ВПЛ-негативний рак шийки матки:
що відомо сьогодні ^*

* «Здоров’я України», тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія», № 1-2, 2022 р.

Вірус папіломи людини (ВПЛ) є основною причиною раку шийки матки вже понад 25 років. Повідомляється, що приблизно 5,5-11% усіх видів раку шийки матки є ВПЛ-негативними, що можна пояснити як відсутністю асоціації із ВПЛ-інфекцією, так і хибнонегативними результатами тестування. ВПЛ-негативний рак шийки матки часто діагностується на занедбаній стадії й має поганий прогноз, тому ведення цих випадків потребуєбільшої уваги.

Ключові слова: вірус папіломи людини, рак шийки матки, ВПЛ-негативний рак шийки матки, ­аденокарцинома шийки матки.

Рак шийки матки є четвертим за поширеністю зло­якісним новоутворенням у світовій жіночій популяції, на нього припадає приблизно 7% усіх випадків раку у жінок (Siegel R.L., 2020). Стійка ВПЛ-інфекція, особливо викликана генотипами вірусу папіломи людини (ВПЛ) високого ризику, вважається основною причиною раку шийки мати. ДНК ВПЛ реплікується з вільної ДНК у базальних клітинах шийки матки у початковому періоді ВПЛ-інфекції, а потім інтегрується у геном хазяїна в міру прогресування інфекції з подальшим посиленням експресії онкогенів Е6 і Е7 (Woodman C.B.J., 2007). ВПЛ можна виявити майже при всіх плоскоклітинних карциномах шийки матки та передракових станах, включаючи плоскоклітинні інтраепітеліальні ураження високого ступеня (HSIL) або цервікальну інтра­епітеліальну неоплазію шийки матки ІІ-ІІІ ступенів (CIN ІІ-ІІІ). Хоча чутливість тестування на ВПЛ значно покращилася в останні роки, невелика частка раку шийки матки продовжує реєструватися як ВПЛ-негативний. Ця онкопатологія часто діагностується на занедбаній стадії й асоціюється з поганим прогнозом.

За оцінками, приблизно 5,5-11% випадків раку шийки матки в усьому світі є ВПЛ-негативними (Petry K.U., 2017). Однак лише деякі рідкісні патологічні типи цього захворювання дійсно не пов’язані з ВПЛ-інфекцією. Тому надзвичайно важливо розрізняти не асоційований із ВПЛ рак шийки матки, неправильно класифікований рак та хибнонегативні випадки ВПЛ-асоційованого раку шийки матки.

ВПЛ-незалежний рак шийки матки

ВПЛ-незалежний рак шийки матки, який вважається «справді» ВПЛ-негативним, не пов’язаний з інфекцією ВПЛ. Плоскоклітинний рак шийки матки рідко є ВПЛ-негативним. Натомість при аденокарциномі шийки матки частота негативного результату ВПЛ-тестування становить приблизно 15-38% (Clifford G.M., 2003). Показник ­ВПЛ-позитивності при карциномі in situ змінюється залежно від різних гістологічних ознак (Pirog E.C., 2017). Хоча точний механізм, що лежить в основі ВПЛ-незалежного раку шийки матки, не зрозумілий, більшість дослідників вважають, що він спричинений мутаціями пухлин-­асоційованих генів, таких як TP53, PIK3CA та CDKN2A (JenkinsD., 2020).

Помилки у класифікації раку шийки матки

Рак шийки матки може бути не лише первинним, а й вторинним при поширенні карциноми ендо­метрія або раку, що виникає внаслідок віддалених метастазів інших первинних ВПЛ-негативних пухлин. Дослідження показали, що майже у 68% випадків ВПЛ-­негативний рак шийки матки був ­помилково діагностований як первинний рак шийки матки (Petry K.U., 2017). Дослідження щодо ВПЛ-негативної аденокарциноми шийки матки показало, що більше 50% випадків неможливо відрізнити від ­карциноми ендометрія лише на підставі гістологічних ознак (HopenhaynC., 2014). Усе це вказує на необхідність проведення імуногісто­хімічного дослідження пухлини та строми у випадку ВПЛ-негативних результатів для виявлення первинної локалізації пухлини й зниження частоти хибнонегативних результатів (Pirog E.C., 2017).

Хибнонегативні результати ВПЛ-тестуванняпри раку шийки матки

Прихована ВПЛ-інфекція

Природна ВПЛ-інфекція має латентний період, коли реплікація вірусу обмежена імунною системою, а експресія генів ВПЛ пригнічена (Gravitt P. E., 2017). П’ятирічне дослідження із застосуванням чутливого аналізу до ДНК ВПЛ показало, що здебільшого ВПЛ-інфекція зникає протягом двох років, за винятком тих випадків, у яких виникли передракові ураження або рак шийки матки. Приховані інфекції часто мають низьку частоту пухлинного генезу та більшу ймовірність хибнонегативного результату, оскільки вірусне навантаження занадто низьке, щоб його можна було виявити за допомогою ВПЛ-тесту. Проте, за повідомленнями, майже 0,05% ВПЛ-негативних випадків прогресували до CIN III або раку шийки матки протягом наступних 3-5 років (Katki H.A., 2011).

Втрата фрагментів ВПЛ під час інтеграції вірусу

Фрагмент ВПЛ L1 є головною мішенню генотип-­специфічних праймерів у багатьох тестах на виявлення ВПЛ. Однак інтеграція геному ВПЛ у геном хазяїна включає руйнування фрагментів E1, E2, L2 або L1 (Akagi K., 2014). Тому ВПЛ-тестування, націлене на L1, може бути менш надійним, ніж націлене на онкогени E6/E7, оскільки експресія L1 може бути втрачена, натомість як експресія E6/E7 завжди є наявною. Рівень позитивних результатів тестування на ВПЛ 16-го типу і ВПЛ 18-го типу, спрямованих на фрагмент ВПЛ L1, становив 91,7 і 72,1% відповідно, що свідчило про те, що тестування на ВПЛ L1 пропустило 8,3% інфекцій ВПЛ 16 і 27,9% ВПЛ 18 порівняно з тестуванням на ВПЛ, спрямованим на E6/E7 (Tjalma W.A.A., 2013).

Дослідження, що вивчали механізми інфікування ВПЛ, показали, що за появи пухлини експресія онкогенів ВПЛ E6/E7 часто припиняється (­ВПЛ-негативний аналіз). Таким чином, хоча онко­генез спровокований саме ВПЛ, результат тесту мРНК E6/E7 ВПЛ буде хибнонегативним (Banister C. E., 2017).

Рак шийки матки, спричинений штамами ВПЛ низького ризику

У кількох дослідженнях повідомлялося про зв’язок між раком шийки матки та інфекцією ВПЛ 6, 11, 42, 44 і 70 типів низького ризику (González-­Bosquet E., 2006). Не відомо, чи спричиняє ВПЛ низького ризику рак шийки матки, чи рак розвивається з інших причин. K.U. Petry et al. (2017) підрахували, що 1-2% первинних випадків раку шийки матки були пов’язані з інфекцією ВПЛ невисокого ризику. У даний час більшість тестів націлені на підтипи ВПЛ високого ризику й не можуть виявити інфекцію, не пов’язану з високоонкогенними штамами, що призводить до часткових хибнонегативних результатів.

Помилки при проведенні ВПЛ-тестування

Окрім недосконалості використовуваного методу тестування, хибнонегативні результати ВПЛ-тесту також пов’язані з помилками вибірки. Погана життєздатність клітин із некротичних та/або запальних ділянок часто призводить до хибнонегативних результатів аналізу на ВПЛ. Неправильні методи забору зразків, включаючи забір зразків, змішаних із кров’ю, а також порушення процедури фіксації можуть призвести до помилкових результатів тестування. Тому точність ВПЛ-тесту в опуб­лікованих дослідженнях слід стримано поставити під сумнів.

Деякі випробування використовували ВПЛ-тесту­вання для дослідження раніше збережених зразків раку шийки матки, але не відомо, чи точно такі зразки відображали ВПЛ-інфекцію у пацієнтів. Ретроспективне дослідження продемонструвало, що зразки пацієнтів літнього віку або ті, які зберігалися протягом тривалого часу, мали нижчий рівень ВПЛ-позитивних результатів.

Інші фактори, які впливають на результати ВПЛ-тестування, включають час між забором матеріалу та його фіксацією, а також тип фіксатора. У ретроспективному дослідженні використання небуферизованої формалінової фіксації було важливим фактором, що зумовлював більш часті негативні результати ВПЛ-тестування (Pirog E.C., 2014).

Особливості ВПЛ-негативного раку шийки матки

Глобальне дослідження 760 випадків аденокарциноми шийки матки показало, що старший вік пацієнтів на момент початкової діагностики був пов’язаний із нижчим рівнем позитивних тестів на ДНК ВПЛ (Pirog E.C., 2014). Подібну тенденцію було виявлено при плоскоклітинному раку без будь-якої чіткої причини. Одним із можливих пояснень є те, що життєздатність вірусу поступово знижується із прогресуванням пухлини, особливо у літніх пацієнтів. Інше пояснення полягає у тому, що у пацієнтів літнього віку рак розвивається через ВПЛ-незалежний механізм — як, наприклад, при карциномі вульви (JenkinsD., 2020).

Патологічний тип раку впливає на результати виявлення ВПЛ, про що свідчать відмінності у частоті інфікування ВПЛ між плоскоклітинним раком шийки матки та аденокарциномою. В усьому світі 12,7% випадків плоскоклітинного раку та 15-38% аденокарциноми шийки матки є ВПЛ-негативними (Pirog E.C., 2017).

Прогноз при ВПЛ-негативному ракушийки матки

Дослідження G. Riou (1990) 106 випадків інвазивного раку шийки матки на ранній стадії за допомогою полімеразної ланцюгової реакції виявило, що ризик загального рецидиву не відрізнявся у ВПЛ-позитивних пацієнтів із різними генотипами ВПЛ, але був у 2,6 раза вищим у ВПЛ-негативних пацієнтів. Також у ВПЛ-негативних випадках відзначався у 4,5 раза вищий ризик віддалених метастазів, ніж у ВПЛ-позитивних пацієнтів. Крім того, 24-місячна виживаність без рецидивів у ВПЛ-позитивних пацієнтів була вищою, ніж у ВПЛ-негативних (77% проти 40%). Метааналіз P. Li (2017) 2838 випадків раку шийки матки із 17 досліджень показав, що ВПЛ-позитивний рак шийки матки корелює з кращим прогнозом. На сьогодні й інші дослідження дійшли такого ж висновку – ВПЛ-негативний рак шийки матки асоціюється з поганим прогнозом (NicolasI., 2019).

Висновки

Попри те що ВПЛ-негативний рак шийки матки має відмінні характеристики від ­ВПЛ-позитивного, більшість досліджень ігнорують ВПЛ-статус раку шийки матки. Це обмежує належне уявлення про ВПЛ-негативний рак шийки матки, а отже, й підходи до його діагностики та лікування. Клініцисти повинні обережно класифікувати та лікувати ВПЛ-негативні випадки раку шийки матки, оскільки саме такий ВПЛ-статус найчастіше пов’язаний із занедбаними стадіями онкозахворювання та поганим прогнозом. З огляду на це дуже важливо забезпечити жінкам із негативним ВПЛ-тестом більш детальну діагностику та ефективне лікування.

Реферативний огляд за матеріалами: Xing B., Guo J., Sheng Y., Wu G. and Zhao Y.Human Papillomavirus-­Negative Cervical Cancer: AComprehensive Review. Front. Oncol.,17 February 2021. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.606335.

Підготувала Анастасія Романова