Сучасні проблеми лікування вульвовагінального кандидозу

Н.В. Косей

Останнім часом спостерігається тенденція до зростання захворюваності на вульвовагінальний кандидоз, викликаний нечутливими до протигрибкових препаратів штамами грибів роду Candida. Резистентність цих збудників є однією із причин збільшення частоти рецидивів інфекції, що спонукає до пошуку альтернативних шляхів лікування. У статті представляємо до вашої уваги огляд літератури щодо нових можливостей у терапії рецидивуючого вульвовагінального кандидозу.

Ключові слова: рецидивуючий вульвовагінальний кандидоз, Candida non-albicans, резистентність, азоли, борна кислота, Кандибор.

Актуальність проблеми вульвовагінального кандидозу (ВВК) не викликає сумнівів, адже 70-75% жінок репродуктивного віку протягом життя відзначають хоча б один епізод цього захворювання, а близько 50% пацієнток – повторний. Частота ВВК у структурі інфекційних уражень вульви та піхви становить 30-45%, що ставить його на друге місце серед усіх інфекцій цієї локалізації після бактеріального вагінозу. Близько 20% жінок є безсимптомними носіями збудника кандидозу. Крім того, ВВК зустрічається у кожної третьої пацієнтки з онкологічною патологією й у більшості хворих (>60%) із різними ендокринними порушеннями (Татарчук Т. Ф. та співавт., 2007; Sobel J.D., Sobel R., 2018; Farr A. et al., 2021).

Етіологія та форми вульвовагінального кандидозу

Збудниками ВВК є дріжджеподібні гриби роду Candida, серед яких виділять Candida albicans (спричиняють захворювання у 80-89% випадків) та інші види Candida, так звана група non-albicans (Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida dubliniensis, Candida lusitaniae) (Saxon C. et al., 2019). Проте більш сучасні дані свідчать, що в етіологічній структурі ВВК зростає питома вага штамів Candida non-albicans. За результатами дослідження A. Arastehfar et al. (2021) було виявлено, що зі 145 ізолятів дріжджів, виділених у 107 пацієнтів, С. albicans спричиняли кандидоз у 78,6% випадків, С. glabrata – в 11,7%, C. krusei – у 7,6%, C. parapsilosis – в 1,3% iC. tropicalis – у 0,7%.

Слід зазначити, що у здорових людей гриби роду Candida виявляються на слизовій оболонці ротової порожнини (60%), кишечника (80%), піхви (20%), на епітелії шкіри (10%) і не викликають інфекційного процесу, адже є опортуністичними патогенами.

Окреме питання, яке потребує більш детальної уваги клініцистів і науковців, становить рецидивуючий вульвовагінальний кандидоз (РВВК). За оцінками D.W. Denning et al. (2018), на РВВК хворіє приблизно 138 млн жінок у всьому світі щорічно і 492 млн жінок – протягом усього життя. У середньому пацієнтки повідомляли, що РВВК тривав 1-2 роки, хоча значна кількість хворих відмічали симптоми протягом 4-5 років, а деякі – навіть ­десятиліттями. Проблема полягає у тому, що збудниками РВВК частіше є резистентні до азолів штами Candida або гриби із групи C. ­non-albicans, які важко піддаються стандартним схемам протигрибкової терапії, що спонукає клініцистів до пошуку альтернативних схем лікування.

Виділяють безсимптомну, гостру й хронічну форми ВВК.

• Безсимптомне носійство характеризується відсутністю симптомів захворювання, проте при мікробіологічному дослідженні у виділеннях піхви виявляють гриби роду Candida у кількості <10⁴ КУО/мл. Така клінічна форма відзначається у 15-20% невагітних жінок репродуктивного віку.
• Гостра форма ВВК має яскраво виражену клінічну картину: гіперемія, набряк, рясні або помірні виділення зі статевих шляхів, висипання у вигляді везикул на шкірі й слизових оболонках вульви та піхви. При мікробіологічному дослідженні у виділеннях піхви виявляють гриби роду Candida у високому титрі (>10⁴ КУО/мл). Тривалість захворювання не перевищує 2 міс.
• Хронічна форма ВВК характеризується тривалістю захворювання >2 міс. На шкірі й слизових оболонках вульви та піхви переважають вторинні елементи у вигляді інфільтрації, ліхенізації й атрофії тканин.

Британська асоціація з питань сексуального здоров’я та ВІЛ (BASHH) поділяє ВВК на гострий (перший або одиночний ізольований епізод ВВК) та рецидивуючий (щонайменше чотири епізоди за 12 міс, якщо принаймні два з них були підтверджені мікроскопічним або культуральним методом й хоча б один мав позитивну культуру з помірним або вираженим ростом Candida spp.) (SaxonC. et al., 2019). Водночас Центри з контролю та профілактики захворювань США (CDC) рекомендують називати ВВК рецидивуючим у разі виникнення у пацієнтки мінімум трьох епізодів за рік (Walensky R.P. et al., 2021). У 50% жінок із РВВК симптоми захворювання з’являються в інтервалі від декількох днів до 3 мiс після успішного лікування гострої форми.

Фактори ризику, причини рецидиву й клінічні прояви вульвовагінального кандидозу

Кандидозну інфекцію слід розглядати як показник певного несприятливого стану організму, адже гриби Candida spp. не є безумовними патогенами, а являють собою коменсали, тому для початку інфекційного процесу мають бути створені певні умови.

До факторів ризику розвитку ВВК відносяться (Saxon C. et al., 2019):

• персистенція Candida spp. (виявлена за допомогою полімеразної ланцюгової реакції при негативному результаті культурального дослідження між епізодами);
• погано контрольований цукровий діабет;
• імуносупресія;
• стани, пов’язані з ендогенним або екзогенним підвищенням рівня естрогенів (включаючи вагітність, замісну гормональну терапію й, можливо, прийом комбінованих оральних контрацептивів);
• нещодавня (до 3 міс перед епізодом ВВК) анти­біотикотерапія, що спричиняє порушення флори піхви.

У хворих на цукровий діабет спостерігається підвищення вмісту глюкози у тканинах піхви, що посилює адгезію та ріст дріжджів на поверхні епітелію слизової оболонки. Крім того, рівень ­глікемії 10-11 ммоль/л може порушувати захисні механізми організму: гіперглікемія зменшує міграцію нейтрофілів і послаблює їхню хемотаксичну та фагоцитарну здатність (Yano J. et al., 2019).

Високий рівень естрогенів стимулює епітеліальні клітини виробляти інгібітори, такі як гепаран­сульфат, що перешкоджають рецепторам гранулоцитів взаємодіяти з відповідними лігандами дріжджів. Саме тому симптоми ВВК найчастіше спостерігаються у середині менструального циклу, натомість як зниження інтенсивності клінічних проявів – під час менструації (Yano J. et al., 2019; Naglik J. R. et al., 2019).

Також відомо, що ВВК частіше розвивається у жінок із малою кількістю лактобактерій у структурі вагінального мікробіому, що пов’язано із захисним ефектом Lactobacillus – головним чином завдяки їхній здатності адгезуватися до епітеліальних клітин піхви й пригнічувати ріст патогенів (Santos C.M.A. et al., 2016).

Крім того, виявлено, що жінки, які мають конкретну версію гена SIGLEC15, були особливо схильними до повторних вагінальних інфекцій, у тому числі й викликаних грибами роду Candida (Jaeger M. et al., 2019).

РВВК відзначається у 5-9% жінок, при цьому 10-20% випадків захворювання викликані C. ­non-albicans (Foxman B. et al., 2013; Walensky R.P. et al., 2021).

Серед причин рецидиву ВВК виділяють такі:

• підвищення питомої ваги C. non-albicans у структурі збудників BBК, щодо яких більшість протигрибкових лікарських засобів є не­ефективними;
• похибки в діагностиці вульвовагінальних захворювань і, відповідно, нераціональне призначення протигрибкових препаратів, що призводить до формування резистентних штамів Candida;
• зростання резистентності C. albicans до препаратів групи азолів;
• недооцінення ризику присутності у жінки поєднаних вульвовагінальних інфекцій;
• можливість самолікування, неправильного застосування або недотримання призначеної схеми лікування пацієнтками.

Крім того, дослідження D.N. Hung et al. (2021) показало, що приблизно у 7% випадків ВВК спричинений поєднаною інфекцією C. albicans і C. ­non-albicans, що також може призводити до неефективності лікування препаратами першої лінії й збільшувати ризик виникнення рецидивів.

Розвиток кандидозної інфекції відбувається в ­декілька етапів:

• адгезія грибів до поверхні слизової оболонки;
• колонiзацiя грибами слизової оболонки;
• інвазія в епітелій, подолання епітеліального бар’єру слизової оболонки, проникнення у сполучну тканину власної пластинки, подолання тканинних і клітинних захисних механізмів;
• проникнення у судини й гематогенна дисемінація з ураженням різних органів і систем.

Клінічні прояви ВВК (Saxon C. et al., 2019):

• суб’єктивні:
  • свербіж;
  • болісність або відчуття печіння у піхві;
  • диспареунія;
  • дизурія;
• об’єктивні:
  • виділення з піхви;
  • еритема;
  • набряк;
  • тріщини;
  • екскоріації.

Діагностика вульвовагінального кандидозу

Згідно з положеннями Національної клінічної настанови BASHH, діагностика ВВК включає мікроскопічний та культуральний методи (SaxonC. et al., 2019).

• Мікроскопічне дослідження – основний метод діагностики гострого ВВК.

Необхідно взяти мазок із заднього склепіння піхви для фарбування за Грамом i/або фазово-­контрастної мікроскопії нативного мазка. Наявність бластоспор, псевдогіфів і нейтрофілів свідчить про інфекцію, спричинену штамами Candida. Наявність лише бластоспор і нейтрофілів може сигналізувати про інфікування C. glabrata. Нейтрофіли у вагінальних виділеннях свідчать про запальну реакцію, а отже, про наявність інфекції, проте не вказують на специфічного збудника. Відсутність нейтрофілів за наявності Candida, ймовірно, свідчить на користь колонiзацiї.

• Культуральний метод – це дослідження, рекомендоване для діагностики РВВК.

Зразок вагінальних виділень із заднього склепіння піхви слід наносити безпосередньо на тверде середовище для росту грибів (Сабуро). За будь-якого росту грибів слід ідентифікувати їхній вид або принаймні диференціювати культуру як С. albicans/non-albicans і визначати чутливість до флуконазолу. У випадках РВВК із поганою або частковою відповіддю на терапію рекомендовано визначати чутливість до різних препаратів.

Рецидивуючий вульвовагінальний кандидоз: перспективи лікування

На сьогодні гостро постає проблема резистентності патогенів до антимікробної терапії, у тому числі й грибів роду Candida. Флуконазол та інші препарати групи азолів широко використовуються в лікарській практиці для ерадикації кандидозних інфекцій і залишаються препаратами першої лінії терапії гострого ВВК у багатьох провідних клінічних настановах (van SchalkwykJ. et al., 2015; SaxonC. et al., 2019; Walensky R.P. et al., 2021; FarrA. et al., 2021). Утім легка доступність флуконазолу, часте його емпіричне призначення для лікування епізодичних ВВК, використання низької тижневої дози для підтримувальної терапії сприяють розвитку стійкості до нього грибів Candida, що згодом може спричинити виникнення РВВК. Дослідження S.E. Hashemi et al. (2019) показало, що Candida spp. виявили найвищу загальну стійкість саме до флуконазолу (61,3%), потім – до iтраконазолу (45,2%) та каспофунгіну (23,7%). Усі штами С. albicans були стійкими до ­ітраконазолу з мінімальною інгібуючою концентрацією ≥1 мкг/мл, а 87,5% із них були стійкими до флуконазолу. Крiм того, 100 та 87,5% штамів С. glabrata виявили стійкість до каспофунгіну та флуконазолу вiдповiдно.

Слід зазначити, що здатність Candida spp. утворювати біоплівки підвищує їхню вірулентність і стійкість до стандартної протигрибкової терапії, зокрема до флуконазолу (van Riel S. et al., 2021). Так, у 20-34% жінок із РВВК при обстеженні спостерігали змішані біоплівки, а бактеріальними патогенами, виявленими у цих випадках, були Streptococcus agalactiae тa Gardnerella vaginalis (SustrV. et al., 2020).

Варіанти лікування ВВК, спричиненого резистентними до азолів штамами Candida, вкрай обмежені й передбачають використання неазолових препаратів місцевої дії. J.D. Sobel та R. Sobel (2018) рекомендують у таких випадках призначати iнтравагінально борну кислоту у дозі 600 мг/добу протягом 14 днів.

Борна кислота – це неорганічна кислота, яка вже багато років використовується для лікування вульвовагінальних і вушних інфекцій. Виявляє антибактеріальну, протигрибкову й противірусну активність, а також має антисептичні й в’яжучі властивості. Борна кислота допомагає стримувати зростання Candida spp., знімає свербіж і запалення, прискорює загоєння ушкоджень слизової оболонки (Farr A. et al., 2021).

У дослідженні A. Powell et al. (2019) було показано, що застосування борної кислоти iнтравагінально протягом 10-14 днів виявилось ефективним при ВВК із високим рівнем задоволеності пацієнток лікуванням та незначними побічними ефектами, що стало першою альтернативою препаратам групи азолів у контексті резистентності.

Ці висновки знайшли відображення у провідних клінічних настановах із лікування ВВК. Згідно з практичними рекомендаціями Товариства акушерів та гінекологів Канади (SOGC, 2015), борна кислота рекомендована для лікування РВВК: для індукції ремісії iнтравагінально в дозі 300-600 мг/добу протягом 14 днів і для підтримуючої терапії в дозі 300 мг/добу протягом 5 днів на початку кожного менструального циклу. Також борна кислота використовується при ВВК, спричиненому C. ­non-albicans: iнтравагінально по 300-600 мг/добу протягом 14 днів (van Schalkwyk J. et al., 2015).

Національні клінічні настанови BASHH (2019) як один із варіантів терапії ВВК, спричиненого C. ­non-albicans та резистентними до азолів видами Candida spp., рекомендують призначати борну кислоту у вигляді вагінальних супозиторіїв по 600 мг 1 раз на добу протягом 14 днів (SaxonC. et al., 2019).

Для лікування РВВК CDC також рекомендують iнтравагінальне застосування 600 мг борної кислоти на добу протягом 3 тижнів. Крім того, борна кислота може бути використана для терапії рецидивуючого бактеріального вагінозу протягом 21 дня, а також у комплексному лікуванні рецидивуючого трихомоніазу (Walensky R.P. et al., 2021).

Препарат Кандибор у вигляді вагінальних супозиторіїв містить у своєму складі 600 мг борної кислоти та 60 мг екстракту центели азіатської. Борна кислота проявляє антисептичну і фунгіцидну дію щодо дріжджових грибів роду Candida, у тому числі C. non-albicans, впливає на біоплівки, сприяє нормалізації рівня рН піхви, а також чинить в’яжучий ефект на слизові оболонки. Екстракт центели азіат­ської проявляє протизапальну дію, сприяє регенерації та поліпшенню трофіки слизової оболонки піхви.

Кандибор показаний для лікування РВВК та ВВК, спричиненого C. non-albicans, у дорослих невагітних жінок. Схема застосування: інтравагінально на ніч по 1 супозиторію 1 раз на добу протягом 14 днів. Підтримуюча схема – по 1 супозиторію двічі на тиждень протягом 8 тижнів.

Отже, останнім часом відзначається тенденція до збільшення поширеності кандидозних інфекцій, спричинених C. non-albicans, які часто є нечутливими до препаратів групи азолів – першої лінії лікування ВВК. Крім того, спостерігається зростання резистентності до них і C. albicans, що підвищує ризик рецидивів інфекції. Альтернативні стратегії лікування з використанням неазолових лікарських засобів є варіантом вирішення проблеми резистентності. Призначення борної кислоти інтравагінально може бути оптимальним вибором у таких випадках, що підтверджено провідними клінічними настановами з лікування ВВК.