Разделы: Гинекология |

Медикаментозное лечение аномальных маточных кровотечений у женщин репродуктивного возраста

страницы: 20-29

Предлагаем вашему вниманию обзорную статью L. D. Bradley, N.-A. Gueye, специалистов отделения акушерства и гинекологии Института здоровья женщин (Кливленд, США), в которой представлены новые сведения относительно патогенеза, классификации, методов диагностики и лечения аномальных маточных кровотечений (АМК). Авторами сделан акцент на доказательных данных касательно эффективности применения лекарственных средств в различных клинических ситуациях, проявлением которых являются маточные кровотечения (острое АМК, тяжелое менструальное кровотечение, лейомиома матки, наследственные коагулопатии).

АМК – это распространенная медицинская проб­лема, с которой сталкиваются до 14% женщин репродуктивного возраста. Эта патология нарушает качество жизни пациенток, создавая значительные физические, эмоциональные, сексуальные, социальные и финансовые затруднения.

Термином «аномальные маточные кровотечения» определяется целый спектр симптомов – тяжелая маточная кровопотеря (ТМК), межменструальные кровотечения, а также сочетание и тяжелой, и длительной менструации. Эта терминология была предложена в 2011 г. рабочей группой по из­учению нарушений менструального цикла (МЦ) Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) и с тех пор принята во всем мире.

В данном обзоре представлена актуальная информация относительно опций медикаментозной терапии АМК в целях уменьшения необходимости хирургических вмешательств.

Физиология менструального цикла

вверх

Для эффективной оценки и лечения нарушений МЦ крайне важно четкое понимание его физио­логии. Нормальный МЦ происходит на протяжении 4,5-8 дней каждые 24-38 дней (возможны вариации от цикла к циклу в течение года от ± 2 до 20 дней). Наибольшие изменения длительности случаются в годы непосредственно после менархе (возраст < 20 лет) и в течение перименопаузального перехода (возраст > 40 лет), поскольку в эти периоды отмечается наиболее высокая частота ановуляторных циклов.

Физиологический МЦ – проявление скоординированной работы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. В течение фолликулярной фазы фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) активизирует выработку эстрогенов клетками гранулезы фолликулов яичников. Доминантный фолликул появляется на 5-7-й день, приводя к следующему повышению уровня эстрогенов и дальнейшему росту эндометрия.

Рост концентрации эстрогенов отрицательно влияет на содержание ФСГ, в то же время стимулируя всплеск продукции лютеинизирующего гормона (ЛГ), инициирующего овуляцию. Сохранившееся желтое тело вырабатывает прогестерон, который оказывает стимулирующее действие на секреторный эндометрий. В отсутствие беременности уровень прогестерона и эстрогенов быстро снижается, что приводит к отторжению эндометрия приблизительно на 14-й (± 1) день после овуляции.

Половина эндометрия отслаивается в первые 24 ч менструации. Вазоконстрикция денудированных спиральных артериол в базальном слое эндометрия (и возможно радиальных артерий на поверхности миометрия) приводит к прекращению кровотечения. В эндометрии создается высокая концентрация эндотелинов и простагландинов, обусловливающих интенсивную вазоконстрикцию спиральных артериол. Длительность фолликулярной фазы варьируется от 10,3 до 16,3 дня, тогда как продолжительность лютеиновой фазы остается довольно постоянной, составляя в среднем 14,13 (± 1,41) дня.

Синхронное повышение и снижение уровней эстрогенов и прогестерона на протяжении МЦ является наиболее важной детерминантой нормальных менструаций. Синхронизация приводит к упорядоченному росту эндометрия, стромы и капилляров, а также к последующему регулируемому отторжению эндометрия.

У женщин с хроническими ановуляторыми АМК циклическая стимуляция и отмена эстрогенов и прогестерона неэффективна из-за персистирующего фолликулярного и пролиферативного состояния. После продолжительного периода эстроген-индуцированной пролиферации эндометрия в отсутствие влияния прогестерона на его стабильность и организацию происходит непредсказуемая отслойка слизистой.

У пациенток с овуляторными АМК, не имеющих каких-либо анатомических нарушений, наб­людаются регулярные менструации каждые 24-35 дней, осложненные одним из следующих факторов:

  • большим объемом кровопотери (> 80 мл), 90% которой происходит в течение первых трех дней менструации;
  • продолжительностью менструального кровотечения > 7 дней.

Деятельность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и выработка стероидных гормонов не нарушены у женщин с овуляторными АМК. Причиной патологии в этих случаях являются дисрегуляция гемостатических свойств и вазоконстрикции эндометрия. Наблюдается рост продукции простагландинов (PG) со значительным повышением уровня PGE2 (мощного сосудорасширяющего средства), а также увеличение количества рецепторов PGЕ2 и PG12 (ингибитора агрегации тромбоцитов). Доказано, что непропорциональный рост производства PG обусловливает нарушение способности организма контролировать количество менструальной кровопотери у женщин с овуляторным АМК.

Диагностика аномальных маточных кровотечений

вверх

На первом этапе обследования пациентки с АМК необходимо выяснить: является кровотечение острым или хроническим. С этой целью проводятся целенаправленный сбор анамнеза, физикальное обследование и лабораторные тесты (табл. 1). При опросе у больной необходимо уточнить природу кровотечения и сопутствующих симптомов, а также отдельные аспекты репродуктивной истории и сексуальной жизни. Следует определить наличие у пациентки симптомов или признаков анемии (бледность, головная боль, одышка, головокружение, утомляемость, нарушение аппетита).

Таблица 1. Диагностика АМК

Диагностический метод

Исследуемый параметр

Анамнез

Характеристики кровотечения

  • объем излитой крови
  • частота смены прокладок/тампонов
  • наличие сгустков
  • регулярность
  • влияние на качество жизни

Симптомы анемии

  • головная боль
  • учащенное сердцебиение
  • одышка
  • головокружение
  • утомляемость
  • нарушенный аппетит

Сексуальный и репродуктивный анамнез

  • применение контрацептивов
  • наличие инфекций, передающихся половым путем (ИППП)
  • проведение цервикального скрининга
  • вероятность беременности
  • планирование будущей беременности
  • диагностированное бесплодие

Сопутствующие симптомы

  • жар/озноб
  • увеличение объема живота
  • ощущение давления или боль в тазу
  • дисфункция кишечника/мочевого пузыря
  • вагинальные выделения/неприятный запах
  • увеличение массы тела

Симптомы, ассоциированные с системным заболеванием

  • ожирение
  • СПКЯ
  • гипотиреоз
  • гиперпролактинемия
  • нарушение функции гипоталамуса/надпочечников

Наличие хронического заболевания

  • врожденное нарушение свертываемости крови
  • системная красная волчанка или другие заболевания соединительной ткани
  • болезнь печени
  • заболевание почек
  • кардиоваскулярное заболевание

Применение лекарственных средств

  • гормональные контрацептивы
  • антикоагулянты
  • селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
  • антипсихотики
  • тамоксифен
  • фитопрепараты

Семейный анамнез

  • нарушения коагуляции
  • тромбоэмболии
  • гормоночувствительный рак

Физикальное обследование

Определение витальных функций

  • артериальное давление (АД)
  • частота сердечных сокращений
  • ортостатические пробы (по клиническим показаниям)
  • масса тела/индекс массы тела

Осмотр щитовидной железы (визуально и пальпаторно)

 

Осмотр живота

  • мягкость
  • вздутие
  • наличие стрий
  • пальпируемое образование
  • гепатомегалия

Осмотр кожи

  • бледность
  • гематомы/петехии
  • признаки гирсутизма

Осмотр промежности и наружных половых органов

 

Бимануальное исследование матки и яичников

 

Ректальное обследование при подозрении на кровотечение из прямой кишки или сопутствующую патологию

 

Трансвагинальная сонография или солевая инфузионная сонография

Биопсия эндометрия (по показаниям)

Гистероскопия (по показаниям)

 

Лабораторное обследование

  • мазок по Папаниколау
  • бакпосев из цервикального канала (в случае риска ИППП)

Лабораторные тесты

Определение концентраций

Общий анализ крови, тромбоциты

  • β-ХГЧ
  • по показаниям – тиротропин, свободный тестостерон, пролактин, частичное тромбопластиновое время/протромбиновое время/фибриноген или тромбиновое время, или панель исследования на фактор Виллебранда (если доступно в учреждении)

 

Также очень важно выяснить в персональном или семейном анамнезе наличие хронических заболеваний, которые могут быть причиной АМК (наследственные нарушения свертывания крови, гипотиреоз, гиперпролактинемия, нарушения функции гипоталамуса или надпочечников, системная красная волчанка или другие заболевания соединительной ткани, болезни печени или почек).

Методы целенаправленного физикального и лабораторного обследования подробно изложены в таблице 1. Важно отметить, что трансвагинальное УЗИ, солевая инфузионная сонография или офисная гистероскопия показаны пациенткам с нормальными результатами обследования тазовых органов и лабораторных тестов при отсутствии эффекта рутинного медикаментозного лечения. Трансвагинальное УЗИ – широкодоступный метод, который применяется в первую очередь при поиске анатомической причины АМК. Однако следует учесть, что при этом исследовании внутриполостное повреждение не диагностируется у одной из шести пациенток с АМК. Поэтому по возможности рекомендовано использовать солевую инфузионную соногистерографию с учетом ее высокой чувствительности в определении субмукозных фибромиом и эндометриальных полипов у женщин в пременопаузальном периоде. Если же этот метод не доступен, необходимо рассмотреть вопрос о проведении диагностической гистероскопии.

Биопсия эндометрия рекомендуется всем пациенткам с непрекращающимся АМК в возрасте > 45 лет, также как и более молодым при неэффективности медикаментозной терапии или при наличии факторов риска развития рака эндометрия. Последние включают ановуляцию с долгосрочным воздействием невосприимчивого эстрогена (например синдром поликистоза яичников [СПКЯ] или ожирение), отсутствие родов в анамнезе, сахарный диабет и наследственный неполипозный колоректальный рак. Проведение биопсии эндометрия может быть ограничено из-за размера и локализации повреждения эндометрия, размера полости матки, наличия врожденных пороков развития, локального или общего процесса в эндометрии и объема полученного материала.

Острое АМК определяется как отдельный эпизод кровотечения, который, по мнению врача, требует немедленной медицинской помощи для предотвращения дальнейшей кровопотери с учетом аномального объема, продолжительности и/или частоты. В таких случаях в зависимости от общего состояния пациентки и стабильности гемодинамики проводится необходимый объем лечебных мероприятий. Также для обследования тазовых органов рекомендовано использовать трансвагинальную визуализацию. Если доступно, следует выполнять солевую инфузионную сонографию для оценки патологии эндометрия. После стабилизации состояния пациентки в течение короткого времени определяется причина АМК.

У лиц с хроническим АМК аномальные объем, продолжительность и/или частота маточных кровотечений наблюдаются в течение как минимум 6 мес. Они могут безопасно обследоваться в амбулаторных условиях. Женщины с межменструальным кровотечением имеют регулярные МЦ с редкими или предсказуемыми маточными кровотечениями между каждым циклом. Их причиной обычно является структурная аномалия.

Классификация аномальных маточных кровотечений

вверх

Классификационная система, разработанная рабочей группой по изучению менструальных нарушений FIGО, способствует установлению этиологии АМК. В соответствии с этой классификацией АМК определяются или как ТМК, или как межменструальные кровотечения.

Причины АМК разделяют на две группы: относящиеся к структурным аномалиям матки и неотносящиеся к таковым. В первую группу включены полипы, аденомиоз, лейомиома матки, злокачественное новообразование и гиперплазия, а во вторую – коагулопатии, нарушение овуляции, патология эндометрия, ятрогенные и неспецифические причины (схема).

Схема. Классификация РALM-COEIN причин АМК (FIGО, 2011)

Целью этой системы классификации является обеспечение единого и понятного способа коммуникации врачей, ученых и пациентов, а также оптимизация помощи женщинам посредством создания общего языка для исследований.

Лечение аномальных маточных кровотечений

вверх

В недавно проведенном исследовании (Corona L. E. et al., 2015) продемонстрировано, что у 38% лиц в возрасте < 40 лет во время гистерэктомии, выполняемой по поводу АМК, миомы матки, эндометриоза или тазовой боли, обнаруживается недиагностированная ранее патология. Кроме того, приблизительно 38% пациенток, подвергавшихся гистерэктомии, никогда не предлагалось альтернативное лечение. Поэтому крайне важно проанализировать доступные варианты терапии и (если это возможно) уменьшить использование хирургических вмешательств. Женщинам, у которых медикаментозная терапия оказалась неэффективной, непланирующим беременность и нежелающим проведения гистерэктомии, можно рекомендовать абляцию эндометрия.

Варианты лечения АМК в различных клинических ситуациях поданы в таблице 2 (выбор терапии зависит от потребности в контрацепции и наличия противопоказаний). Перечень лекарственных препаратов для лечения АМК представлен в таблице 3.

Таблица 2. Медикаментозное лечение АМК

Клиническая ситуация

Опции медикаментозной терапии

Острое АМК (нормальная матка, отсутствие основного системного заболевания)

1. Внутривенное введение конъюгированных эстрогенов

2. Транексамовая кислота перорально

3. Монофазные КОК

4. Пероральный прогестин

5. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) с ингибиторами ароматазы или антагонисты (для профилактики повышения уровня эстрогенов)

Примечание: рассмотреть вопрос о необходимости применения баллона Фолея (3 или 10 мл) для тампонады полости матки в остром периоде

ТМК (нормальная матка, отсутствие основного системного заболевания)

А. Овуляторные АМК

1. Левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС)

2. Транексамовая кислота

3. КОК (циклический или пролонгированный режим)

4. Циклические или пролонгированные оральные прогестины (например норэтистерон) с 5-го по 21-й день

5. Инъекционный прогестин (депо медроксипрогестерона ацетата [ДМПА])

6. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

7. Агонисты ГнРГ

8. Даназол

Б. Ановуляторные АМК

1. КОК

2. Медроксипрогестерона ацетат (МПА) в течение 2 нед каждые 4 нед

Примечание: рассмотреть необходимость назначения НПВС в сочетании с каким-либо из вышеперечисленных средств

Симптомная лейомиома матки

1. ЛНГ-ВМС (одобрено FDA для женщин с неизмененным размером полости матки)

2. КОК

3. НПВС

4. Даназол

5. Транексамовая кислота

Примечание: если медикаментозная терапия неэффективна, можно предложить консультацию для решения вопроса о хируругическом вмешательстве, эмболизации маточных артерий, фокусированной ультразвуковой абляции под контролем МРТ

Наследственные нарушения свертываемости крови

1. Транексамовая кислота

2. КОК

3. ЛНГ-ВМС

4. ДМПА

5. Даназол

6. Агонисты ГнРГ

7. Десмопрессин

Антикоагулянтная терапия

1. ЛНГ-ВМС

2. Оральный прогестин

3. Depo-Lupron

 

Таблица 3. Опции медикаментозного лечения АМК

Препарат

Схема терапии

Эффек­тивность

Противопоказания (отдельные)

Гормональная терапия

Комбинированные контрацептивы

Острое АМК:
монофазные таблетки: эстрадиол 35мг 3 раза в сутки в течение 1 нед, затем суточная доза в течение 3 нед

ТМК:
циклические монофазные/трифазные таблетки, монофазные таблетки пролонгированного действия, трансдермальный пластырь или вагинальное кольцо

Высокая

Беременность; курение; анамнез мальабсорбтивной бариатрической операции; артериальная гипертензия; венозная/артериальная тромбоэмболия; тромбогенные мутации; инсульт; осложненный порок клапанов сердца; системная красная волчанка; мигрень с аурой; рак молочной железы; диабетическая нефропатия, ретинопатия, нейропатия или сахарный диабет в течение >20 лет; цирроз или опухоль печени

Конъюгированные эквинэстрогены

Острое АМК:
25 мг в/в каждые 4-6 ч в течение 24 ч

Высокая

Беременность; острая/перенесенная артериальная/венозная тромбоэмболия; рак молочной железы

Использовать с осторожностью при ожирении

Пероральные прогестины

Острое АМК:
МПА 20 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней

ТМК:
оральный МПА (2,5-10 мг), норэтиндрон (2,5-5 мг), мегестрола ацетат (40-320 мг) или микронизированный прогестерон (200-400 мг)
В отсутствие нарушений овуляции – 1 табл/сут с 5-го по 21-й день
При нарушениях овуляции – 1 табл/сут в течение 2 нед каждые 4 нед

Высокая

Беременность, анамнез мальабсорбтивной бариатрической операции, заболевание или опухоль печени, рак молочной железы, ИБС

ЛНГ-ВМС

ТМК:
высвобождается 20 мг/сут левоноргестрела, действие одной системы рассчитано на 5 лет

Высокая

Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии; нелеченный рак шейки/тела матки; рак молочной железы; аномалии шейки/тела матки; воспалительные заболевания органов малого таза; ИППП; заболевание или опухоль печени

ДМПА

ТМК:
150 мг в/м каждые 12 нед

Низкая

Беременность, множественные факторы риска кардиоваскулярных заболеваний, сердечно-сосудистые заболевания, рак молочной железы, заболевание или опухоль печени

Леупролид ацетат

ТМК:
3,75 мг в/м ежемесячно или 11,25 мг в/м каждые 3 мес

Высокая

Беременность

Даназол

ТМК:
100-400 мг перорально (разделенными на приемы)

Низкая

Беременность, вагинальное кровотечение невыясненной этиологии, нарушение функции печени, почек или сердца

Негормональная терапия

Транексамовая кислота

Острое АМК:
1,3 г перорально каждые 8 ч в течение 5 дней

Высокая

 

НПВС

ТМК:
мекломен 100 мг 3 раза в сутки;
ибупрофен 600-800 мг каждые 6-8 ч соответственно (лучше в сочетании с другим препаратом)

Средняя

 

 

Гормональная терапия

вверх

Комбинированные контрацептивы

Комбинированные методы контрацепции в форме таблеток, вагинальных колец и трансдермальных пластырей обеспечивают контроль МЦ, значительно уменьшая объем менструальной кровопотери, а также частоту нерегулярного кровотечения.

Эстрогенный компонент комбинированных оральных контрацептивов (КОК) предотвращает секрецию ФСГ и формирование доминантного фолликула. Также он способствует стабилизации и росту эндометрия и усиливает прогестагенный эффект. Прогестин предотвращает выброс ЛГ и овуляцию, а также обусловливает атрофические изменения эндометрия, тем самым уменьшая общую потерю крови во время менструации.

Единственным гормональным препаратом, одобренным Управ­лением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA, США) для лечения ТМК, является диеногест + эстрадиола валерат. В рандомизированном контро­лируемом исследовании (Jensen J. T. et al., 2011) продемонстрирована высокая эффективность этого лекарственного средства в уменьшении объема менструальной кровопотери по сравнению с плацебо.

Кроме того, все формы монофазных КОК успешно применяются для лечения острых и хронических АМК. В одном небольшом рандомизированном испытании (Munro M. G. et al., 2006) при лечении острого АМК сравнивались аналогичные режимы назначения монофазных КОК (норэтиндрон 1 мг и этинилэстрадиол 35 мг) и МПА 20 мг при сохранении гемодинамической стабильности. В результате отмечено прекращение кровотечения в течение 3 дней применения препаратов у 88 и 76% женщин соответственно.

Трехфазные КОК (норгестимат + этинил­эстра­­диол) эффективны в терапии ТМК и межменструальных кровотечений у лиц с овуляторной дисфункцией.

При применении КОК в пролонгированном (12-недельные циклы) или непрерывном (365 дней) режиме объем кровопотери в течение одного МЦ и частота эпизодов кровотечения в год снижаются по сравнению с использованием циклических КОК. Назначение препаратов по указанным схемам также может быть эффективно при терапии дисменореи или тазовой боли.

Инъекционные эстрогены

Конъюгированные эквинэстрогены для внутривенного применения одобрены FDA (2009) для лечения острых АМК. Эти препараты в высоких дозах быстро купируют АМК, активизируя пролиферацию эпителиальных клеток и стромы эндометрия, стимулируют вазоспазм маточных артерий, усиливают агрегацию тромбоцитов и капиллярного тромбообразования, повышают содержание фибриногена и факторов свертывания крови V и XI, а также увеличивают количество как эстрогенных, так и прогестероновых рецепторов.

При нестабильном гемодинамическом состоянии женщинам с острым АМК показано введение 25 мг конъюгированного эстрогена внутривенно каждые 4-6 ч на протяжении до 24 ч с последующим применением препаратов только прогестерона или КОК в течение 10-14 дней. Не следует использовать конъюгированные эстрогены более 24 ч перед переходом на прием КОК во избежание длительного воздействия свободного эстрогена. Если кровотечение не прекращается на протяжении 24 ч, следует провести дальнейшее исследование эндометриальной полости путем гистерэктомии для целенаправленного выявления внутриполостной патологии. Также рекомендуется обследование больной с целью определения врожденных нарушений свертываемости крови.

Препараты прогестерона

Прогестагенные средства являются идеальной альтернативой для женщин, имеющих противопоказания к применению эстрогенов. Эффект прогестерона в лечении АМК обусловлен следующими факторами:

  • стабилизацией эндометрия;
  • подавлением роста эндометрия путем активации апоптоза;
  • ингибированием ангиогенеза;
  • стимуляцией превращения эстрадиола в менее активную форму (эстрон).

Оральные прогестины. Режим применения этих препаратов определяется овуляторным статусом женщины. Например, у лиц с овуляторным АМК пероральный МПА 2,5-10 мг/сут, норэтиндрон 2,5-5 мг/сут, мегестрола ацетат 40-320 мг/сут, применяемые циклично или постоянно, обеспечивают контроль МЦ и уменьшение объема менструальной кровопотери.

В этой связи не доказана эффективность монотерапии прогестином овуляторного ТМК. У 50% женщин с ановуляторными кровотечениями прием циклических прогестинов в течение 12-14 дней ежемесячно приводит к регуляции МЦ. У лиц с острым АМК назначение прогестина (МПА 20 мг 3 раза в сутки в течение 1 нед, затем суточная доза в течение 3 нед) значительно уменьшает менструальную кровопотерю.

Инъекционный прогестерон. ДМПА – надежный контрацептивный препарат, вызывающий аменорею более чем в 50% случаев после одного года применения. В то же время у многих женщин возникают нерегулярные кровотечения в течение первых 6 мес использования этого препарата. Согласно результатам крупных клинических испытаний (n = 3900), у 57,3% участниц наблюдалось АМК через 12 мес, у 32,1% – через 24 мес лечения ДМПА. Кроме того, 37,7% женщин отметили увеличение массы тела более чем на 10 фунтов (≈4,5 кг) после двух лет использования этого лекарственного средства. В целом имеется недостаточно клинических данных относительно применения ДМПА в терапии острых или хронических АМК.

Внутриматочные прогестерон-высвобождающие системы. ЛНГ-ВМС выделяет 20 мг прогестина каждые 24 ч непосредственно в эндометрий, уменьшая его толщину и среднюю плотность васкуляризации матки. ЛНГ-ВМС была одобрена FDA (2009) для лечения ТМК у женщин, нуждающихся в контрацепции. Данная система сохраняет контрацептивный и терапевтический эффект в течение 5 лет.

Доказано, что ЛНГ-ВМС по эффективности превосходит оральный МПА, норэтиндрон, норэтинстерон пролонгированного действия, ДМПА, КОК и мефенаминовую кислоту.

Во многих клинических исследованиях (Mun­ro M. G., 2000; Hurskainen R. et al., 2001; Hur­s­kainen R. et al., 2004; Busfield R. A. et al., 2006) сравнивались эффективность и приемлемость ЛНГ-ВМС у женщин, подлежащих хирургическому лечению АМК. Оказалось, что внутриматочная спираль обеспечивает такое же улучшение качества жизни пациенток, как и абляция эндометрия или гистерэктомия.

Даназол

Даназол угнетает секрецию ФСГ и ЛГ гипофизом, обладает слабым андрогеннным эффектом, обусловливающим атрофию эндометрия. При лечении ТМК эффективность даназола превосходит таковую оральных прогестинов (норэтиндрон) и мефенаминовой кислоты. В клинических испытаниях доказано, что даназол уменьшает менструальную кровопотерю на 80%. Однако его применение ассоциируется со значительно более выраженными побочными эффектами, чем использование других медикаментозных средств.

Для уменьшения выраженности нежелательных явлений можно рекомендовать применение вагинального даназола в низких дозах. Однако на сегодняшний день недостаточно данных, подтвер­ждающих эффективность такого режима в лечении АМК.

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона

Препараты этой группы понижают активность рецепторов ГнРГ, в результате чего подавляется секреция гонадотропинов и создается состояние гипогонадизма, что приводит к атрофии эндометрия. Доказана эффективность агонистов ГнРГ в лечении ТМК, вызванного гормональным дисбалансом вследствие лейомиомы матки. Однако побочные эффекты в период менопаузы (вазомоторные симптомы, атрофия/сухость слизистой влагалища, депрессия, потеря костной массы) ограничивают их длительное применение.

Возвратная терапия (add-back therapy) низкими дозами эстрогенов и норэтиндрона позволяет минимизировать неблагоприятное воздействие агонистов ГнРГ, и следует рассмотреть ее целесо­образность при применении этих препаратов более 6 мес. Кратковременное и длительное назначение агонистов ГнРГ рекомендуется в клинических ситуациях, когда другие медикаментозные средства и хирургические методы строго противопоказаны.

Негормональная терапия

вверх

Нестероидные противовоспалительные средства

Эти препараты подавляют синтез простагландинов путем ингибирования циклооксигеназы. Также они обусловливают изменение баланса тромбоксана А2 (вызывающего вазоконстрикцию и агрегацию тромбоцитов) и простациклина (вызывающего вазодилатацию и предотвращающего агрегацию тромбоцитов). Поскольку в эндометрии женщин с ТМК повышена концентрация простагландинов Е2 и F, применение НПВС повышает уровень тромбоксана А2, усиливая агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию, что приводит к уменьшению кровотечения.

В целом применение НПВС способствует уменьшению объема кровопотери на 40%. Согласно результатам Кокрановского обзора (2013) 18 рандомизированных клинических испытаний, применение НПВС в лечении ТМК было более эффективным по сравнению с плацебо. При сопоставлении этих препаратов с оральным прогестагеном, этамзилатом, прогестеронсодержащей внутриматочной системой первого поколения (прогестасерт) и оральными контрацептивами не обнаружено разницы в объеме кровопотери.

Транексамовая кислота

Пероральное применение транексамовой кислоты одобрено FDA для лечения овуляторных АМК, а внутривенное ее введение – при гемофилии.

Транексамовая кислота является антифибринолитическим препаратом, который блокирует лизинсвязывающий участок плазминогена, в результате чего последний не связывается с фиб­рином. Как следствие, происходит ингибирование фибринолиза и предотвращается разрушение сгустка.

Доказано, что эффективность транексамовой кислоты в терапии ТМК выше, чем у плацебо, мефенаминовой кислоты и прогестинов (Bonnar J. et al., 1996; Gultekin M. et al., 2009; Freeman E.W. et al., 2011) .

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Lukes et al. с участием 115 женщин с ТМК назначение транексамовой кислоты пер­орально способствовало значительному уменьшению объема кровопотери (на 69,6 против 12,6 мл в группе плацебо). Участницы испытания получали транексамовую кислоту в дозе 3,9 г/сут в течение максимум 5 дней на протяжении шести МЦ. Все женщины, принимавшие препарат, отметили, что сокращение менструальной кровопотери способствовало улучшению качества жизни (социальная деятельность, полноценность отдыха и физической активности, выполнение профессиональных обязанностей и работы по дому).

Наиболее часто назначаемая и изученная схема лечения включает 1-1,3 г транексамовой кислоты перорально каждые 6-8 ч в период менструации.

Ряд ученых выражали опасения относительно риска развития венозного тромбоэмболизма на фоне приема транексамовой кислоты. Однако в исследованиях, изучавших эффективность этого препарата в лечении меноррагии, не зарегистрировано случаев венозного тромбоэмболизма. В небольшом ретроспективном испытании по изучению антифибринолитиков у женщин с повышенным риском тромбоэмболии не было выявлено такового (Lindoff С. et al., 1993). В популяционном исследовании (Rybo G., 1991) продемонстрировано, что частота венозного тромбоэмболизма при приеме транексамовой кислоты сопоставима со спонтанной частотой данной патологии среди всех женщин. В последнем исследовании у женщин, которым проводилась медикаментозная терапия по поводу меноррагии, методом случай-контроль выявлен повышенный риск развития тромбоэмболии среди получавших транексамовую кислоту по сравнению с принимающими другие препараты, но такая разница не была статистически достоверной (Sundstrom А. et al., 2009). Согласно результатам этого испытания, риск был повышен у всех участниц, что позволяет предположить, что меноррагия сама по себе может быть протромботическим состоянием.

Десмопрессин

Этот препарат является синтетическим аналогом вазопрессина. Механизм его действия состоит в стимуляции высвобождения фактора Виллебранда из эндотелиальных клеток. Десмопрессин используется для лечения острого АМК у пациенток с нарушениями системы гемостаза, в частности с болезнью Виллебранда. К применению десмопрессина следует прибегать только в случаях неэффективности всех других гормональных и негормональных препаратов. Перед назначением десмопрессина настоятельно рекомендуется консультация гематолога.

Специфические клинические ситуации

вверх

Лейомиома матки

У женщин с симптомными фибромиомами изначально может быть неясно, являются ли они причиной развития АМК. Определение локализации опухоли и данные анамнеза пациентки могут дать ответ на этот вопрос. Например, субмукозные лейомиомы часто обусловливают возникновение непредсказуемых кровотечений вследствие нестабильной васкуляризации и увеличенной площади эндометрия, а также недостаточных для компрессии сосудов сокращений матки.

Уменьшению объема кровопотери у женщин с лейомиомой матки и продлению периода до хирургического вмешательства или вовсе предотвращению его проведения способствует применение следующих лекарственных средств:

  • ЛНГ-ВМС (при отсутствии деформации полости);
  • КОК;
  • НПВС;
  • даназола;
  • транексамовой кислоты.

Применение транексамовой кислоты способствует значительному уменьшению менструальной кровопотери и вызывает некроз фиброзных узлов.

В настоящее время проводятся исследования по изучению влияния на регресс лейомиом многих других препаратов, таких как мифепристон, азоприснил, улипристала ацетат, эпигаллокатехина галлат.

Следует отметить, что медикаментозная терапия эффективна при отсутствии субмукозной миомы. В клинических ситуациях, когда все доступные лекарственные средства применялись и оказались неэффективными в лечении АМК, рекомендовано проведение или эмболизации маточных артерий, фокусированной ультразвуковой хирургии, радио­частотной абляции, или хирургического вмешательства.

Наследственные нарушения гемостаза

АМК – наиболее распространенный симптом наследственных нарушений свертывания крови у женщин. У 84% пациенток с болезнью Виллебранда наблюдаются ТМК. Значимым фактором при обследовании подростков с ТМК является высокая степень настороженности клинициста, поскольку у половины из них диа­гностируются коагулопатии. Лечение острых АМК и ТМК у женщин с нарушениями системы гемостаза аналогично таковому у лиц без этой патологии (за исключением НПВС, которые противопоказаны из-за антитромбоцитарного эффекта).

В случаях неэффективности стандартной медикаментозной терапии АМК рекомендована консультация гематолога для решения вопроса о начале применения десмопрессина. Этот препарат назначают в течение 2-3 дней наиболее обильного кровотечения.

Антикоагулянтная терапия

У лиц, нуждающихся в антикоагулянтной терапии, могут развиваться некоторые формы менструальных расстройств, наиболее часто – АМК. У этих женщин, как правило, наблюдаются тяжелые и длительные менструации даже при нормальном их течении до начала антикоагулянтной терапии. В исследовании Huq et al. (2011) обнаружено, что 70% пациенток, получающих оральные антикоагулянты, отмечают изменения МЦ. Поэтому крайне важно обеспечить фармакологическую поддержку этим женщинам без дальнейшего повышения риска тромбоза.

Ведение пациенток с острой или перенесенной тромбоэмболией является трудной задачей. Транексамовая кислота противопоказана лицам с этой патологией. ВОЗ предостерегает против применения каких-либо комбинированных контра­цептивов у этой категории больных. Сведений касательно использования монотерапии прогестинами у женщин с повышенным риском тромбоза недостаточно. При применении такой терапии необходимо тщательное наблюдение за пациентками, поскольку они сталкиваются с более высоким риском тромбоза, чем те, кто не принимает гормональных препаратов.

Таким образом, ЛНГ-ВМС остается наиболее эффективным методом контроля и значительного уменьшения менструальной кровопотери у пациенток, использующих антикоагулянты. Этим женщинам также можно рекомендовать леупролид ацетат.

Выводы

вверх

AМК является весьма распространенной жалобой среди женщин. Эта патология, с которой часто встречаются клиницисты, может быть комплексной и сложно поддаваться лечению. В век новых информационных технологий и интернета существует множество онлайн-приложений, которые могут использоваться пациентками для регистрации анамнеза менструаций. Это часто имеет решающее значение для диагностического поиска.

Следует всегда помнить, что у одной женщины может быть несколько причин АМК и что каждое состояние должно быть соответствующим образом рассмотрено. Важно выбрать медикаментозную терапию, полностью оценив анамнез, возраст, стремление к фертильности и наличие факторов риска. Конечная цель ведения пациенток с АМК – выявление причины и предотвращение рецидивов, создание долгосрочного клинического плана, профилактика и лечение анемии, терапия основных системных заболеваний или анатомических нарушений, которые могут быть причинами кровотечения, а также устранение необходимости хирургического вмешательства и улучшение качества жизни женщины.

Подготовила Виктория Лисица

По материалам: L. D. Bradley, N.-A. Gueye.
The
medical management of abnormaluterine bleeding in reproductive-aged women.Am J Obstet Gynecol. 2016; 214 (1): 31-44.

 

Поделиться с друзьями: