сховати меню

Гормональна терапія раку* передміхурової залози

сторінки: 54-61

A. Heidenreich, M. Bolla, S. Joniau та ін. Європейська асоціація урологів

Рак передміхурової залози (РПЗ) є однією з найбільш поширених форм злоякісних пухлин у чоловіків. До вашої уваги пропонуються сучасні підходи до гормонального лікування цієї патології як фрагмент загального керівництва «Рак простати» (2009), розробленого спеціалістами Європейської асоціації урологів.
Початок ери такої терапії припадає на 40-ві роки минулого сторіччя. Так, Huggins та Hodges ще 1941 р. у своїх дослідженнях оцінили ефективність дії хірургічної кастрації та терапії естрогенами на прогресію метастатичного процесу при РПЗ, вперше встановивши залежність кількості ракових клітин від концентрації андрогенів у крові [1, 2].
Андроген-супресивна терапія вже з перших досліджень стала основним методом лікування РПЗ. Проте останнім часом набуло популярності застосування гормональної терапії у молодих чоловіків як у складі мультимодальної терапії, так і в складі монотерапії на різних стадіях захворювання (без метастазування) або при рецидиві захворювання, що виник після радикального лікування [3].

Основи гормонального обміну

Стимуляція росту, функціонування та проліферація клітин простати фізіологічно залежать від андрогенів. Невід’ємною складовою, що впливає на ріст та розвиток ракових клітин є тестостерон, незважаючи на те, що він не є туморогенним [4]. Яєчки – це основний орган, що продукує андрогени, однак близько 5-10% андрогенів (андростендіон, дегідроепіандростерон та дегідроепіандростерону сульфат) синтезуються наднирниками.
Секреція тестостерону регулюється гіпоталамо-гіпо-фізарно-гонадною системою. Гіпоталамічний гонадо-тропін-рилізинг гормон (ГнРГ) стимулює клітини переднього відділу гіпофіза, що в свою чергу сприяє вивільненню лютеїнізуючого (ЛГ) та фолікулостимулюючого (ФСГ) гормонів. ЛГ стимулює клітини Лейдіга яєчок до синтезу тестостерону.
Під впливом 5-α-редуктази в клітинах простати тестостерон перетворюється в 5-β-дегідротестостерон (ДГТ), який за хімічними властивостями в 10 разів сильніший за свого попередника [5]. Тестостерон, що циркулює в периферичній крові, під впливом ароматаз конвертується в естрогени, які разом із циркулюючими андрогенами сприяють зворотній регуляції виділення ЛГ.
Під впливом андрогенної депривації у клітинах простати, а також у клітинах пухлини розпочинаються процеси апоптозу. Таким чином, будь-яке лікування, яке приводить до супресії андрогенної активності, належить до андрогенної деприваційної терапії (АДТ).

Типи гормональної терапії

Андрогенної депривації можна досягти або зниженням секреції тестикулярних андрогенів шляхом хірургічної чи медикаментозної кастрації, або інгібіцією дії андрогенів блокадою андрогенних рецепторів антиандрогенами.
Також ці механізми можна використовувати комбіновано, аби досягти максимальної (повної чи тотальної) андрогенної блокади (МАБ).
Тестостерон-знижувальна терапія (кастрація)
Білатеральна орхіектомія
Хірургічна кастрація все ще вважається «золотим стандартом» при проведенні АДТ, а всі інші види лікування є її модифікаціями. Шляхом видалення яєчок як основного джерела андрогенів досягається гіпогонадний статус хворих, при якому в крові визначається мінімальний рівень тестостерону (відомий як кастраційний рівень тестостерону).
Основний недолік цього методу полягає в наявності негативного психологічного ефекту у певного відсотка чоловіків, які хворіють на РПЗ. Крім того, цей метод лікування має незворотний характер. Останнім часом із появою нових альтернативних методів медикаментозної кастрації частота використання білатеральної орхіектомії дещо зменшилася [7].
Естрогени
Існує декілька механізмів дії естрогенів:

  • down-регуляція (зниження) секреції ГнРГ;
  • інактивація андрогенів;
  • безпосередня супресія функції клітин Лейдіга;
  • пряма цитотоксична дія на епітелій простати (лише в експериментах in vitro) [9].

Найбільш часто використовується естроген діетилбестрол. У ході проведення перших досліджень [10] тестували оральний діетилбестрол дозою 5 мг/доб. Однак лікування супроводжувалося високим ризиком смертності від серцево-судинних захворювань, у першу чергу пов’язаним із метаболізмом препарату в печінці та формуванням тромбогенних метаболітів. Додаткові дослідження [11] проводилися з використанням більш низьких доз діетилбестролу – 3 мг та 1 мг відповідно. Обидві схеми лікування мали терапевтичний ефект, який можна співставити з білатеральною орхіектомією. Однак ризик виникнення серцево-судинних ускладнень залишався на досить високому рівні. Незважаючи на те, що доза препарату в 1 мг не викликала таких ускладнень з боку серцево-судинної системи, як доза в 5 мг, все ж таки ризик ускладнень був вищий, ніж при кастрації. Враховуючи вище наведені чинники, а також появу агоністів ГнРГ (аГнРГ) та антиандрогенів, у даний час діетилбестрол майже не використовують.
Агоністи ГнРГ
У терапії РПЗ аГнРГ пролонгованої дії (гозерелін, бусерелін, лейпрорелін, трипторелін) – найбільш поширені лікарські засоби і застосовуються вони вже понад 15 років [3, 19]. Дані препарати є синтетичними аналогами ГнРГ, який синтезується гіпоталамусом, та зазвичай використовуються у вигляді депо-форм із тривалістю дії 1; 2; 3 чи 6 міс.
Дія аГнРГ грунтується на первинній стимуляції рецепторів гіпофіза та індукованому тимчасовому збільшення виділення ЛГ чи ФСГ, що в свою чергу сприяє підвищенню продукції тестостерону (феномен спалаху). Феномен спалаху розвивається вже на 2-3-й день після першої ін’єкції препаратів аГнРГ і триває до тижня від початку лікування [20]. Тривала стимуляція аГнРГ призводить до феномену down-регуляції ГнРГ-рецепторів пітуїцитів (клітин гіпофіза), що супроводжується зменшенням секреції ЛГ, ФСГ та виділення тестостерону. Концентрація тестостерону досягає кастраційного рівня упродовж 2-4 тиж від початку лікування [21, 22]. Однак дослідженнями встановлено, що у 10% хворих, які отримували лікування аГнРГ, не вдається досягти кастраційного рівня тестостерону в процесі лікування [23], у 15% пацієнтів – якщо пороговим вважати рівень тестостерону < 20 нг/дл.
Необхідно зазначити, що нещодавно проведений метааналіз свідчить про однакову ефективність таких видів АДТ, як монотерапія препаратами ГнРГ, орхіектомія та терапія діетилбестролом [18] (рівень достовірності 1а). Ці результати ставлять під сумнів клінічну значущість градацій порогового рівня тестостерону від 50 до 20 нг/дл. Автори дослідження визнають, що результати метааналізу грунтувалися на даних лише непрямого порівняння і всі препарати, що використовувалися, були однаково ефективними [18] (рівень достовірності 3).
На сучасному етапі розвитку онкоурології призначення аГнРГ є стандартом гормональної терапії РПЗ, оскільки прийом цих препаратів не супроводжується ні фізичним, ні психологічним дискомфортом (як при орхіектомії) та не має такої кардіоваскулярної токсичності, як препарати діетилбестролу. Однак основною проблемою терапії аГнРГ є феномен спалаху у хворих на розповсюджений РПЗ, який може призвести до прогресування хвороби з загостренням таких симптомів, як: біль у кістках, гостра затримка сечовипускання, компресія спинного мозку (у хворих з метостазами у хребті), а також винекненням ускладнень з боку серцево-судинної системи як наслідок активації процесів гіперкоагуляції. Проведене 2001 р. дослідження [24] показало, що клінічний феномен спалаху (навіть асимптоматичні радіографічні докази прогресування) слід розглядати окремо від так званого біохімічного спалаху, що проявляється лише підвищенням рівня простатоспецифічного антигену (ПСА). Клінічний феномен спалаху виявляють лише у 4-10% хворих на метастатичний (М1) РПЗ з великим об’ємом передміхурової залози та масивним метастатичним ураженням кісток.
Тимчасове призначення антиандрогенів дає змогу звести до мінімуму клінічне прогресування хвороби, однак повністю не виключає можливості розвитку такої ситуації. Грунтуючись на даних фармакокінетики, терапію антиандрогенами слід розпочинати в той же день, коли була виконана ін’єкція аГнРГ, і продовжувати протягом двох тижнів. Разом із тим для пацієнтів із загрозою розвитку компресії спинного мозку необхідно розглянути альтернативні методи негайного зниження рівня тестостерону, такі як білатеральна орхіектомія чи застосування антагоністів ГнРГ (антГнРГ).
Антагоністи ГнРГ
На відміну від аГнРГ, антГнРГ конкурентно зв’я-зуються з ГнРГ-рецепторами пітуїцитів, що приводить до негайного зменшення секреції ЛГ, ФСГ та тестостерону без розвитку феномену спалаху. Саме ці переваги викликали до даних препаратів досить великий інтерес із самого початку, однак через наявність певних недоліків, виявлених при їхньому застосуванні, проведення клінічних досліджень у цьому напрямку було обмежено. Дуже часто прийом даних лікарських засобів супроводжувався розвитком серйозних алергічних реакцій, до того ж донедавна ще не існувало депо-форм антГнРГ.
Нещодавно були опубліковані результати двох рандомізованих мультицентрових досліджень ІІІ фази, в яких порівнювали ефективність антГнРГ абареліксу та аГнРГ лейпрореліну ацетату [25], а також МАБ [26] у хворих на метастатичний або рецидивуючий РПЗ. Дослідженнями не встановлено суттєвої різниці між середніми концентраціями тестостерону та ПСА в групах обстежених. Феномену спалаху не виявили у хворих, які отримували лікування абареліксом. Окрім того, не зафіксовано особливих відмінностей щодо виникнення ускладнень (включаючи алергічні реакції). Дані про тривалість життя та віддалені результати лікування не відомі. Абарелікс схвалений Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) до застосування у хворих на РПЗ, проте його використання слід обмежувати у пацієнтів, для яких існують альтернативні методи гормональної терапії [27].
Нещодавно на фармацевтичному ринку з’явився новий антГнРГ – дегарелікс. У дослідженнях ІІ фази з вивчення дози препарату у більшості пацієнтів зареєстровано кастраційний рівень тестостерону < 0,5 нг/мл. Його було досягнуто на 3-тю добу лікування, але протягом року цей рівень суттєво не підвищувався, тобто залишався майже незмінним.
Однак, незважаючи на те, що ця група лікарських засобів є досить привабливою у використанні, сьогодні остаточно не доведено їхньої переваги в порівнянні з препаратами аГнРГ. У даний час існують депо-форми антГнРГ, розраховані лише на місячний курс лікування. Відсутність феномену спалаху має клінічне значення лише для обмеженого контингенту осіб, хворих на РПЗ, тому необхідним є проведення масштабних досліджень із більш тривалим періодом спостереження для підтвердження ефективності даних препаратів.
Антиандрогени
Антиандрогени конкурують із тестостероном і ДГТ за андрогенні рецептори в ядрах клітин передміхурової залози та ракових клітин, це призводить до індукції в них процесів апоптозу та уповільнення їхнього росту [29]. Дані лікарські засоби класифікуються за хімічною структурою як стероїдні (ципротерону ацетат [ЦПА], мегестролу ацетат і медроксипрогестерону ацетат) та нестероїдні або чисті (нілутамід, флутамід і бікалутамід). Обидва класи препаратів конкурентно зв’язуються з андрогенними рецепторами, однак стероїдні антиандрогени також мають прогестинові властивості з центральною інгібіцією функції гіпофіза. На противагу їм нестероїдні антиандрогени не зумовлюють зниження концентрації тестостерону, який при призначенні цих препаратів має нормальний або дещо підвищений рівень.
Стероїдні антиандрогени
Стероїдні антиандрогени є синтетичним похідним гідроксипрогестерону. Крім блокування андрогенних рецепторів, ці препарати мають прогестинову активність, знижують секрецію гонадотропінів (ЛГ та ФСГ) та пригнічують функцію кори наднирників. При застосуванні у високих дозах мегестролу ацетат проявляє цитотоксичну дію. Оскільки стероїдні антиандрогени знижують концентрацію тестостерону, основними фармакологічними ускладненнями при їх використанні є імпотенція та зниження лібідо. Гінекомастія виявляється значно рідше. Серед нефармакологічних ускладнень спостерігаються кардіоваскулярна токсичність (4-40% для ЦПА) та гепатотоксичність.
ЦПА – це один із найперших антиандрогенів, дозволених для застосування. Він найбільш часто використовується, проте є найменш вивченим. Дотепер залишаються незрозумілими та невирішеними питання стосовно його застосування (адекватна доза, ефективність у порівнянні з хірургічною та медикаментозною кастрацією).
Оскільки не проведено жодного дослідження з вибору ефективної лікувальної дози цього препарату при монотерапії, режим його дозування залишається нез’ясованим. Незважаючи на те, що період напіврозпаду ЦПА становить 30-40 год, зазвичай його призначають по 100 мг 2-3 рази на добу [33].
Мегестролу ацетат та медроксипрогестерону ацетат
Стосовно застосування цих препаратів існує лише невелика кількість інформації. Ранні дослідження мегестролу ацетату продемонстрували симптоматичний та обмежений клінічний ефект від лікування у первинних хворих як на розповсюджений, так і на гормонорефрактерний РПЗ [35-38]. Не виявлено значної кореляції між дозою препарату та ефектом від лікування [39]. Через низьку ефективність дані лікарські засоби не рекомендуються для терапії першої та другої лінії у хворих на РПЗ.
Нестероїдні антиандрогени
Нестероїдні антиандрогени не знижують концентрацію тестостерону, тому терапія цими препаратами не супроводжується зниженням лібідо, сприяє збереженню фізичної активності та мінеральної щільності кісткової тканини [40].
Дотепер не було проведено жодного дослідження, де би безпосередньо порівнювали переваги монотерапії тим чи іншим нестероїдним антиандрогеном. Разом із тим існує припущення, що всі три препарати (нілутамід, флутамід, бікалутамід) мають схожу побічну дію – гінекомастію, болючість молочних залоз та приливи. Однак низкою досліджень продемонстровано, що при застосуванні бікалутаміду спостерігається більш низька частота розвитку нефармакологічних побічних ефектів порівняно з флутамідом і нілутамідом [41]. Дані препарати мають деяку гепатотоксичність, тому при їх призначенні необхідно контролювати рівень печінкових трансаміназ.
Нілутамід
Не існує жодного дослідження, в якому би порівнювали ефективність монотерапії нілутамідом та кастрацію чи застосування інших антиандрогенів [43].
Випробування, що проводились нещодавно, стосувались використання нілутаміду як другої лінії гормональної терапії у хворих на гормонорефрактерний РПЗ, свідчать про досить непогані результати [45, 46]. Разом із тим при цьому було виявлено такі побічні ефекти: зорові порушення (зниження адаптації в темряві), непереносимість алкоголю, нудота, гепатотоксичність та інтерстиціальний пневмоніт. Останній є життєво небезпечним при використанні даних ліків. Препарат нілутамід не схвалений для використання в якості монотерапії.
Флутамід став першим нестероїдним антиандрогеном, доступним у клінічній практиці; застосування його як монотерапію вивчали понад 20 років. Однак жодних результатів досліджень стосовно підбору ефективної лікувальної дози (зниження рівня ПСА) не опубліковано. Флутамід – препарат-попередник активного метаболіту, період напіврозпаду якого становить 5-6 год. Таким чином, для підтримки терапевтичної концентрації в плазмі крові його призначають тричі на добу дозою 750 мг [33].
Дещо раніше проводилися випробування ІІ фази призначення флутаміду у хворих на розповсюджений РПЗ. За швидкодією він не може корелювати з рекомендованими результатами. Згідно з даними досліджень, основною перевагою препарату є збереження статевої функції у 80% пацієнтів за умов відсутності будь-яких порушень до початку терапії [47-50]. Проте ці результати не підтвердилися масштабним дослідженням European Organization for Research and Treatment of Cancer 30892 (EORTC, 2004) [34], згідно з яким лише у 20% осіб чоловічої статі, які отримували флутамід, сексуальна активність зберігалась упродовж 7 років спостереження.
Бікалутамід
Перші повідомлення щодо монотерапії бікалутамі-дом стосувалися тільки його застосування дозою 50 мг/доб. Аналіз цих даних показав, що таке лікування мало клінічний ефект, проте показники тривалості життя при цьому були нижчими, ніж при кастрації [53]. Пізніше дослідники встановили, що при прийомі бікалутаміду дозою 150 мг/доб було досягнуто такого ж результату, який спостерігався при проведенні кастрації (стосовно реакції ПСА), і при цьому препарат добре переносився [54]. Таким чином, доза 150 мг була обрана для подальшої оцінки як основної, так і ад'ювантної монотерапії бікалутамідом.
У даний час у рамках програми Early Prostate Cancer (EPC) проводиться мультицентрове дослідження, метою якого є вивчення ефективності застосування бікалутаміду дозою 150 мг/доб на ранніх стадіях розвитку РПЗ. У дослідження вже ввійшли 8113 пацієнтів з обмеженим (T1-2, N0-X) та з місцево поширеним (Т3-4, будь-які N, T або N+) РПЗ. При першому комбінованому аналізі результатів програми (медіана періоду спостереження становила три роки) виявлено, що у пацієнтів із місцево поширеним РПЗ при лікуванні бікалутамідом ризик прогресування знижувався на 42% порівняно з групою осіб, які отримували стандартне лікування [60]. При цьому найбільш частими побічними ефектами, що призвели до припинення лікування 16,4 % пацієнтів, були гінекомастія та біль у молочних залозах. За 5,4 року спостереження встановлено ефективність терапії бікалутамідом дозою 150 мг/доб і безрецидивну виживаність у хворих на місцево поширений РПЗ. Проте за період 7,4 року ніяких істотних переваг застосування препарату не виявлено – проведення ад'ювантної терапії бікалутомідом не покращує показників безрецидивної тривалості життя у хворих на локалізований РПЗ. Крім того, спостерігалася тенденція до зниження рівня виживаності. Водночас при локально розповсюдженій формі захворювання терапія цим препаратом достовірно підвищувала показники загальної виживаності незалежно від вибору стандартного методу лікування. Таким чином, у даний час монотерапія бікалутамідом дозою 150 мг/доб може бути альтернативою кастрації тільки в обмеженого контингенту хворих на РПЗ.
Чимало запитань, які виникають із приводу застосуванням цього препарату, залишаються дискусійними, що пов'язано, в першу чергу, з дуже суперечливими результатами досліджень і відсутністю чітких рекомендацій щодо його призначення.
Комбінована терапія
Максимальна андрогенна блокада
Незважаючи на те що кастрація приводить до зниження рівня тестостерону до 95% від початкового рівня, близько 5% андрогенів, що синтезуються наднирниками, продовжують метаболізуватися в ДГТ в тканинах передміхурової залози, стимулюючи ріст та розвиток як нормальних, так і ракових клітин. В основі терапевтичної схеми МАБ лежить комбінований ефект від застосування медикаментозної чи хірургічної кастрації з одномоментним блокуванням андрогенних рецепторів простати антиандрогенами, які пригнічують вплив негонадних андрогенів на клітини передміхурової залози.
Науковцями проведені численні дослідження з метою порівняння ефективності гормональної терапії в режимі МАБ та монотерапії, в яких зафіксовано суперечливі результати. За даними більшості оглядів та метааналізів, проведених останніми роками, ефективність МАБ незначно (менше 5%) переважає ефект від гормональної терапії в монорежимі при медіані періоду спостереження 5 років (рівень достовірності 1а). Разом із тим у деяких масштабних дослідженнях, що входили до аналізу, виявлено методологічні похибки [79]. На сьогодні питання щодо переваги гормональної терапії в режимі МАБ залишається дискусійним при застосуванні цього виду лікування в щоденній клінічній практиці. Переваги саме цієї терапії є досить обмеженими у хворих, які приймають нестероїдні антиандрогени, та починають проявлятися лише через 5 років від початку спостереження.
Гастроінтестинальні, офтальмологічні, гематологічні побічні ефекти більш виражені в групі пацієнтів, яким призначають МАБ. Гормональна терапія аГнРГ та нестероїдними антиандрогенами в монорежимі визначається оптимальними показниками виживаності при збереженні рівня якості життя хворих, хоча вартість лікування значно дорожче порівняно з орхіектомією.
Мінімальна (периферична) андрогенна блокада
В основі даного методу гормональної терапії лежить прийом фінастериду разом із нестероїдним антиандрогеном. Логічне пояснення застосування цього методу полягає в тому, що фінастерид приводить до зниження концентрації ДГТ (він продукується в передміхуровій залозі шляхом інгібіції ферменту 5-α-редуктази). У той же час антиандрогени конкурентно блокують взаємодію андрогенів із рецепторами. У результаті проведеного лікування концентрація тестостерону не знижується, що сприяє збереженню статевої функції та якості життя.
Численні дослідження ІІ фази [80-84] показали, що комбінація фінастериду та флутаміду як при одночасному застосуванні, так і при почерговому, зумовлює зниження рівня ПСА у хворих на розповсюджений РПЗ, а також у разі біохімічного рецидиву цього захворювання. Незважаючи на незначну кількість хворих, які брали участь у дослідженні, та короткий період спостереження, у більшості з них виявлено суттєве зниження рівня ПСА (до 96% від початкового рівня).
Такий вид гормональної терапії є прийнятним для тих пацієнтів, для яких збереження якості життя – значущий чинник. Однак ця схема лікування на даний момент є лише експериментальною через невелику кількість хворих, включених у дослідження, та короткий період спостереження.
Інтермітуюча та безперервна андрогендеприваційна терапія
За невідомими дотепер причинами тривала МАБ, яка стимулює апоптоз клітин простати, не приводить до повної елімінації ракових клітин, та через деякий час (зазвичай приблизно через 24 міс) вони втрачають чутливість до гормональної терапії, що спричиняє прогресію захворювання та розвиток гормонорефрактерного РПЗ. Експериментальні дослідження показують, що розвиток андрогенрефрактерного РПЗ може початися відразу після призначення гормональної терапії, співпадаючи з зупинкою андроген-індукованої диференціації стовбурових клітин [86]. Таким чином, теоретичне обґрунтування інтермітуючої гормональної терапії побудовано на можливості подовження андрогенної чутливості пухлинних клітин простати шляхом чергування курсів гормональної терапії та перерв між ними, під час яких андрогензалежний пул клітин запобігає невпинній проліферації андрогеннезалежних, сприяючи пролонгації фази андрогензалежного РПЗ. Крім того, інтермітуюча терапія має ще дві переваги – покращання якості життя хворих у період перерви між терапією та зниження вартості лікування.
Декілька досліджень ІІ фази продемонстрували переконливість концепції інтермітуючої гормональної терапії у хворих на метастатичний РПЗ та у пацієнтів з наявністю біохімічного рецидиву. Ефективність терапії проявлялася зниженням симптомів захворювання так само, як і при проведенні терапії за схемою МАБ. Однак ці дослідження ще продовжують, і дані щодо тривалості та якості життя пацієнтів залишаються неповними [87]. Попередні результати досліджень ІІІ фази не вказують на суттєві відмінності у показниках ефективності терапії в режимі МАБ в порівнянні з інтермітуючою гормональною терапію у хворих із підвищенням рівня ПСА після радикальної простатектомії та з метастатичним пухлинним процесом [88-90].
Інтермітуюча терапія добре переноситься хворими та приводить до суттєвого покращання якості життя в період перерви між курсами лікування. Разом із тим сьогодні не отримано переконливих доказів того, що даний вид терапії сприяє подовженню періоду часу до розвитку гормонорефрактерного РПЗ [94-96] незалежно від того, що концентрація тестостерону нормалізується при проведенні інтермітуючої терапії [97, 98]. Інші переваги цього методу лікування, такі як зниження частоти демінералізації кісткової тканини [99] та збереження статевої функції [96], також є очікуваними.
Таким чином, інтермітуюча гормональна терапія може бути рекомендована при проведенні гормонального лікування хворим на РПЗ в різних клінічних ситуаціях, а її статус натепер вже не є дослідницьким (рівень достовірності 2).

Порівняння призначення невідкладної та відтермінованої гормональної терапії

Питання про оптимальний час призначення гормональної терапії хворим на розповсюджений РПЗ в теперішній час є досить дискусійним та до кінця не вирішеним. Особливо багато питань виникає при призначенні гормональної терапії пацієнтам із локально розповсюдженим РПЗ та асимптоматичним метастатичним раком. Приміром, чи сприяє невідкладна гормональна терапія, призначена відразу після встановлення діагнозу, збільшенню тривалості життя та покращанню його якості в порівнянні з відтермінованою терапією, яка призначається при появі ознак клінічної прогресії?
Масштабним дослідженням EORTC 30891 (2006) [109] продемонстровано достовірні переваги застосування невідкладної гормональної терапії лише у чоловіків молодого віку з високим рівнем ПСА.
Останні публікації Американського товариства клінічної онкології (ASCO), що стосуються призначення гормональної терапії хворим на метастатичний, локально розповсюджений або рецидивний РПЗ без клінічної симптоматики, свідчать про відсутність чітких рекомендацій щодо початку гормональної терапії до тих пір, допоки не будуть доступні результати досліджень, де використовуются сучасні стандартизовані діагностичні та біохімічні тести, а також дані динамічного спостереження [110].
На основі метааналізів доведено, що запропоноване лікування є економічно виправданим, коли його проводять з моменту появи клінічних симптомів захворювання. Невідкладна монотерапія антиандрогенами не приводить до покращання віддалених результатів у хворих на локалізований РПЗ, а доцільність її застосування як ад’ювантної терапії після зовнішньої променевої терапії є дискусійною.
Низкою великих рандомізованих досліджень встановлено, що у хворих із безсимптомним перебігом та локалізованою або локально розповсюдженою формами РПЗ, які отримують променеву терапію, проведення невідкладної супутньої та/або ад’ювантної гормональної терапії сприяє збільшенню тривалості часу до прогресування захворювання, а також показників загальної тривалості життя в порівнянні з пацієнтами, що отримували лише променеву терапію та гормонотерапію після початку прогресії захворювання [111-114] (рівень достовірності 1b).
У таблицях 1 і 2 наведено показання та протипоказання до проведення гормональної терапії.

Таблиця 1. Показання до проведення гормональної терапії

Гормональна терапія
Переваги
Рівень
достовірності
Показання до проведення кастраційної терапії
М1 із симптоматичними проявами
• Полегшення симптомів захворювання та зменшення ризику розвитку тяжких ускладнень (компресія спинного мозку, патологічні переломи, обструкція сечоводів, поява позакісткових метастазів)
1
• Даний метод є стандартом допомоги, і його слід розглядати як рівень достовірності 1, незважаючи на відсутність рандомізованих жосліджень
1
М1 із відсутністю симптомів
• Невідкладна кастрація сприяє продовженню асимптоматичної стадії та запобігає винекненню ускладнень, що повязані з появою симптомів захворювання [104]
1b
• Активний клінічний протокол спостереження може бути доречний у добре поінформованих пацієнтів, якщо головною метою лікування є виживаність
3
N+
• Негайна кастрація збільшує показники безрецидивної та загальної виживаємості [105]
1b
• Призначення гормональної терапії підлягає сумніву за наявності поодинокого мікрометастазу після виконання радикальної простатектомії з розширеною лімфодисекцією [115]
3
Локально розповсюджений РПЗ (М0)
• Негайна кастрація збільшує показники безрецидивної виживаності
1b
Локально розповсюджений РПЗ після променевої терапії
• Високий ризик за класифікацією d’Amico: комбінована та пролонгована АДТ
1
Локально розповсюджений РПЗ з відсутністю симптомів та неможливістю проведення місцевого лікування
• Середній ризик за класифікацією d’Amico:
при низькодозовій (< 75 Гр) променевій терапії: 6 міс АДТ
1b
• При високодозовій (> 75 Гр) променевій терапії: необхідність проведення гормональної терапії сумнівна
2
• Призначення кастрації сприяє незначному збільшенню загальної виживано-сті при відсутності впливу на пухлинно-специфічну виживаність [109]
1
Показання до проведення терапії антиандрогенами
Короткочасне призначення
• Попередження розвитку феномену спалаху у хворих на метастатичний РПЗ, які отримують терапію аГнРГ [117, 118]
Монотерапія нестероїдними антиандрогенами
• Первинна монотерапія є альтернативою кастрації у пацієнтів із локально розповсюдженим раком простати (Т3-4, будь-яка N, будь-яка Т, N+) [57]
2
• Не показана як самостійна терапія у хворих на локалізований РПЗ
• Комбінація з променевою терапією: немає чітких рекомендацій на сьогодні
• Комбінація з радикальною простатектомією: не показана

 

Таблиця 2. Протипоказання до різних видів терапії

Вид терапії
Протипокази
Білатеральна орхіектомія
Небажання пацієнта
Естрогени
Серцево-судинні захворювання в анамнезі
аГнРГ як монотерапія
Пацієнти з метастатичним РПЗ з високим ризиком розвитку феномену спалаху
Антиандрогени
• Як самостійна терапії при локалізованому РПЗ
• Патологія печінки в анамнезі


Прогноз та наслідки

Прогноз та наслідки РПЗ залежать від стадії захворювання та рівня диференціювання ракових клітин на момент встановлення діагнозу.
У хворих зі стадією М1 медіана загальної тривалості життя становить 28-53 міс [74]; лише 7% пацієнтів із метастатичним РПЗ при проведенні гормональної терапії живуть більше 10 років [119]. Тривалість життя у такому разі залежить від рівня ПСА, диференціювання пухлини за шкалою Глісона, розповсюдженості метастазів, а також від наявності проявів кісткового ураження на момент встановлення діагнозу.
За наявності локалізованого РПЗ в стадії М0 медіана тривалості життя, як правило, становить понад 10 років [75].

Висновки

  1. В осіб із розповсюдженим РПЗ призначення АДТ уповільнює прогресію, дозволяє запобігти розвитку ускладнень та полегшує симптоми захворювання, але не збільшує тривалості їхнього життя (рівень достовірності 1b).
  2. У пацієнтів із розповсюдженим РПЗ застосування будь-якої форми кастрації як монотерапії (наприклад орхіектомії, агоністів аГнРГ та DES) має однаковий терапевтичний ефект (рівень достовірності 1b).
  3. Монотерапія нестероїдними антиандрогенами (наприклад бікалутамідом) є альтернативою кастрації у пацієнтів із локально-розповсюдженим РПЗ (рівень достовірності 2).
  4. У хворих на метастатичний РПЗ комбінація нестероїдних антиандрогенів із кастрацією (МАБ) має невелику перевагу при оцінюванні показників загальної тривалості життя в порівнянні із застосуванням лише кастрації, але призводить до появи побічних ефектів, зниження якості життя. Досить висока вартість лікування (рівень достовірності 1а).
  5. Інтермітуюча гормональна терапія більше не є експериментальною, незважаючи на те, що віддалені результати проспективних рандомізованих клінічних досліджень ще очікуються (рівень достовірності 2).
  6. «Мінімальна» АДТ, однак, продовжує бути ще експериментальною.
  7. В осіб із розповсюдженим РПЗ невідкладна гормональна терапія (призначена відразу після встановлення діагнозу) суттєво знижує прогресію захворювання, а також частоту ускладнень, пов’язаних із нею, в порівнянні з відтерміноівною АДТ (яка призначається при прогресуванні захворювання) (рівень достовірності 1b).
  8. Покращання/збільшення виживаності є, в кращому випадку, мінімальним і не пов’язане безпосередньо зі збільшенням пухлино-специфічної виживаності (рівень достовірності 1b).
  9. Білатеральна орхіектомія є найбільш економічно-вигідним видом гормональної терапії, особливо після появи симптомів при метастатичному РПЗ (рівень достовірності 3).

* Із повною версією статті можна ознайомитися: http://www.uroweb.org/fileadmin/tx_eauguidelines/2009/Full/Prostate_Cancer.pdf

Поділитися з друзями: