Нейроендокринні гінекологічні синдроми. Особливості діагностики та лікування у дитячому і підлітковому віці

страницы: 24-32

І.Б. Вовк, д.мед.н, професор, керівник відділення планування сім’ї ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України». О.О. Зелінський, д.мед.н., професор, завідувач кафедри акушерства і гінекології No 2 Одеського національного медичного університету

Представлено сучасні погляди на етіопатогенез, клінічні прояви, принципи діагностики та лікування гінекологічних захворювань, спричинених нейроендокринною дизрегуляцією. Авторами зроблено акцент на розгляді даної проблеми у дитячому і підлітковому віці.

Ключові слова: олігоменорея, адреногенітальний синдром, синдром полікістозних яєчників, гіпоталамічний синдром, метаболічний синдром.

Гіпоменструальний синдром

вверх

Гіпоменструальним синдромом називають групу порушень менструального циклу, що проявляються ослабленням менструальної функції організму. Можливими варіантами його проявів є:

  • гіпоменорея – кров’янисті виділення до 2 днів;
  • опсоменорея − рідкісні (проміжок між менструаціями понад 35 днів), мізерні (кровотеча до 2 днів) кров’янисті виділення;
  • спаніоменорея – вкрай рідкісні менструації (2-4 рази на рік).

Етіопатогенез. Гіпоменструальний синдром є наслідком різних порушень у регуляції менструального циклу (МЦ). Найчастіше це не самостійна нозологічна форма, а клінічний прояв іншого захворювання. Крайнім ступенем вираженості гіпоменструального синдрому є патологічна вторинна аменорея (відсутність менструацій протягом ≥ 6 міс). За даними деяких авторів, у структурі порушень МЦ вторинна аменорея становить 75-80%.

Розрізняють гіпоменструальний синдром первинний, якщо менструації із самого початку мали ослаблений характер, і вторинний, що розвинувся після періоду нормальних менструацій.

Первинний гіпоменструальний синдром спостерігається при патології розвитку статевого апарату, пов’язаній із недостатньою статевою диференціацією, симптомами вірилізації, при гіпоплазії статевих органів, інфантилізмі, астенії тощо.

Вторинний гіпоменструальний синдром розвивається частіше внаслідок порушення функції залоз внутрішньої секреції, при інфекційних і тривалих виснажливих захворюваннях, інтоксикаціях, при захворюваннях серцево-судинної системи і кровотворних органів, при хронічних запальних захворюваннях внутрішніх статевих органів, а також після травми матки (надмірне вишкрібання) або яєчників.

В основі гіпоменструального синдрому лежить порушення взаємодії різних ланок репродуктивної системи. У дівчат до послаблення менструацій найчастіше призводить ураження таких систем:

  • ЦНС і гіпофіза (дефіцит секреції гонадотропінів) внаслідок:
    • втрати або дефіциту > 6% маси тіла;
    • стресу;
    • зміни місця проживання;
    • хронічної інтоксикації;
    • прийому окремих лікарських препаратів, променевої або хіміотерапії;
    • супутньої соматичної патології (захворювання печінки, нирок, туберкульоз, лейкоз тощо);
    • травми голови (особливо в перші 6 міс після травми);
    • гіперпролактинемії;
  • яєчників:
    • синдром полікістозних яєчників (СПКЯ);
    • синдром Шерешевського – Тернера (мозаїчний варіант);
    • первинна недостатність;
    • синдром резистентних яєчників;
    • аутоімунне ураження;
    • субтотальна резекція яєчників;
    • синдром передчасного виснаження яєчників;
  • матки (синдром Ашермана);
  • інших органів ендокринної системи:
    • природжена дисфункція кіркової речовини надниркових залоз (адреногенітальний синдром);
    • дисфункція щитоподібної залози (аутоімунний тироїдит; ендемічний еутироїдний зоб; дифузний токсичний зоб; гіпотиреоз та ін.);
    • цукровий діабет;
    • синдром або хвороба Кушинга тощо.

Діагностика. Для уточнення рівня ураження репродуктивної системи необхідно зібрати анамнез (звертається увага на стресові ситуації, перенесені травми, менінгоенцефаліт, зміну місця проживання, особливо з півдня на північ, дотримання дієти або голодування тощо). Проводять загальний огляд і гінекологічне дослідження (виявляють дефіцит або надмірну масу тіла; гіперпігментацію ліктьових згинів, шиї, пахвинних складок; гірсутизм і гіпертрихоз; гіпертрофію клітора; гіпо­плазію матки і яєчників).

Обов’язковим для обстеження і диференціальної діагностики є гормональне дослідження (визначення в сироватці крові рівнів лютеїнізуючого [ЛГ], фолікулостимулюючого [ФСГ] гормонів індексу ЛГ/ФСГ, концентрації естрадіолу, тестостерону, пролактину, тиреотропного гормона [ТТГ] і тироїдних гормонів, наявність антитіл до тиропероксидази).

Хворим призначають також біохімічне дослідження крові (рівень глюкози в крові, пероральний тест на толерантність до глюкози; рівень білірубіну та його фракцій, активність печінкових ферментів; рівень сечовини, креатиніну; вміст холестерину і ліпідний спектр; концентрація електролітів і мікроелементів крові). Для уточнення діагнозу проводять гормональні проби (з гестагенами, естроген-геста­генними препаратами, люліберином, адренокортикотропним гормоном [АКТГ] тощо).

Доцільними є проведення:

  • УЗД, КТ або МРТ органів малого таза, наднир­кових залоз;
  • рентгенографії черепа і турецького сідла;
  • електроенцефалографії;
  • КТ або МРТ гіпоталамо-гіпофізарної ділянки;
  • УЗД щитоподібної залози.

Олігоменорея

У літературі описано синдром олігоменореї, який характеризується згасанням менструацій з ановуляцією, можливе також чергування ановуляторних циклів з овуляторними. Відповідно до визначення олігоменорея − це порушення ритму менструацій за типом мимовільних менструальних кровотеч з інтервалом від 36 до 180 днів, одна з причин безплідності. При цьому фолікулінова фаза циклу характеризується подовженням від 28 до 116 днів, а лютеїнова – до 8-13 днів, а в деяких випадках іще коротша.

Епідеміологія. У робочій класифікації причин безплідності, запропонованій ВООЗ, і в МКХ-10 цей синдром зазначається як самостійна нозологічна форма. За даними ВООЗ, його частота становить 14,7%.

Етіологія і патогенез. Патогенез синдрому дотепер повністю не вивчено, допускається його спадковий характер.

У більшості пацієнток захворювання починається з періоду менархе, приблизно в 70% випадків спостерігається стійка ановуляція, у решті – або овуляторна олігоменорея, або чергування ановуляторних циклів з овуляторними. Чимало авторів висловлюють думку про те, що синдром олігоменореї як багатофакторний процес, що супроводжується ановуляцією, ожирінням, пов’язаний не тільки з порушеннями центральних механізмів регуляції, а й зі значними метаболічними змінами в організмі.

Клінічна картина і діагностика. Клінічні прояви синдрому олігоменореї – ожиріння, гірсутизм, а надалі безплідність, порушення вуглеводного і мінерального обміну, трофічні зміни шкіри, запаморочення, спрага, головний біль, порушення сну, апетиту, терморегуляції.

Своєчасне менархе спостерігається у більшості осіб. У 80% із них відзначають схильність до надмірної маси тіла. Характерними є гіперандрогенія з періоду менархе, порушення метаболізму естрогенів і виділення гонадотропінів. Окрім того, у морфограмі цих хворих – збільшення міжакроміального гірсутного числа.

При лапароскопії у більшості пацієнток виявляють зміни яєчників, частіше полікістозного характеру: придатки яйцеподібної форми, з нерівномірно потовщеною білковою оболонкою, з безліччю дрібних кіст діаметром до 2 мм. До того ж описано часті зміни в малому тазу: зміни тазової очеревини, спайковий процес, запальні та післязапальні зміни в маткових трубах, рідше міома матки, ендометріоз. При гістологічному дослідженні ендометрія діагностують ознаки вогнищевої гіперплазії на фоні проліферації і дифузної гіперплазії.

На краніограмах визначаються ознаки ендокраніозу (гіперостоз внутрішньої пластинки кісток черепа), інтракраніальної гіпертензії.

Гормональний статус хворих із синдромом олігоменореї має свої особливості: у крові підвищена концентрація АКТГ, кортизолу і тестостерону при зниженому вмісті естрадіолу. Показники ФСГ, пролактину частіше залишаються в межах норми. Лікування дівчат із гіпоменструальним синдромом, зокрема із синдромом олігоменореї, має бути спрямоване на:

  • усунення встановлених у ході обстеження причин олігоменореї;
  • відновлення гормонального гомеостазу й овуляторного циклу з урахуванням рівня ураження репродуктивної системи;
  • нормалізацію нервово-психічного статусу;
  • нормалізацію маси тіла;
  • профілактику рецидивів запальних процесів внутрішніх статевих органів;
  • профілактику рецидивів порушення МЦ за типом олігоменореї.

Слід підкреслити, що нині нарівні з медикаментозною терапією все більшої актуальності набувають фізіотерапевтичні і нетрадиційні методи лікування.

Адреногенітальний синдром

вверх

Адреногенітальний синдром (АГС) – збірне поняття, що включає групу захворювань, поява яких зумовлена природженою неповноцінністю ферментних систем надниркових залоз, які беруть участь у біосинтезі кортикостероїдів. У літературі використовують різні назви цього синдрому: природжена гіперплазія кіркової речовини наднир­кових залоз, природжена дисфункція кіркової речовини надниркових залоз (ПДКРНЗ), помилковий жіночий гермафродитизм тощо.

Етіологія і патогенез. Природжений дефект ферментних систем надниркових залоз є наслідком генетичних мутацій і успадковується за ауто­сомно-рецесивним типом. Частота АГС становить 1 на 5000-10 000 новонароджених. Повторюваність захворювання в сім’ях – 20-25%.

Залежно від дефекту ферментних систем виділяють шість варіантів ПДКРНЗ:

  • при дефекті ферменту 20,22-десмолази порушується синтез стероїдних гормонів із холестерину в активні стероїди (альдостерон, кортизол і андрогени не утворюються). Це призводить до синдрому втрати солі, глюкокортикоїдної недостатності. Хворі гинуть у ранньому дитинстві;
  • дефіцит 3β-ол-дегідрогенази зумовлює порушення синтезу кортизолу і альдостерону на ранніх стадіях їх утворення, внаслідок чого розвивається картина синдрому втрати солі. За рахунок часткового утворення дегідроепіандростерону (ДГЕА) вірилізація організму у дівчаток виражена слабо;
  • дефіцит 17-гідроксилази спричинює порушення синтезу статевих гормонів (андрогенів і естрогену) і кортизолу, що призводить до артеріальної гіпертензії, гіпокаліємічного алкалозу, статевого недорозвинення;
  • недостатність 11-гідроксилази в організмі хворого зумовлює суттєвий надлишок 11-дезоксикортикостерону, що має виражені мінералокортикоїдні властивості. Різко збільшується виділення із сечею 11-дезоксикортизолу і кетопрегнантріолу. При цьому варіанті захворювання разом із менш вираженою вірилізацією, ніж при інших природжених формах АГС, відмічаються високий артеріальний тиск (АТ), затримка в організмі натрію і хлоридів;
  • відсутність ферменту 18-оксидази може зумовити тільки дефіцит альдостерону. Клінічно це проявляється тяжким синдромом втрати солі, що спричинює смерть у ранньому дитинстві;
  • при дефіциті 21-гідроксилази клінічні прояви захворювання зумовлені ступенем повноти блокування ферментних систем. Блокування синтезу 21-гідроксилази може бути як повним, так і частковим. У разі абсолютного блокування життя організму неможливе. Часткове блокування 21-гідроксилювання призводить до підвищення продукції 17-гідроксипрогестерону і його основного метаболіту – пре­гнантріолу (з’являється в сечі), а також стероїдів з андрогенними властивостями. Клінічно цей варіант проявляється ознаками вірилізації і трактується як вірильна (проста) форма АГС без помітної глюкокортикоїдної або мінералокортикоїдної недостатності. Ця форма захворювання найбільш поширена і діагностується у 90-95% усіх випадків природженого АГС. Виражена недостатність 21-гідроксилювання супроводжується, разом із порушенням синтезу кортизолу, зниженням синтезу альдостерону. Розвивається сільвтрачаюча форма природженого АГС, що характеризується вірилізацією і порушенням водно-сольового обміну аж до повного зневоднення організму.

Таким чином, на сьогоднішній день описано дві форми дефіциту 21-гідроксилази: класичну, або природжену, й м’яку. Остання у свою чергу включає латентну форму і синдром з пізнім початком (препубертатна і постпубертатна форми АГС). Залежно від клінічного прояву природжену форму АГС розділяють на сільвтрачаючу, гіпертонічну і вірилізувальну.

Оскільки наднирникові андрогени менш активні, ніж тестостерон, вірилізація не завжди має тотальний характер: парамезонефральні похідні (матка, маткові труби) розвинені нормально, нижня частина піхви не досягає промежини, деформуючи урогенітальний синус. Простежується пряма залежність між ступенем маскулінізації і тіснішим зв’язком піхви із сечівником, збільшенням клітора і більшою мірою мошонкоподібним виглядом великих соромітних губ.

Вік появи і вираженість клінічних проявів захворювання залежать від ступеня вираженості ферментних порушень. Залежно від термінів появи клінічних симптомів виділяють природжену вірилізувальну форму АГС та постнатальну препубертатну вірилізувальну і постпубертатну вірилізувальну форми АГС.

Клінічна картина. Природжена вірилізувальна форма АГС. При природженій вірилізувальній формі АГС підвищення рівня андрогенів у внутрішньоутробний період призводить до порушення формування і вірилізації зовнішніх статевих органів: збільшується клітор, набуваючи пенісоподібної форми; змінюється форма великих соромітних губ, вони набувають мошонкоподібного вигляду, закривають вхід у піхву; іноді формується урогенітальний синус. Наявність таких змін класифікують як природжений жіночий гермафродитизм. При різко вираженій вірилізації зовнішніх статевих органів виникають проблеми з визначенням статі дитини при народженні. Усім хворим із псевдогермафродитизмом має бути присвоєна жіноча паспортна стать. Психологічні проблеми з’являються в перші роки життя через наслідки внутрішньоутробної вірилізації мозку.

Внутрішні статеві органи (матка, труби, яєчники) залишаються жіночими. Можлива природжена гіпоплазія яєчників і матки, яка надалі може призвести до функціональної недостатності яєчників і стати причиною порушень статевого розвитку – його затримки, первинної аменореї.

Своєчасне призначення замісної гормональної терапії глюкокортикоїдами сприяє зниженню синтезу андрогенів і запобігає прогресу вірилізації. Якщо гормональну терапію своєчасно не здійснено, клінічні прояви гіперандрогенії прогресують: рано з’являються статеве оволосіння, гірсутизм, морфотип набуває гетеросексуальних рис.

Окрім природженої вірилізувальної форми АГС діагностують (хоча і дуже рідко) сільвтрачаючу і гіпертензивну форми природженого АГС.

Природжена сільвтрачаюча форма АГС. Дефіцит 3β-ол-дегідрогенази призводить до різкого зменшення утворення кортизолу, внаслідок чого на фоні псевдогермафродитизму і гірсутизму розвиваються часта блювота, зневоднення організму й гіперкаліємія з порушенням серцевої діяльності.

Природжена гіпертензивна форма АГС. Дефіцит 11β-гідроксилази викликає накопичення кортикостерону та, як наслідок, розвиток гіпертензії на фоні порушення водного й електролітного обміну.

Постнатальна препубертатна форма АГС. При слабковираженій ферментній недостатності перші симптоми захворювання з’являються в постнатальний період зазвичай у віці 5-6 років (постнатальна препубертатна форма АГС).

Характерним є раннє адренархе: поява статевого оволосіння (лобкового, пахвового) і прискорення росту, поступове прогресування гіпертрихозу і гірсутизму. Неадекватне підвищення рівня андрогенів за механізмами зворотних зв’язків пригнічує синтез гонадотропінів і гальмує фізіологічну активацію функції яєчників. Усе це спричинює формування морфотипових особливостей за гетеросексуальним типом: розширення плечового пояса, недорозвинення таза, наростання м’язової маси, слабкий розвиток підшкірної жирової клітковини, особливо в ділянці стегон і сідниць. Розвиток молочних залоз починається із запізненням (через 2-4 роки після появи статевого оволосіння). Усі ці зміни класифікують як передчасне статеве дозрівання за гетеросексуальним типом.

Передчасне закриття зон росту, зумовлене гіперандрогенією, призводить до того, що дорослі жінки залишаються невисокими на зріст, непропорційно складеними: широкоплечими, з вузьким тазом, подовженим тулубом і відносно короткими ногами. Молочні залози зазвичай слабко розвинені. Шкіра на обличчі, спині, грудях жирна, пориста, з дрібним вугровим висипом. На фоні вірилізації у деяких випадках розвиваються м’язова слабкість, міалгія, зниження АТ, піг­ментація шкірних покривів.

Генітальний статус: малі соромітні губи мають вигляд ніжних пігментованих складок, великі – гіпер­трофовані, набряклі, шкіра на них складчаста, нагадує шкіру мошонки (калитки); клітор гіпертрофується, його довжина може досягати ≥ 6 см, з вираженою головкою, іноді здатний до ерекції. Спостерігається гіпоплазія матки, соромітних губ. Менструації зазвичай з’являються у 14-16-річному віці, бувають нерегулярними від часу появи менархе. Порушення МЦ відбуваються за типом гіпоменструального синдрому, аж до вторинної аменореї, іноді первинної.

Постнатальна пубертатна і постпубертатна форми АГС. Мінімально виражені ферментні порушення спричинюють появу перших клінічних симптомів тільки в період статевого дозрівання – з 12-14 років (постнатальна пубертатна і постпубертатна форми АГС). При цьому оволосіння, що своєчасно з’явилося, набуває надмірного характеру, виникає гіпертрихоз, тембр голосу залишається нормальним. Виявляється андроїдний тип статури: широкі плечі і вузький таз, молочні залози недорозвинені.

Генітальний статус: незначна гіпертрофія клітора, гіпоплазія матки і помірне збільшення розмірів яєчників, які мають м’якувату консистенцію. Менструації з’являються своєчасно або рано, проте бувають нерегулярними, зі збільшенням інтервалів між ними, формуванням гіпоменструального синдрому, який поступово переходить у вторинну аменорею. Порушення репродуктивної функції характеризуються первинною чи вторинною безплідністю або первинним звичним невиношуванням.

Діагностика. При аномальній будові зовнішніх статевих органів від народження та труднощах у визначенні статі дитини обстеження починають з генетичного дослідження – визначення статевого хроматину і каріотипу.

При АГС виявляють такі особливості:

  • підвищення в крові рівня андрогенів, насамперед ДГЕА, тестостерону, а також етіохоланолону, андростендіону;
  • підвищення рівня 17-гідроксипрогестерону;
  • зростання активності реніну плазми та рівня альдостерону;
  • одноразові визначення рівня АКТГ і кортизолу при стертих формах АГС є малоінформативними, проте динамічні дослідження їхніх добових коливань у ранкові й вечірні години доводять порушення добових ритмів їхньої сек­реції та чіткі тенденції до підвищення рівня АКТГ і зниження рівня кортизолу;
  • має діагностичну цінність визначення в сечі метаболітів андрогенів і прегнантріолу; АГС властиве підвищення екскреції із сечею сумарних 17-кетостероїдів і окремих фракцій (особливо ДГЕА) та підвищення екскреції прегнантріолу.

Окрім перерахованих особливостей гормонального гомеостазу, в осіб з АГС відзначають:

  • двобічне нерізко виражене збільшення надниркових залоз зі збереженням їхньої форми і нормальної структури (діагностують за допомогою УЗД, КТ і томографії в умовах ретро­пневмоперитонеуму, МРТ);
  • випереджання кісткового віку за даними рентгенологічного дослідження кистей рук і променево-зап’ясткових суглобів; приблизно у третини хворих при рентгенологічному дослідженні черепа визначається незначне збільшення розмірів турецького сідла зі збереженням правильності його контурів.

З метою уточнення джерела і характеру гіперсекреції андрогенів за підозри на АГС використовують проби з дексаметазоном, преднізолоном, АКТГ.

Диференціальну діагностику АГС проводять із захворюваннями, що мають подібні клінічні прояви: при природженій формі – з крипторхізмом і гіпоспадією, при постнатальній формі – з пухлинами надниркових залоз, що секретують андрогени (андростеромою, адренобластомою), пухлинами яєчників, що секретують андрогени (андробластомою, синдромом кістозних яєчників і дисфункціональними яєчниковими гіперандрогеніями – полікістозом яєчників).

Лікування. Корекцію зовнішніх статевих органів (ампутація або резекція клітора, корекція урогенітального синуса, формування малих соромітних губ) при природженій формі АГС проводять зазвичай напередодні навчання в школі або раніше. Рекомендують виконувати хірургічну корекцію зовнішніх статевих органів через 6-12 міс від початку лікування.

Лікування хворих з АГС потребує призначення замісної терапії глюкокортикоїдами в індивідуально підібраних дозах під контролем маси тіла, зросту, АТ, електролітного складу крові, вмісту в крові андрогенів (ДГЕА, тестостерону) і 17-гідроксипрогестерону, активності реніну плазми і кісткового віку в щорічній динаміці.

Оптимальну дозу препаратів підбирають в умовах ендокринологічного відділення. Лікування зазвичай розпочинають з вищих доз (дексаметазон 20-40 мкг/кг/доб) з подальшим зниженням дози до мінімальної, за якої вміст андрогенів і 17-гідроксипрогестерону залишається в межах норми. Для контролю ефективності лікування також доцільне визначення прегнандіолу (рівень його має бути не нижче 3000 мкг) і пре­гнантріолу (рівень має бути не нижче 100 мкг) у крові. Початкова доза препаратів при пост­натальних формах АГС зазвичай становить 2 мг/доб дексаметазону або 10-20 мг/доб преднізолону. Точніше можна розрахувати підтримуючу дозу глюкокортикоїдів: гідрокортизон 10-20 мг/м2 поверхні тіла на добу розділити порівну на три прийоми кожні 8 год; преднізолон 2,5-5,0 мг/м2 поверхні тіла на добу, вживати за 2 рази.

Рекомендовані лікувальні добові дози преднізолону: дітям 1-3 років – 0,005 г; 4-6 років – 0,005-0,007 г; 7-10 років – 0,007-0,01 г; 11-14 років – 0,0075-0,01 г; підліткам 15-18 років – 0,01-0,015 г. При визначенні добових дозувань дексаметазону враховують, що 0,5 мг препарату еквівалентні за клінічним ефектом 3,5 мг преднізолону.

Лікування проводять у безперервному режимі довічно. За наявності супутніх захворювань дози препаратів підвищують у 2-3 рази.

Глюкокортикоїдна терапія для лікування гірсутизму не є ефективною. З метою зменшення патологічного росту волосся в осіб з АГС використовують ципротерону ацетат. Застосування цього лікарського засобу у жінок з гірсутизмом показало, що він знижує вміст тестостерону в крові й сечі і не пригнічує адренокортикотропну і гонадотропну функції гіпофіза. Антиандрогенною властивістю володіє також верошпірон.

У присутності дитячого гінеколога здійснюють естрогенізацію організму дівчинки, починаючи з 8 ± 2 років. Застосовують у низьких дозах естроген у тонічному режимі (перші 1-2 роки овестин, далі прогінову тощо).

При постнатальній препубертатній вірилізувальній і постпубертатній вірилізувальній формах АГС рекомендують таку схему: преднізолон протягом 1 міс по 10 мг/доб, потім 3-4 міс по 5 мг/доб (або дексаметазон по 0,5 мг 1-2 рази на добу), після цього проводять циклічну гормональну терапію для відновлення менструальної і репродуктивної функцій. З цією метою в першій фазі циклу призначають преднізолон дозою 2,5-5,0 мг/доб або дексаметазон 0,25 мг/доб, у другій фа­зі – дуфас­тон по 10 мг двічі на добу (з 11-го по 26-й день МЦ) або утрожестан по 2-3 капсули на добу.

На фоні таких методів лікування у пацієнток з’являється регулярний МЦ, у більшості встановлюються овуляторні цикли і відновлюється репродуктивна функція.

Профілактика. Тестування на наявність приро­дженої гіперплазії кіркової речовини надниркових залоз рекомендують здійснювати жінкам з раннім початком гірсутизму, гіперкаліємією за наявності в сім’ї хворих із природженою гіперплазією кіркової речовини надниркових залоз.

Синдром Штейна – Левенталя

вверх

Синдром Штейна – Левенталя (синдром полікістозних яєчників) – поліендокринний синдром, що супроводжується порушеннями функції яєчників (відсутністю чи нерегулярністю овуляції, підвищеною секрецією андрогенів і естрогенів), підшлункової залози (гіперсекреція інсуліну), кіркової речовини надниркових залоз (гіперсекреція надниркових андрогенів), гіпоталамуса і гіпофіза.

Даний синдром має ще й такі назви:

  • хвороба полікістозних яєчників (некоректно, оскільки цей стан характеризується не як хвороба, окрема нозологічна форма, а як поліетіологічний клінічний синдром);
  • функціональна яєчникова гіперандрогенія (чи функціональний яєчниковий гіперандрогенізм);
  • гіперандрогенна хронічна ановуляція;
  • яєчниковий дисметаболічний синдром;
  • полікістоз яєчників;
  • синдром склерокістозних яєчників.

У самостійну нозологічну форму захворювання виділено 1928 р. С. К. Лісовим і 1935 р. – Штейном і Левенталем. Проте ще 1915 р. Я. К. Хачкарузов опублікував опис двобічного збільшення яєчників (у 2-3 рази) у п’яти жінок із порушеннями МЦ, прооперованих з приводу підозри на позаматкову вагітність. При цьому відзначено характерні морфологічні ознаки полікістозних яєчників: стовщення білкової оболонки яєчника, склерозування його тканини і відсутність жовтого тіла. Пізніше С. К. Лісовий повідомив про успішне лікування пацієнток з аменореєю і олігоменореєю шляхом клиноподібної резекції яєчників. І лише 1935 р. Штейн і Левенталь описали історію хвороб семи жінок з гірсутизмом, безплідністю, аменореєю чи ановуляторною олігоменореєю на фоні ожиріння, у яких було діагностовано збільшення яєчників полікістозного характеру.

Протягом тривалого часу діагностичними критеріями синдрому Штейна – Левенталя слугували перераховані клініко-морфологічні ознаки, що не втратили свого значення і сьогодні.

Епідеміологія. У сучасних умовах синдром Штейна – Левенталя діагностують досить часто (1,4-3% усіх гінекологічних захворювань), і не завжди вдається точно встановити причину цих змін. Окрім оваріального генезу, синдром може спостерігатися і на фоні таких захворювань, як хвороба Іценка – Кушинга, ПДКРНЗ, гіперпролактинемія, та захворювань щитоподібної залози. В окрему групу виділяють полікістоз яєчників пухлинного генезу.

Синдром Штейна – Левенталя, чи гіперандрогенна дисфункція яєчників, відповідно до класифікації ВООЗ більше відомий у світовій літературі як СПКЯ.

Хоча при УЗД черевної порожнини полікістозні яєчники відзначають у 20% жінок репродуктивного віку (у т.ч. і в тих, які не пред’являють ніяких скарг), тільки у 5-10% з них виявляють клінічні ознаки, що дає змогу встановити діагноз СПКЯ. Цей синдром однаково поширений у різних етнічних групах. Він є найчастішим гормональним розладом у жінок дітородного віку й однією з основних причин жіночої безплідності.

Етіологія і патогенез. Точні причини розвитку синдрому невідомі, однак велике значення має патологічне зниження інсуліночутливості периферійних тканин, насамперед жирової і м’язової (розвиток інсулінорезистентності), за умови збереження інсуліночутливості тканини яєчників. Можлива також ситуація патологічно підвищеної інсуліночутливості тканини яєчників за збереження нормальної чутливості до інсуліну периферійних тканин.

У першому випадку як наслідок інсулінорезистентності організму виникає компенсаторна гіперсекреція інсуліну, що призводить до розвитку гіперінсулінемії. У той же час патологічно підвищений рівень інсуліну в крові зумовлює гіперстимуляцію яєчників і підвищення секреції ними андрогенів й естрогенів і порушення овуляції, оскільки яєчники зберігають нормальну чутливість до інсуліну.

У другому випадку рівень інсуліну в крові нормальний, проте реакція яєчників на стимуляцію інсуліном патологічно підвищена, що призводить до того самого результату – гіперсекреції яєчниками андрогенів і естрогенів та порушення овуляції.

Патологічна інсулінорезистентність тканин, гіпер­інсулінемія і гіперсекреція інсуліну при полікістозі яєчників часто (але не завжди) бувають наслідком ожиріння чи надмірної маси тіла. Разом із тим ці симптоми і самі можуть викликати ожиріння, оскільки ефектами дії інсуліну є підвищення апетиту, відкладення жиру і зменшення його мобілізації.

У патогенезі полікістозу яєчників також надають значення порушенням регулювальних гіпота­ламо-гіпофізарних впливів: надмірній секреції ЛГ, аномально підвищеному співвідношенню ЛГ/ФСГ, підвищеному опіоїдергічному і зниженому дофамінергічному тонусу в системі гіпоталамус-гіпофіз. Стан може обтяжуватися і погано піддаватися лікуванню за наявності супутньої гіперпролактинемії, субклінічної чи клінічно вираженої недостатності щитоподібної залози. Такі поєднання при СПКЯ виявляють значно частіше, ніж у загальній популяції, що свідчить про поліендокринну чи поліетіо­логічну природу синдрому Штейна – Левенталя.

Деякі дослідники надають значення підвищеному рівню простагландинів та інших медіаторів запалення в текальній тканині яєчників і фолікулярній рідині хворих на полікістоз яєчників.

Учені вважають, що в патогенезі СПКЯ можуть відігравати роль «холодне» асептичне запалення тканини яєчників, що виникає за нез’ясованих поки причин; перенесені запальні захворювання жіночої статевої сфери чи аутоімунні механізми. Відомо, що введення простагландину Е1 у яєчник чи в судину, що його кровопостачає, спричинює в лабораторних пацюків значне підвищення секреції андрогенів і естрогенів тека-клітинами яєчника.

Клінічна картина. Загальні симптоми полікістозу яєчників:

  • олігоменорея, аменорея – нерегулярні мізерні менструації чи повна їх відсутність; ті менструації, що все-таки відбуваються, можуть бути патологічно нечисленними чи, навпаки, надмірно рясними, а також болючими;
  • безплідність, що звичайно є наслідком хронічної ановуляцїї чи олігоовуляції;
  • підвищені рівні в крові андрогенів, особливо вільних фракцій тестостерону, андростендіону і ДГЕА-сульфату, що викликає гірсутизм та іноді маскулінізацію;
  • центральне ожиріння – павукоподібне чи у формі яблука ожиріння за чоловічим типом, при якому основна маса жирової тканини концентрується внизу живота й у черевній порожнині;
  • андрогенна алопеція (справжнє облисіння чи випадіння волосся за чоловічим типом із залисинами з боків чола, вище лінії чола, на верхівці, що відбувається через порушення гормонального балансу);
  • вугревий висип, надмірна жирність шкіри, себорея;
  • акантоз (темні пігментні плями на шкірі від світло-бе­жевого до темно-коричневого або чорного кольору);
  • акрохордони (шкірні складки) – дрібні складки і зморщечки шкіри;
  • стриї (розтяжки) на шкірі живота як наслідок швидкого збільшення маси тіла;
  • тривалі періоди наявності ознак, що нагадують симптоми передменструального синдрому (набряки, зміни настрою, біль внизу живота, у попереку, біль чи набрякання молочних залоз);
  • нічні апное – зупинка дихання уві сні, що призводить до частих нічних пробуджень хворої;
  • депресія, дисфорія (дратівливість, нервозність, агресивність), нерідко сонливість, млявість, апатія, скарги на «туман у голові»;
  • множинні кісти яєчників. Сонографічно вони можуть мати вигляд намиста перлів, скупчення білястих пухирців чи фруктових кісточок, розсіяних по всій тканині яєчників;
  • збільшені розміри яєчників у 1,5-3 рази понад норму, що є результатом множинних дрібних кіст; стовщена, гладенька, перлинно-біла зовнішня поверхня (капсула) яєчників;
  • стовщений, гіперплазований ендометрій матки як наслідок хронічного надлишку естрогенів, не збалансованого адекватними прогестероновими впливами;
  • хронічний біль внизу живота чи в попереку, у тазовій ділянці, ймовірно, внаслідок стиснення органів малого таза збільшеними яєчниками чи гіперсекреції простагландинів у яєчниках та ендометрії; точна причина хронічного болю при полікістозі яєчників невідома.

Додатковими лабораторними ознаками цієї патології є:

  • підвищений рівень ЛГ чи підвищене співвідношення ЛГ/ФСГ: при вимірюванні на 3-й день МЦ співвідношення ЛГ/ФСГ становить > 1:1;
  • знижений рівень глобуліну, що зв’язує статеві стероїди;
  • гіперінсулінемія (підвищений рівень інсуліну в крові натще), порушення толерантності до глюкози, ознаки інсулінорезистентності тканин при тестуванні за методом оцінки цукрової кривої.

Існують два найбільш уживаних у клінічній практиці визначення синдрому Штейна – Левенталя. Перше визначення розроблено 1990 р. консенсусом експертної комісії, сформованої Національним інститутом охорони здоров’я США. Відповідно до цього визначення пацієнтці слід встановити діагноз полікістозу яєчників за наявності в неї одночасно:

  • симптомів надмірної активності чи надмірної секреції андрогенів (клінічні та/або біохімічні);
  • олігоовуляції чи ановуляції, якщо при цьому виключено інші причини синдрому Штейна – Левенталя.

Друге визначення було сформульовано 2003 р. консенсусом європейських експертів, сформованим у Роттердамі. Згідно з цим визначенням, діагноз встановлюють за наявності у пацієнтки одночасно будь-яких двох із трьох ознак:

  • симптомів надмірної активності чи надмірної секреції андрогенів (клінічні або біохімічні);
  • олігоовуляції чи ановуляції;
  • полікістозних яєчників при УЗД органів черевної порожнини, якщо при цьому виключено інші причини синдрому Штейна – Левенталя.

Роттердамське визначення є значно ширшим і включає до групи хворих на цей синдром значно більше осіб. Зокрема, воно включає і пацієнток без клінічних чи біохімічних ознак надлишку андрогенів (оскільки обов’язковими є будь-які дві з трьох ознак, а не всі три), у той час як в американському визначенні надмірна секреція чи надмірна активність андрогенів є обов’язковою умовою для встановлення діагнозу СПКЯ. Критики роттердамського визначення стверджують, що знахідки, отримані при обстеженні пацієнток з надмірним вмістом андрогенів, не обов’язково можуть бути екстрапольовані на осіб без симптомів надлишку андрогенів.

Діагностику синдрому Штейна – Левенталя починають з ретельного вивчення анамнезу. Синдром формується з пубертатного періоду і характеризується порушенням становлення менструальної функції.

Клінічним критерієм діагностики є гірсутизм, що відзначається в 69% хворих і з’являється одночасно з початком пубертатного періоду. Вираженість інших клінічних проявів гіперандрогенії різна. Важливим клініко-діагностичним критерієм є ожиріння.

Високоінформативним методом діагностики синдрому Штейна – Левенталя слід вважати УЗД. Критерії ехоскопічної картини яєчників при транс­вагінальному УЗД:

  • збільшення об’єму яєчників > 9 см3, у середньому на 16-20 см3;
  • гіперплазована строма, що становить 25% об’єму;
  • понад 10 атретичних фолікулів, розташованих по периферії під стовщеною капсулою.

До гормональних критеріїв діагностики синдрому належить співвідношення ЛГ/ФСГ > 3-3,5. Однак дослідження останніх років показують, що нормальні рівні гонадотропних гормонів не виключають діагнозу синдрому Штейна – Левенталя. У діагностиці гіпер­андрогенії допомагає визначення вільного тестостерону.

Обов’язковим етапом в обстеженні хворих є діа­гностика метаболічних порушень – гіперінсулін­емії та інсулінорезистетності. Значення індексу інсулін/глюкоза > 3 свідчить про гіперінсулінемію.

Лапароскопія дає змогу візуально оцінити яєчники. Типова картина яєчників: розміри збільшені (довжина до 6 см, ширина 4 см), капсула згладжена, стовщена, перлинно-бліда.

Диференціальну діагностику синдрому Штейна – Левенталя необхідно проводити з хворобою Іценка – Кушинга, ПДКРНЗ, гіперпролактинемією і захворюваннями щитоподібної залози.

Лікування. Історично лікування синдрому Штейна – Левенталя полягало в оперативному втручанні – декапсуляції яєчників або їх частковій резекції з видаленням найбільше кістозно змінених ділянок тканини, або висіченні оваріального ложа (ovarian wedge resection), а також в обережному застосуванні діатермії (нагріванні) яєчників. У деяких випадках такі операції сприяли успіху і давали можливість відновити фертильність жінки, а також домогтися різкого зниження секреції андрогенів яєчниками, нормалізації МЦ тощо. Проте оперативне втручання не завжди було успішним, а часто призводило до формування спайкового процесу. Тому продовжували пошук нових способів лікування синдрому Штейна – Левенталя. Застосовували консервативну терапію, яка полягала в призначенні антиандрогенів, естрогенів, прогестинів з антиандрогенною активністю чи їхньої комбінації (наприклад у вигляді протизаплідних таблеток типу діане-35), що сприяло нормалізації МЦ. Консервативна терапія не відновлювала овуляцію і фертильність. Більше того, лікування естрогенами, прогестинами й антиандрогенами часто викликало збільшення маси тіла пацієнток, посилювало наявні розлади вуглеводного обміну і функції щитоподібної залози, гіперпролактинемію, депресію.

Наступну спробу вдосконалити методи лікування СПКЯ було розпочато з появою в арсеналі лікарів антиестрогенних препаратів – клостилбегіту (кломіфену цитрату) і тамоксифену. Застосування цих лікарських засобів в середині МЦ дало змогу приблизно в 30% випадків успішно індукувати овуляцію, відновити фертильність жінок і домогтися стабільного овуляторного МЦ без застосування екзогенних гормонів (естрогенів, прогестинів і антиандрогенів). Однак ефективність клостилбегіту і тамоксифену щодо інших симптомів полікістозу яєчників, зокрема проявів гіперандрогенії, виявилася обмеженою. Ефективність комбінованої терапії (естрогени і прогестини або антиандрогени за циклом, клостилбегіт чи тамоксифен усередині циклу) виявилася вищою, але також недостатньою.

Спроби поліпшити ефективність лікування жінок із синдромом Штейна – Левенталя шляхом корекції вірогідно наявних чи передбачуваних супутніх ендокринних порушень (корекція гіперпролактинемії бромокриптином, корекція стану, що супроводжується субклінічною недостатністю щитоподібної залози, шляхом призначення тироїдних гормонів, пригнічення гіперсекреції андрогенів наднирковими залозами за допомогою призначення дексаметазону низькими дозами) виявилися частково ефективними, але успіх був індивідуальним, недостатньо постійним і не завжди передбачуваним.

Реальні зрушення в ефективності лікування полікістозу яєчників відбулися тоді, коли вдалося глибше проникнути в розуміння патогенезу цього захворювання і коли почали надавати основного, першочергового значення в розвитку патології гіперсекреції інсуліну і патологічній інсулінорезистентності тканин при збереженій інсуліночутливості яєчників. З цього часу для лікування полікістозу яєчників як препарати першої лінії широко застосовують лікарські засоби, що нормалізують чутливість тканин до інсуліну і знижують секрецію інсуліну, – метформін, глітазони (піоглітазон, розиглітазон). Такий підхід виявився дуже успішним – у 80% пацієнток із полікістозом яєчників при монотерапії метформіном чи одним із глітазонів спонтанно відновлювалася овуляція, нормалізувався МЦ, знижувалася секреція андрогенів яєчниками і зникали або зменшувалися симптоми гіперандрогенії, знижувалася маса тіла, нормалізувався вуглеводний обмін, поліпшувався психічний стан. Більшість цих жінок потім змогли виносити і народити здорових дітей.

Ще вищий (> 90%) ефект мала комбінована терапія – поєднання метформіну або глітазонів з уже раніше відомими методами (естрогенами, антиандрогенами і прогестинами та/чи з анти­естрогенами всередині циклу, і/чи, можливо, корекцією супутніх порушень секреції пролактину, гормонів щитоподібної залози, наднирникових андрогенів). Впровадження в практику гінеко­логів-ендокринологів такого комбінованого підходу до лікування полікістозу яєчників дало змогу майже цілком виключити необхідність у хірургічному втручанні з приводу СПКЯ (крім рідкісних полірезистентних випадків), а також значно зменшити потребу в індукції овуляції за допомогою гонадотропінів і в штучному заплідненні жінок із полікістозом яєчників.

Сьогодні препаратами першої лінії при лікуванні полікістозу яєчників є метформін і глітазони (піо­глітазон, розиглітазон). До них можна додавати (за необхідності) антиандрогенні препарати (спіронолактон, ципротерону ацетат), естрогени (етиніл­естрадіол у вигляді окремого препарату чи в протизаплідних таблетках), прогестини, дексаметазон низькими дозами (0,5-1 мг у вечірній час для пригнічення секреції наднирковозалозових андрогенів).

Необхідними заходами для нормалізації маси тіла є дієта і фізична активність.

За наявності супутньої гіперпролактинемії показана її корекція за допомогою призначення бромокриптину. У разі виявлення субклінічної, а тим більше клінічно вираженої недостатності щитоподібної залози проводять корекцію за допомогою призначення екзогенного L-тироксину.

За необхідності індукувати овуляцію, якщо вона не відновлюється спонтанно на фоні терапії метформіном чи глітазонами, жінці можуть бути призначені клостилбегіт чи тамоксифен за циклом.

У разі резистентності до всіх застосовуваних методів лікування показана хірургічна опера­ція – лазе­р­на чи діатермокоагуляція яєчників або їх декапсуляція, часткова резекція.

Нейроэндокринные гинекологические синдромы. Особенности диагностики и лечения в детском и подростковом возрасте

И. Б. Вовк, А. А. Зелинский

Представлены современные взгляды на этиопатогенез, клинические проявления, принципы диагностики и лечения гинекологических заболеваний, вызванных нейроэндокринной дизрегуляцией. Авторами сделан акцент на рассмотрении данной проблемы в детском и подростковом возрасте.

Ключевые слова: олигоменорея, адреногенитальный синдром, синдром поликистозных яичников, гипоталамический синдром, метаболический синдром.

Neuroendocrine gynecological syndromes. Diagnostic and treatment characteristics in childhood and adolescence

I. B. Vovk, A. A. Zelinsky

Contemporary views on etiopathogenesis, clinical manifestations, principles of diagnosis and treatment of gynecological diseases caused by neuroendocrine disregulation are presented. The authors emphasized the consideration of this problem in the age aspect.

Keywords: oligomenorrhea, adrenogenital syndrome, polycystic ovary syndrome, hypothalamic syndrome, metabolic syndrome.

Продовження в наступному номері

Поделиться с друзьями: