У клінічній практиці широко використовуються неспецифічні біохімічні показники активності запального процесу:
  • підвищення рівня α2-глобулінів – ознака деструкції сполучної тканини та гострої фази процесу (норма 8-9%);
  • гіпергамаглобулінемія свідчить про підвищення активності та тяжкість процесу (норма до 18%);
  • підвищення рівня фібриногену в крові пропорційно активності та тяжкості процесу (норма 0,005 г/л);
  • наявність С-реактивного білка (СРБ), характерного для гострої фази процесу, що відображає його динаміку.
Тест ревматоїдної розетки буває позитивним приблизно в 70% випадків РА, проте не має специфічності, а відтак, і самостійного значення. Антинуклеарні антитіла виявляють у 30%, вовчакові LЕ-клітини – в 5-10% випадків при тяжкому перебігу захворювання.
При дослідженні синовіальної рідини у хворих на РА виявляють підвищений вміст нейтрофілів, фагоцитів, пухкого муцинового згустка, низький рівень комплементу.
За допомогою біопсії синовіальної оболонки виявляють ранні ознаки запалення, що дає змогу виявити ознаки локальної патології, у той час як клінічна картина відображає лише загальну реакцію організму на РА.
Одним із найбільш надійних методів діагностики, оцінки ступеня тяжкості й динаміки розвитку патологічного процесу є рентгенологічний. Ранньою рентгенологічною ознакою ураження кистей і стоп є білясуглобовий (субхондральний) остеопороз. За наявності випоту суглобова щілина розширена, виникає нечіткість контурів суглобів. Ерозії (узури) суглобових поверхонь найчастіше виявляють на головках п’ясткових і плеснових кісток, особливо на голівці V плеснової кістки. Анкілози та підвивихи в суглобах є найпізнішими проявами РА, причому спочатку відбувається анкілозування кісток зап’ястка та передплесни.
За допомогою артросонографії (УЗД суглоба) на ранніх стадіях РА виявляють субклінічний синовіт, периартикулярний набряк, гроноподібне потовщання синовіальної оболонки до 4-6 мм (панус) із вираженою васкуляризацією. На пізніх стадіях захворювання під час УЗД суглобів знаходять прогресивне зменшення висоти суглобових хрящів (при цьому товщина панусу сягає 10-12 мм; вираженість васкуляризації варіює), узурацію субхондральної кістки, фіброзування та анкілози.
Серед інструментальних методів магнітно-резонансна томографія (МРТ) має найвищу чутливість щодо виявлення кісткових ерозій, остеонекрозів, оцінки стану хряща, сухожилків, м’язів, інших м’яких тканин, візуалізації кісткового мозку. Ці переваги є особливо важливими при діагностиці раннього РА. Проте сьогодні методики з проведення та оцінки результатів цього дослідження ще не стандартизовані, що становить значну проблему.
Під час термографічного дослідження суглобів у пацієнтів з РА виявляють термоасиметрію, нерівномірну плямисту гіпертермію, що охоплює периартрикулярні тканини і суглоби залежно від вираженості проліферативно-ексудативних змін. При переважному ураженні дрібних суглобів кистей із наявністю виражених деформацій та анкілозів спостерігається симптом термоампутації [2].
Алгоритм діагностики РА представлений на схемі 1 (Яременко О.Б., 2006).

Лікування

За останні десятиріччя відбувся суттєвий прогрес у фармакотерапії ревматичних захворювань, зокрема РА. Так, у кінці 90-х років XX ст. спостерігалося широке упровадження у клінічну практику селективних інгібіторів циклооксигенази (ЦОГ)-2, а початок XXI ст. асоціюється з розробкою та початком клінічних досліджень біологічних агентів (Насонова В.А., 2008).
Мета лікування РА полягає в зменшенні болю та скутості, досягненні контролю над запаленням, збереженні здатності пацієнтки до виконання повсякденних функцій та до праці, попередженні руйнування суглобів. Своєчасне терапевтичне втручання, що відповідає тяжкості захворювання, здатне не лише зменшити симптоми, а й сповільнити прогресування РА. Ідеальною метою, до якої слід прагнути, є досягнення ремісії захворювання (Яременко О.Б., 2006).
Американська колегія ревматологів (1987) розробила наступні критерії ефективності та очікувані результати лікування РА (Ганджа І.М. та співавт., 1996):
  • ранкова скутість не перевищує 15 хв;
  • відсутні слабкість, біль у суглобах у спокої, при пальпації або рухах;
  • відсутня припухлість м’яких тканин навколо суглобів або суглобових піхв;
  • ШОЕ (за Уестергреном) < 30 мм/год у жінок і < 20 мм/год у чоловіків.
Наявність ≥ 5 критеріїв свідчить про клінічну ремісію РА [1].
Для досягнення бажаного ефекту слід використовувати комплексний підхід. Він включає навчання пацієнтки, її активну та регулярну співпрацю з лікарем-ревматологом, застосування різних груп лікарських засобів, локальної терапії, екстракорпоральних методів лікування, а за необхідності – хірургічної корекції суглобів, фізіотерапії, ЛФК, санаторно-курортного лікування, медичної та соціальної реабілітації. Загальний план ведення хворих на РА представлений на схемі 2 (Яременко О.Б., 2006).
Із самого початку захворювання пацієнтку необхідно поінформувати про особливості перебігу та лікування РА, обговорити з нею доцільність зміни стилю життя і можливо характеру професійної діяльності. Попередження неадекватних навантажень на запалені суглоби, використання різних адаптивних пристроїв, протезування та фізичні вправи полегшують симптоми захворювання, покращують функціональний стан опорно-рухового апарату і загальний стан здоров'я хворих. Достатній відпочинок зменшує характерну для активного РА слабкість, а тимчасовий спокій уражених суглобів послаблює симптоми запалення.
Основу лікування РА становить медикаментозна терапія, що базується на застосуванні БП, які модифікують перебіг захворювання, і біологічних агентів. Як патогенетичну та симптоматичну терапію призначають глюкокортикостероїди (ГКС) та нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Вибір режиму лікування, в першу чергу базисної терапії, залежить від оцінки прогнозу РА. Несприятливими прогностичними факторами РА вважаються: початок захворювання в молодому віці, високі титри РФ, підвищення ШОЕ, припухлість більше 20 суглобів, позасуглобові прояви РА і наявність аЦЦП (Яременко О.Б., 2006).
Базисні препарати
Одним із найважливіших напрямків фармакотерапії РА є призначення БП – групи лікарських засобів, що сприяють розвитку повільного терапевтичного ефекту, пригнічуючи клінічні, біохімічні та імунологічні прояви патологічного процесу. Класичні БП належать до різних класів хімічних сполук і включають амінохінолінові препарати, препарати золота, D-пеніциламін, сульфаніламіди, цитостатичні імуносупресанти, а також біологічні агенти (Насонов Е.Л., 2007). При використанні цих лікарських засобів уповільнюються темпи деструкції/дегенерації суглобів, а також зберігаються ознаки ремісії протягом декількох місяців після відміни препарату у зв’язку з кумуляцією [3].
Найбільш важливою та принциповою вимогою до лікування РА є початок базисної терапії якомога раніше, відразу після встановлення діагнозу (бажано не пізніше ніж за 3 міс від початку захворювання). Ключовим моментом, від якого значною мірою залежить успіх усього подальшого лікування, є вибір першого БП. Науково обгрунтованих рекомендацій щодо прийняття цього рішення при ранньому РА не існує. Відповідно до рекомендацій Американської колегії ревматологів, до уваги береться головним чином активність захворювання. Якщо вона низька або помірна (відсутні структурні ураження суглобів, не виявляються РФ і аЦЦП), лікування можна починати з гідроксихлорохіну або сульфасалазину; якщо висока – перевага надається метотрексату, лефлуноміду або комбінації БП. У цілому пропонується вибирати стартовий БП, виходячи з найменшого латентного періоду від початку його прийому до розвитку клінічного ефекту (Яременко О.Б., 2006).
Так, на ранніх стадіях захворювання, особливо при суглобовій формі з повільно прогресуючим перебігом, а також профілактично у пацієнток із підозрою на РА використовують амінохінолінові препарати, доповнюючи їх НПЗП. Цю групу препаратів можна призначати при суглобово-вісцеральній формі РА, особливо в разі ревматоїдного ураження нирок, що є протипоказанням до призначення кризотерапії (препаратів золота).
З огляду на повільну імунодепресивну дію цих лікарських засобів їх застосовують протягом років (добова доза хлорохіну – 0,25 г, гідроксихлорохіну – 0,2-0,4 г) з перервами в 1-2 міс. Зазвичай ці препарати приймають одноразово, після вечері. При суглобово-вісцеральній формі РА, а також деяких ускладненнях (амілоїдоз) їхні дози потрібно підвищувати.
Препарати золота застосовують при суглобовій формі РА середньої тяжкості з накопиченням ексудату в суглобах без ознак місцевої деструкції. Лікування кризанолом починають із пробної дози – 0,5 мл 5% масляного розчину з інтервалом у 7 днів. При хорошій переносимості переходять на введення 1-2 мл 5% або 0,5-1 мл 10% розчину (17-34 мг золота) 1 раз на тиждень на початку лікування, а згодом – на 1 ін’єкцію в 2-3 тиж протягом 1-1,5 року до досягнення сумарної дози 0,8-1,2 г золота. У разі неефективності першого курсу лікування препаратами золота повторний курс, як правило, також малоефективний. Кращі результати зафіксовано при меншій тривалості захворювання.
Ауранофін застосовують у таблетках по 0,003 г, добова доза 0,006 г; тривалість лікування – від 6 міс до 1 року. Препарат ефективний при РА з помірною активністю за наявності системних проявів у вигляді міокардиту, дифузного інтерстиціального фіброзу легенів, лімфаденопатії, лихоманки, ревматоїдних вузликів.
Тривале застосування препаратів золота здатне загальмувати прогресування РА, а в окремих випадках сприяти відновленню кісткової структури, незважаючи на ерозійний процес у кістках.
У разі прогресування захворювання, неефективності амінохінолінових препаратів і протипоказань до кризотерапії для базисної терапії може бути використано D-пеніциламін середньою добовою дозою 0,3-0,45 г. Ефект здебільшого спостерігається через 8-12 тиж, за його відсутності протягом 4-5 міс препарат слід відмінити.
Сульфаніламіди (сульфасалазин і салазопіридазин) призначають по 2,0-3,0 г/доб у 4 прийоми протягом кількох місяців і навіть років при лікуванні РА з вісцеральними проявами, особливо при нефропатії, коли наявність білка в сечі є протипоказанням до лікування препаратами золота і D-пеніциламіном. Сульфопрепарати малотоксичні, їх застосування можливе навіть у період вагітності. Сульфасалазин і салазопіридазин призначають зростаючою дозою від 0,5 до 2,0 г/доб протягом кількох місяців або років. За відсутності ефекту протягом 2 міс дозу препаратів підвищують до 3 г/доб. Поступове її підвищення сприяє толерантності до препарату з боку ШКТ.
Цитостатичні імунодепресанти застосовують при системних і вісцеральних проявах РА (особливо множинних), торпідному перебігу процесу, псевдосептичному синдромі, а також за відсутності протипоказань до їхнього використання. Позитивний терапевтичний ефект цих препаратів зумовлений їхньою гальмуючою дією на імунні реакції внаслідок пригнічення активності імунокомпетентних клітин. Для лікування хворих на РА використовують дві групи цитостатиків:
  • антиметаболіти, що блокують синтез нуклеїнових кислот (метотрексат, азатіоприн);
  • алкілуючі препарати, які депонують нуклеопротеїди (циклофосфамід, хлорбутин).
Метотрексат призначають по 7,5-15 мг/тиж (2,5 мг тричі з перервою в 12 год). Для зниження побічних ефектів препарату використовують фолієву кислоту по 1-2 мг/доб через 24 год після застосування метотрексату до наступного його прийому.
Азатіоприн початковою добовою дозою 100-150 мг (підтримуюча доза 50 мг) приймають переважно при суглобових проявах РА.
Циклофосфамід застосовують при суглобово-вісцеральній формі РА, починаючи з добової дози 0,05 г; через місяць її підвищують до 0,1-0,15 г, а досягнувши лікувального ефекту (через 1,5-2 міс) переходять на підтримуючу (0,05-0,1 г/доб) дозу.
Хлорбутин використовують при тяжких, частіше при суглобово-вісцеральних, формах РА добовою дозою 0,01 г.
Для зменшення гостроти перебігу та прогресування захворювання призначають лефлуномід, починаючи зі 100 мг один раз на добу протягом 3 днів із переходом на підтримуючу дозу препарату – 20 мг один раз на добу. За умов поганої переносимості дозу знижують до 10 мг один раз на добу. Лікувальний ефект починає проявлятися через 4 тиж і може посилюватися протягом 4-6 міс від початку лікування. Терапію лефлуномідом можна поєднувати з постійним прийомом НПЗП і низьких доз ГКС [2].
При вираженій клінічній картині РА (поєднання високої активності, наявності структурних уражень суглобів та виявлення РФ і аЦЦП в крові) призначають біологічні агенти – лікарські засоби, виготовлені із застосуванням біотехнологій. Вони здійснюють спрямоване блокування ключових ланок запалення за допомогою антитіл або розчинних рецепторів цитокінів, а також інших біологічно активних речовин. Суттєвою відмінністю цієї групи препаратів від базисних є більш потужний та селективний пригнічувальний вплив на синтез різних протизапальних цитокінів (Насонов Е.Л., 2007; Коваленко В.М. та співавт., 2008).
Залежно від напрямку впливу того чи іншого препарату лікування біологічними агентами представлене наступними напрямками:
  • В-клітинною терапією: ритуксимаб (анти-СD20), окрелізумаб (анти-СD20), епратузумаб (анти-СD22), белімумаб (анти-BAFF);
  • T-клітинною терапією: ефалізумаб (анти-СD11a), алефасепт (анти-СD-2), абатасепт (анти-CD80/86);
  • антицитокіновою терапією: інфліксимаб (антагоніст ФНП-α [анти-ФНП-α]), етанерсепт (анти-ФНП-α), тоцилізумаб (анти-IЛ-6р), анти-ІЛ-10, анти-ІЛ-17;
  • комплементспрямованою терапією: екулізумаб (анти-C5a/C5b-9).
Основні зареєстровані у світі біологічні агенти для лікування РА такі: анти-ФНП-α (інфліксимаб, адалімумаб, етанерсепт), анти-CD20 (ритуксимаб), анти-ІЛ-1 (анакінра), костимуляція за участі CD80, CD86, CD28 – абатасепт [3].
Першим запровадженим у клінічну практику лікарським засобом, що являє собою моноклональні антитіла до ФНП-α, є інфліксимаб. Препарат застосовують шляхом тривалих (не менше 2 год) внутрішньовенних інфузій дозою 3 мг/кг; після першої інфузії інфліксимаб вводять на 2-му і 6-му тижні, а потім – один раз на 8 тиж.
Етанерцепт – рекомбінантний людський розчинний рецептор ФНП-α, що зв’язує та нейтралізує розчинний і клітиннозв’язаний ФНП-α. Препарат вводять підшкірно по 25 мг двічі на тиждень.
Інфліксимаб і етанерцепт можуть використовуватися як у монотерапії, так і в поєднанні з іншими БП. Перспективним є застосування моноклональних антитіл до В-лімфоцитів (ритуксимаб) [2].
Найчастіше терапія біологічними агентами супроводжується розвитком побічних явищ, таких як:
  • підвищення ризику розвитку інфекцій (туберкульоз [TBC], реактивація латентної TBC-інфекції, опортуністичні інфекції [лістеріоз, гістоплазмоз]);
  • розвиток інфузійних реакцій (переважно помірні, частіше при застосуванні анти-ФНП-α);
  • підвищення ризику малігнизації (розвиток лімфоми, раку шкіри, меланоми, раку легенів у пацієнток-курців, а також за наявності обструктивної хвороби легенів);
  • розвиток гематологічних порушень (панцитопенії, апластичної анемії);
  • серцево-судинні порушення (погіршання симптоматики хронічної серцевої недостатності, прискорення розвитку атеросклеротичного ураження судин);
  • пульмонологічні порушення (рідко інтерстиціальне захворювання легенів);
  • розвиток гепатиту (за наявності супутнього вірусного гепатиту, погіршання його перебігу);
  • автоімуноподібний синдром (індукований вовчаковий синдром);
  • неврологічні порушення (демієлінізуючі синдроми, неврит зорового нерва, хвороба Паркінсона);
  • псоріатичне ураження шкіри [3].
Глюкокортикостероїди
Кортикостероїди характеризуються вираженою протизапальною та імуносупресивною дією. Це дає змогу розглядати їх як засіб протизапальної та базисної терапії, що передбачає комплекс лікувальних заходів, спрямованих на основні патогенетичні ланки РА. Препарати цієї групи інгібують як цитокіни, так і індуцибельну (прозапальну) форму ЦОГ. У результаті цього вони чинять швидку, виражену протизапальну та знеболюючу дію, сприяють збереженню функціональної активності, а також сповільнюють структурне ураження суглобів. Інгібуюча дія ГКС на цитокіни приводить до пригнічення вироблення гострофазових реактантів, підвищення рівня гемоглобіну, нормалізації температури, зменшення загальної слабкості, підвищення апетиту (Яременко О.Б., 2006).
До показань для призначення кортикостероїдів хворим на РА слід віднести: високу активність патологічного процесу; неефективність НПЗП; суглобово-вісцеральну форму РА з гарячковим синдромом, нефритом, кардитом, серозитами; швидко прогресуючий перебіг захворювання з множинним ураженням суглобів.
Залежно від тяжкості захворювання застосовують два варіанти терапії ГКС:
  • курсове призначення з початковою дозою (залежно від ступеня активності процесу) від 15 до 80 мг на добу і повільним її зниженням після досягнення клінічного ефекту;
  • пульс-терапія (внутрішньовенне крапельне введення по 1 г преднізолону три дні поспіль).
При суглобовій формі РА з переважним ураженням великих суглобів доцільним є внутрішньосуглобове введення кортикостероїдів [2].
Відповідно до прийнятої на даний час стратегії лікування РА, ГКС використовують, головним чином, як «міст-терапію», призначаючи їх при високій активності захворювання на кілька місяців до настання ефекту від БП з подальшим поступовим зниженням дози аж до її відміни. У цей період їх можна застосовувати внутрішньосуглобово, внутрішньом'язово або per os (в останньому випадку – залежно від вихідної активності захворювання дозою 2,5-15 мг на день в перерахунку на преднізолон). Відносно безпечною в плані розвитку побічних ефектів вважається добова доза преднізолону ≤ 7,5 мг – традиційно прийнятий фізіологічний поріг. При вираженій запальній активності ревматоїдного процесу іноді доводиться розділяти добову дозу кортикостероїдів на два прийоми через їхню відносно нетривалу симптоматичну дію. Однак такий режим рекомендується застосовувати протягом короткого періоду часу з метою уникнення формування залежності від препарату, пролонгування терапії та підвищення ризику розвитку побічних ефектів. Хворим на ревматоїдний васкуліт рекомендується призначати преднізолон початковою дозою 40-60 мг/доб.
ГКС не повинні застосовуватися як єдиний компонент лікування РА, хоча для певної частини хворих (зазвичай це люди похилого віку) з неефективністю чи непереносимістю всіх БП це може стати неминучим (Яременко О.Б., 2006).
Серед кортикостероїдних препаратів при лікуванні РА використовуються гідрокортизон/кортизол (у флаконах по 0,075 і 0,15 г); преднізон (табл. по 0,005 г); преднізолон (табл. по 0,005 г, в ампулах по 30 мг); метилпреднізолон (табл. по 0,004 г, в ампулах по 0,04 і 0,25 г); тріамцинолон (табл. по 0,004 г і 0,001 г); дексаметазон (табл. по 0,0005 г, у ампулах 4 мг в 1 мл); бетаметазон (табл. по 0,0005 г); дипроспан в ін’єкціях по 1 мл (ампула містить 2 мг β-метазону динатрію фосфату і 5 мг β-метазону дипропіонату). Застосовувати кортикостероїди необхідно одночасно із солями калію, антигіпертензивними та сечогінними засобами. Обмеженнями для призначення кортикостероїдів є виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки у фазі загострення, цукровий діабет, гіпертонічна хвороба з тяжким перебігом, недостатність кровообігу IIБ-ІІI ступеня, активний TBC, виражений остеопороз, психоз.
Хворим на РА з метою імуномодуляції рекомендовано застосування інтерферонів, що стимулюють фагоцитоз, підвищують активність нативних клітин-кілерів, пригнічують проліферацію лімфоцитів. Реаферон призначають за такою схемою: 1 млн МО через добу протягом 1 міс, а потім по 1-2 млн МО на тиждень протягом 3-6 міс.
Новим напрямом у лікуванні хворих на РА є застосування методу системної ензимотерапії, що грунтується на кооперативній комплексній терапевтичній дії цілеспрямовано створених сумішей гідролітичних ферментів рослинного та тваринного походження. Ферментні суміші, що складаються переважно з протеаз, характеризуються протизапальною, протинабряковою та імуномодулюючою дією, що особливо важливо на перших стадіях захворювання для запобігання фіброзним змінам у суглобі.
Основним показанням до застосування еферентних методів імунокоригуючої дії (гемосорбція, плазмаферез, лімфоцитоферез), що мають виражений вплив на імунозапальні реакції при РА, є неефективність попереднього медикаментозного лікування РА, у тому числі й базисної терапії [2].
НПЗП
Провідною групою, яка широко застосовується для симптоматичного лікування РА, є НПЗП – лікарські засоби різної хімічної структури з протизапальною, анальгезуючою, жарознижувальною та антитромбоцитарною дією. При цьому вони не мають наркогенного потенціалу і здійснюють вплив на весь спектр основних клінічних симптомів, характерних для ревматичних захворювань.
Знеболювальний ефект ненаркотичних анальгетиків розвивається зазвичай через 0,5-2 год після їх прийому і проявляється переважно при помірному больовому синдромі. Засоби цієї групи практично неефективні при відчуттях болю, зумовленого тяжкою травмою, порожнинними оперативними втручаннями та ін.
Анальгезуючий ефект НПЗП є перш за все наслідком їх протизапальної дії, тобто пов’язаний, з одного боку, зі зменшенням утворення медіаторів запалення, які проявляють властивості алгогенних речовин (кінінів, простагландинів, цитокінів, нейропептидів та ін.), а з іншого – зі зменшенням набряку тканин у вогнищі запалення та послабленням механічного стиснення ноцицепторів у ньому.
Ключовим моментом у протизапальній дії НПЗП є інгібування ними ЦОГ – ферменту, що регулює біотрансформацію арахідонової кислоти в простагландини, простациклін і тромбоксан. Ідентифіковано дві основні ізоформи ЦОГ – ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Ці ізоферменти відіграють різну (хоча й перехресну) роль у регуляції багатьох фізіологічних, адаптаційних і патофізіологічних процесів, що відбуваються в організмі людини [4].
У тканинах організму міститься ЦОГ-1 – фермент, який регулює синтез простагландинів, що захищають від ушкодження слизову оболонку травного тракту та нирок. Саме інгібіцією цієї ізоформи пояснюють характерні побічні реакції з боку ШКТ, що спостерігаються при терапії НПЗП. У нормі концентрація ЦОГ-2 в тканинах дуже низька; різке підвищення активності цієї ізоформи ферменту виявляють у вогнищі запалення. При цьому ЦОГ-2 відіграє важливу роль у синтезі простагландинів із прозапальною активністю. На сьогоднішній день також відомо, що ЦОГ-2 – це «структурний» фермент у тканинах мозку, нирок, кісток та ін. (Насонов Е.Л., 2001; Дроздов В.Н., 2005). Як ЦОГ-1, так і ЦОГ-2 каталізують синтез простагландинів із арахідонової кислоти, які беруть участь в роботі ЦНС, імунної, серцево-судинної, травної, репродуктивної та інших систем організму.
Тому в залежності від селективності відносно різних форм ЦОГ була прийнята наступна класифікація НПЗП (Frolish J., 1997):
  • неселективні інгібітори ЦОГ (диклофенак, ібупрофен та ін.);
  • селективні інгібітори ЦОГ-1 (низькі дози ацетилсаліцилової кислоти);
  • переважно селективні інгібітори ЦОГ-2 (німесулід, мелоксикам та ін.);
  • високоселективні (специфічні) інгібітори ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб та ін.).
В ієрархії класичних НПЗП за протизапальним і знеболюючим ефектом лідером, безумовно, є диклофенак натрію – золотий стандарт при лікуванні ревматичних захворювань, зокрема РА [5].
Метою симптоматичної терапії пацієнток із ревматичними захворюваннями є покращання якості їх життя внаслідок усунення болю і підтримки рухової активності. Препарат повинен забезпечувати досягнення максимально швидкого ефекту і бути представленим у різних лікарських формах (таблетки, капсули, розчин для ін’єкцій, супозиторії). При такій хронічній патології, як РА, доцільне тривале застосування лікарських засобів. Це зумовлює необхідність сприятливого профілю безпеки препарату з урахуванням супутньої патології пацієнтки. Усім перерахованим вище вимогам відповідає препарат Наклофен (діюча речовина – диклофенак натрію).
Наклофен – це НПЗП із вираженим протизапальним, анальгетичним та жарознижувальним ефектом. Механізм дії пов'язаний з інгібуванням ЦОГ і порушенням внаслідок цього синтезу простагландинів. Блокуючи синтез простагландинів, Наклофен усуває або значною мірою знижує ступінь вираженості симптомів запалення. Диклофенак знижує індуковану простагландинами підвищену чутливість нервових закінчень до механічних подразників і біологічно активних речовин, які утворюються у вогнищі запалення. Препарат сприяє зниженню температури тіла, запобігаючи дії простагландинів на гіпоталамічну ділянку – центр терморегуляції; знижує концентрацію простагландинів у менструальній крові та інтенсивність болю при первинній дисменореї. Під час лікування диклофенаком знижується концентрація простагландинів у сечі, слизовій оболонці шлунка та синовіальній рідині. При лікуванні РА препарат інтенсивно проникає в порожнину суглобів, зменшує біль у спокої і при русі, сприяє збільшенню обсягу рухів в уражених суглобах, зменшує ранкову скутість та набряклість суглобів.
Наклофен випускається у вигляді кишечнорозчинних таблеткок (диклофенак натрію 50 мг), розчину для ін’єкцій (диклофенак натрію 75 мг), супозиторіїв (диклофенак натрію 50 мг), капсул (Наклофен Дуо містить 75 мг диклофенаку натрію), таблеток пролонгованої дії (Наклофен Ретард містить 100 мг диклофенаку натрію).
З клінічної точки зору безумовною перевагою диклофенаку є наявність декількох лікарських форм (таблетки, капсули, супозиторії, розчин для внутрішньом’язового введення), що дає можливість проводити індивідуальний підбір терапії.
На жаль, існування різних фармацевтичних форм диклофенаку не виключає можливості виникнення проявів системних побічних реакцій. Здатність НПЗП блокувати синтез захисних простагландинів у слизовій оболонці шлунка іноді зумовлює розвиток виразок, ерозій та шлунково-кишкових кровотеч (Вікторов О.П., 2009). Доведено (Белоусов Ю.Б. та співавт., 2004), що 50% усіх гострих шлунково-кишкових кровотеч спричинені прийомом НПЗП, 84% з них – використанням безрецептурних форм. З іншого боку, необхідність підвищення безпеки лікування, а також актуальність зручності терапії для пацієнтів стимулюють створення нових форм лікарських засобів, використання яких сприяє активному, звичному способу життя.
Перевагами нових сучасних фармацевтичних форм, в т.ч. диклофенаку, є зручність прийому, можливість застосування лікарської форми без участі медичного персоналу, швидкість настання аналгетичного ефекту та тривала протизапальна дія. Одним із таких інноваційних препаратів є Наклофен Дуо компанії КРКА – диклофенак у формі капсул, що містять 25 мг гранул рапідної (швидкодіючої) і 50 мг гранул пролонгованої форми препарату. Оригінальна за технологією виготовлення лікарська форма „дуо” забезпечує захист ШКТ, швидкий аналгетичний ефект і тривалу знеболювальну та протизапальну дію цього лікарського засобу (Вікторов О.П., 2009).
Завдяки невеликому розміру гранул, вони проходять через пілоричний сфінктер набагато швидше, ніж звичайні таблетки. Особливість Наклофену Дуо полягає в тому, що його активна речовина розміщена в значній кількості гранул, забезпечуючи його рівномірний розподіл по всьому травному тракту. Це дає змогу уникнути високих локальних концентрацій активної речовини в шлунку, і далі – по ходу травного каналу і таким чином досягти кращої переносимості препарату. Отже, переваги препарату Наклофен Дуо можна коротко охарактеризувати так: швидкий ефект, тривала дія.
На початку лікування призначають по 1 капсулі 1-2 рази на добу. При вираженій симптоматиці, особливо в ранкові години, добову дозу (2 капсули) можна приймати за один прийом або через короткий проміжок часу. Підтримуюча доза – 1 капсула на добу.
Можна поєднувати застосування Наклофену Дуо із Наклофеном у таблетках або супозиторіях (по 50 мг диклофенаку відповідно).
Пацієнткам із РА, які погано переносять пероральне застосування препарату, можна призначати його у формі супозиторіїв; початкова доза становить 100-150 мг/доб зазвичай по 1 ректальному супозиторію 2-3 рази/доб. Звичайна підтримуюча доза – 1 супозиторій 50 мг 2 рази на добу. Супозиторії не показані для застосування у дітей.
Дозу Наклофену (розчин для ін'єкцій) слід підбирати індивідуально, починаючи з мінімальної ефективної дози, і застосовувати протягом найкоротшого терміну. Препарат не рекомендовано вводити більше двох днів. У разі необхідності лікування можна продовжити пероральним прийомом препарату. Внутрішньом’язово Наклофен вводять у верхній зовнішній квадрант сідничного м'яза звичайною дозою, що становить 75 мг/доб (1 ампула). У тяжких випадках (наприклад коліки) добову дозу можна підвищити до 2 ін'єкцій по 75 мг з інтервалом в декілька годин (по 1 ін'єкції у кожну сідницю).
Протипоказаннями до застосування препарату Наклофен є підвищена чутливість до диклофенаку або його компонентів, саліцилатів або інших НПЗП, яка проявляється у вигляді бронхіальної астми, кропив'янки, риніту; пептична виразка шлунка та дванадцятипалої кишки в активній формі, шлунково-кишкова кровотеча; вік до 14 років. Можливі побічні ефекти з боку ШКТ (нудота, біль у животі, діарея, закріп, диспепсія, метеоризм), проте відміняти терапію Наклофеном немає необхідності. При призначенні НПЗП особам із виразковою хворобою в анамнезі бажано додати до терапії препарати інгібітори протонної помпи.
Для лікування РА використовується також локальна терапія: внутрішньосуглобове введення препаратів (тріамцинолон по 10-40 мг один раз на тиждень, депо-медрол 20-80 мг один раз на тиждень, гідрокортизон 100-125 мг один раз на тиждень), локальна екстрасуглобова терапія (черезшкірна електроанальгезія, фізіотерапія, голкорефлексотерапія, лазерна терапія тощо), синовектомія лікарськими препаратами.
Диметилсульфоксид (димексид) використовують як у вигляді нашкірних аплікацій (20-50% розчин), так і внутрішньосуглобових ін’єкцій (2-5 мл 20% розчину) в комбінації з гідрокортизоном (12,5-25 мг). Препарат здатний проводити через непошкоджену шкіру інші лікарські засоби.
Внутрішньосуглобово можуть вводитися такі препарати:
  • інгібітори протеолітичних ферментів – апротинін 20 тис. Од або трасилол 40 тис. Од (гальмують вихід та інгібують дію лізосомальних протеолітичних ферментів, що приводить до зменшення проявів синовіту);
  • препарати базисної терапії – циклофосфамід 100-200 мг залежно від величини суглоба курсом 3-5 ін’єкцій із тижневими інтервалами; кризанол 50 мг один раз на тиждень.

Медикаментозна синовектомія – це неоперативна деструкція запаленої оболонки шляхом одноразового введення в порожнину суглоба клінічно активної або радіоактивної речовини, здатної руйнувати синовіальну тканину. Цей метод лікування застосовується при хронічних синовітах великих суглобів (здебільшого колінних), що не піддаються звичайній терапії. Як правило, при цьому використовують препарати осмієвої кислоти.
За наявності вираженого ексудативного компонента запалення хворим рекомендують ультрафіолетове опромінення на ділянку уражених суглобів еритемними дозами, що має протизапальну, знеболювальну та десенсибілізуючу дію.
У випадках розвитку РА з переважно суглобовою формою і проліферативними змінами в суглобах ефективною є ультразвукова терапія з дією на уражені суглоби і відповідні їм паравертебральні рефлексогенні зони (шийно-грудний і попереково-крижовий відділи хребта). Пацієнткам із мінімальною активністю запального процесу за наявності проліферативних явищ у суглобах із м’язовими контрактурами показано лікування синусоїдальними модульованими струмами, які знімають м’язовий спазм, мають знеболювальну дію, поліпшують кровообіг і трофічні процеси в м’язах і тканинах суглобів. Електрофорез лікарських препаратів, що характеризуються протизапальною і знеболювальною дією, проводять через 7-10 днів від початку активної медикаментозної терапії. При поєднанні РА з артеріальною гіпертензією можна використовувати поле УВЧ.
У випадках прогресуючого моно- і олігоартриту (переважно при суглобовій формі РА) може бути застосована хірургічна корекція патологічних змін у суглобах. Показання до хірургічного лікування залежать від характеру прогресування захворювання та його ускладнень. Наприклад, прямим показанням до оперативного втручання є розрив сухожиль і стиснення серединного нерва. Основним видом хірургічного лікування РА є протезування колінних і кульшових суглобів, а в терапії уражень дрібних суглобів кистей, стоп, променевозап’ястних суглобів частіше застосовують синовектомію, артродез і артропластику [2].
Підсумовуючи все зазначене вище, можна із впевненістю сказати, що сучасний лікар-ревматолог має достатній арсенал лікарських засобів, які при правильному призначенні здатні істотно зменшити біль, покращити функціональну активність суглобів, стан пацієнток із РА і якість їхнього життя в цілому.

Список літератури знаходиться в редакції
Підготувала Марина Малєй

Поділитися з друзями: