Современный взгляд на патогенез и лечение преэклампсии

В.И. Грищенко, академик НАН Украины, д.м.н., профессор, директор Института проблем криобиологии и криомедицины НАН Украины, заведующий кафедрой; О.П. Липко, д.м.н., профессор Кафедра акушерства и гинекологии № 1 Харьковского государственного медицинского университета

До настоящего времени поздний гестоз (ПГ) остается одной из основных причин материнской смертности, невынашивания, мертворождения, кровотечений в III периоде родов и в раннем послеродовом периоде. Частота возникновения ПГ в странах североевропейского региона на сегодняшний день составляет 16-17% и имеет тенденцию к росту [1, 2, 6].
Современная медицина рассматривает ПГ как синдром полиорганной функциональной недостаточности, который развивается во время беременности и обусловлен невозможностью адаптационных систем организма матери адекватно обеспечивать потребности растущего плода, что связано в первую очередь с перфузионно-диффузионной недостаточностью плаценты [4].
Известно, что ПГ возникает в результате дезадаптации при беременности, что вызвано иммунологическими, сосудистыми, нейрогенными, эндокринными и другими нарушениями в организме матери.
В настоящее время предложена теория двухэтапной модели развития гестоза. В основе первого этапа лежит снижение плацентарной перфузии в связи с недостаточным ремоделированием спиральных артерий. На втором этапе присоединяется реакция материнского организма, характеризующаяся мультисистемным ответом и нарушением функционирования эндотелия [5].
При неосложненной беременности полноценная инвазия трофобласта обеспечивается ремоделированием спиральных артерий в низкорезистентные, дилатированные, ареактивные сосуды, что обеспечивает дальнейшее полноценное развитие плаценты и рост плода.
При недостаточности второй волны инвазии трофобласта в маточно-плацентарном русле формируется высокорезистентный кровоток, а вазоконстрикция аркуатных артерий и проксимальных отделов спиральных артерий снижает перфузию межворсинчатого пространства.
Снижение перфузии межворсинчатого пространства приводит к циркуляторно-гипоксическим изменениям в плаценте и к формированию синдрома ишемии-реперфузии. В результате этого развивается ацидоз, вызывающий внутриклеточное повышение концентрации Са2+ и повреждение митохондрий, что приводит к нарушению процессов свободнорадикального окисления, повышенной продукции супероксидов и вторичных радикалов (перекиси водорода и пероксинитрита), которые обусловливают развитие окислительного стресса.
Тканевой ацидоз способствует возбуждению вазомоторных центров и приводит к развитию генерализованного сосудистого спазма.
Генерализованный спазм сосудов влечет за собой гипоксию тканей, накопление в них недоокисленных продуктов обмена, повышение осмотического давления, усиление гидрофильности тканей. Вместе с тем рост осмотического давления приводит к возбуждению осморецепторов и к усилению секреции антидиуретического гормона, задержки жидкости в организме за счет увеличения канальцевой реабсорбции. При этом восстанавливается осмолярность межтканевой жидкости, однако происходит нарастание отеков. Следовательно, отеки при гестозе можно в какой-то степени считать компенсаторно-приспособительной реакцией, направленной на выравнивание гомеостаза.
Вследствие перехода жидкости из сосудистого русла в межклеточное пространство развивается гиповолемия. Стимулируя систему ренин-ангиотензин, гиповолемия значительно усиливает секрецию альдостерона надпочечниками, тем самым увеличивая реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Указанные изменения гомеостаза сопровождаются задержкой значительного количества жидкости и переходом ее в ткани, т.е. развитием отеков. Вместе с жидкостью из сосудистого русла мигрируют белки, особенно мелкодисперсные фракции – альбумины, что способствует развитию гипопротеинемии, которая ускоряет процесс выхода жидкости из сосудов за счет снижения онкотического давления. В результате уменьшения общего объема циркулирующей крови (ОЦК) происходит ее сгущение и, как следствие, замедление кровотока в артериолах и капиллярах. Капиллярный кровоток становится прерывистым, повышается вязкость крови, агрегация форменных элементов. В результате изменения их осмотической резистентности наступает лизис эритроцитов с высвобождением кровяного тромбопластина и последующим развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Итак, ДВС-синдром замыкает порочный круг патофизиологических сдвигов: гипертензия – гипоксический синдром – отеки – гиповолемия – синдром ДВС – гипертензия. Таким образом сегодня представляется патогенез ПГ.
Исходя из этого, интенсивная терапия преэклампсии (ПЭ) должна быть направлена на все вышеуказанные звенья патогенеза.
В зависимости от проявлений ПЭ имеет легкую, средней тяжести и тяжелую формы.
Согласно современным рекомендациям, легкая степень ПЭ лечения не требует.
Следует отметить, что проведение полноценного обследования и лечения всех форм ПГ возможно только в условиях акушерского стационара. Следовательно, постулат о том, что при выявлении ПГ беременных необходимо направлять в стационар, на наш взгляд, не утратил своей актуальности. Вместе с тем сейчас, согласно приказу МЗ Украины № 676 от 31.12.2004 г., делается поправка на то, что легкие формы ПЭ лечить не нужно. Женщин на сроках беременности до 37 нед можно наблюдать в условиях дневного стационара, а плановой госпитализации подлежат только пациентки с ПЭ средней степени тяжести и тяжелой [3].
Такое категоричное утверждение, на наш взгляд, является дискутабельным, поскольку издавна известно правило: легче предупредить то или иное заболевание, чем его лечить, а коррекция патофизиологических сдвигов уже при легких формах ПГ, несомненно, приводит к предотвращению развития его тяжелых форм.
Беременным в условиях стационара необходим лечебно-охранительный режим (полулежачий, с уменьшением физического и психического напряжения), рациональное питание с повышенным содержанием белка. Количество соли и воды можно не ограничивать, однако желательно потребление продуктов питания, не вызывающих жажды. Из медикаментозных препаратов рекомендуется комплекс витаминов и микроэлементов, при необходимости – препараты железа.
При диастолическом артериальном давлении (ДАД) <100 мм рт. ст. гипотензивная терапия не показана. Применение гипотензивных препаратов рекомендуется только при ДАД >100 мм рт. ст. В таких случаях, согласно вышеуказанному приказу МЗ Украины, рекомендуются: метилдофа по 0,25-0,5 г 3-4 раза в сутки (максимальная доза не более 3 г/сут); нифедипин по 10 мг 2-3 раза в сутки (максимальная суточная доза не более 100 мг).
Метилдофа проникает через гематоэнцефалический барьер и в центральной нервной системе (ЦНС), подобно клофелину, стимулирует центральные α2-адренорецепторы, тем самым тормозя синаптическую импульсацию, что приводит к снижению АД. Гипотензия сопровождается снижением частоты сердечных сокращений, уменьшением сердечного выброса и снижением периферического сосудистого сопротивления. Кроме того, метилдофа оказывает выраженный седативный эффект.
Следует отметить, что действие метилдофы отсрочено в первые 48-72 ч, поэтому для купирования быстро нарастающих значений АД этот препарат не используют. В таких случаях его необходимо назначать вместе с ингибиторами Ca2+, в частности нифедипином, который имеет короткий период полураспада и эффективно снижает АД уже в период от 5 до 10 мин после его введения. Продолжительность гипотензивного эффекта – до 6 ч. Необходимо отметить, что одним из наиболее часто встречающихся побочных эффектов нифедипина является головная боль, которую нельзя путать с головной болью, возникающей при тяжелой степени ПЭ.
Следует подчеркнуть, что антагонисты Са2+ необходимо назначать с большой осторожностью, так как они могут привести, во-первых, к ишемическим нарушениям и к усилению фетоплацентарной недостаточности; во-вторых, – к неконтролируемой гипотонии у матери [4].
На сроках беременности до 34 нед для профилактики респираторного дистресс-синдрома плода назначают кортикостероиды, а именно: дексаметазон по 6 мг через каждые 12 ч 4 раза в течение 2 сут. В отношении терапии кортикостероидами хотелось бы внести некоторые комментарии. Общеизвестно, что их действие в плане профилактики респираторного дистресс-синдрома у плода длится в течение 3 сут после их отмены, поэтому введение дексаметазона необходимо проводить в строго рассчитанные дни с учетом предполагаемого срока родоразрешения.
Переход на алгоритм ведения беременных с ПЭ тяжелой степени осуществляется в случаях повышения (несмотря на проведенное лечение) ДАД >110 мм рт. ст. или при появлении хотя бы одного из следующих клинических симптомов:
• головной боли;
• нарушения зрения;
• боли в эпигастральной области или в правом подреберье;
• признаков печеночной недостаточности;
• олигурии (<25 мл/ч);
• тромбоцитопении (<100х109/л);
• повышения активности трансаминаз;
• появления признаков ДВС-синдрома.
В таких случаях беременная должна быть переведена в отделение анестезиологии или интенсивной терапии. Лечение тяжелой формы ПЭ должно проводиться как подготовка к родоразрешению в срок, не превышающий 24 ч.
Такую пациентку необходимо перевести в отдельную палату с индивидуальным медицинским постом. Ей проводят катетеризацию периферической вены, центральной вены (при необходимости контроля центрального венозного давления), мочевого пузыря (для определения почасового диуреза), при необходимости – трансназальную катетеризацию желудка.
Прежде чем приступить к описанию лечебных мероприятий, рекомендуемых при ПЭ тяжелой степени, напомним, что все они должны быть направлены на ликвидацию основных патофизиологических сдвигов, которые и привели к развитию ПГ, а именно:
• гиповолемии и сопряженных с ней изменений гемодинамики, в т.ч. периферического артериолоспазма;
• нарушений микроциркуляции и реологических свойств крови;
• нарушений функции почек, печени, перфузионно-диффузионной недостаточности плаценты и нарушений состояния плода.
Лечебные мероприятия в такой ситуации должны включать:
• лечебно-охранительный режим;
• гипотензивное лечение;
• магнезиальную терапию или введение диазепама;
• инфузионную терапию, направленную на коррекцию гидростатического и коллоидно-осмотического давления крови, ОЦК, улучшение микроциркуляции, маточно-плацентарного кровообращения и почечного кровотока.
Проведение гипотензивной терапии имеет целью предупреждение гипертензивной энцефалопатии и мозговых кровоизлияний. Следует стремиться довести АД до безопасного уровня (не ниже 150/90-160/100 мм рт. ст.!), который обеспечивает сохранение адекватного мозгового и плацентарного кровотока. Быстрое и резкое снижение АД может вызвать ухудшение состояния матери и плода.
Антигипертензивное лечение совместно с магнезиальной терапией проводят при повышении ДАД до 110 мм рт. ст. и более, а также после восполнения ОЦК и ликвидации гиповолемии.
В настоящее время рекомендуется введение такого гипотензивного средства, как лабеталол. Препарат относится к группе β-адреноблокаторов 3-го поколения, которые, наряду с β-адренорецепторами, дополнительно блокируют еще и a-адренорецепторы. Такая одновременная блокада обеспечивает быстрый и надежный антигипертензивный эффект. Лабеталол существенно не влияет на величину сердечного выброса и частоту сердечных сокращений. Его применяют вначале внутривенно по 10 мг (1 мл 1-процентного раствора). Если через 10 мин не наблюдается снижение ДАД менее 110 мм рт. ст., дополнительно вводят еще 20 мг (2 мл 1-процентного раствора) препарата. Таким образом, под контролем ДАД каждые 10 мин вводят дополнительно 40 мг, затем 80 мг и т.д., максимально до 300 мг лабеталола. Поскольку этот препарат быстро и значительно снижает АД, его предпочтительнее вводить инфузионно в положении пациентки лежа. При применении лабеталола возможны головокружение, головная боль, тошнота, запор или диарея, чувство усталости, кожный зуд. Препарат противопоказан больным с выраженной сердечной недостаточностью, атриовентрикулярной блокадой. Следует соблюдать осторожность при его применении у больных с бронхиальной астмой.
Еще с 70-х годов прошлого столетия в литературе публикуются данные о том, что β-адренергические блокаторы могут способствовать возникновению синдрома задержки развития плода в связи с их подавляющим влиянием на плацентарный лактоген [4]. Однако, учитывая тот факт, что лабеталол рекомендуется для лечения тяжелой формы ПЭ, а длительность такого лечения, как говорилось выше, обычно не должна превышать 24 ч, указанное отрицательное влияние препарата на плод в этих временных интервалах, вероятно, не имеет значения.
Для купирования гипертензии рекомендуется также использование нифедипина по 5-10 мг сублингвально. При этом следует соблюдать особую осторожность, поскольку при таком способе приема он может вызвать быстрое и значительное снижение АД ниже рекомендуемых показателей (150-160 мм рт. ст.).
Кроме адреноблокаторов, антагонистов Са2+ и гипотензивных препаратов центрального действия, для снижения АД при тяжелой форме ПЭ рекомендуется использовать также периферические вазодилататоры, в частности гидралазин, который действует непосредственно на гладкую мускулатуру артериальной стенки. 20 мг (1 мл) гидралазина растворяют в 20 мл физиологического раствора и вводят внутривенно по 5 мл (5 мг) каждые 10 мин, пока ДАД не снизится до безопасного уровня (90-100 мм рт. ст.). При необходимости продолжают внутривенное введение гидралазина по 5-10 мл каждый час или по 12,5 мг внутримышечно каждые 2 ч.
Следует отметить, что в настоящее время этот препарат в Украине еще не лицензирован и отсутствует в продаже.
Для лечения ПЭ тяжелой степени используют также клонидин, который, как и метилдофа, является антигипертензивным препаратом центрального действия. Его назначают по 0,5-1 мл 0,01-процентного раствора внутривенно или внутримышечно или по 0,15-0,2 мг под язык 4-6 раз в сутки.
Наиболее оптимальным является проведение гипотензивной терапии с учетом типа гемодинамики. При гиперкинетическом типе гемодинамики, который характеризуется увеличением сердечного выброса при незначительном повышении общего периферического сопротивления (ОПС), целесообразно использование лабеталола и нифедипина. При гипокинетическом типе, когда сердечный выброс снижен, а ОПС значительно повышено, рекомендуется применение клонидина в сочетании с нифедипином на фоне восполнения ОЦК. При эукинетическом типе гемодинамики, характеризующемся значительным повышением ОПС на фоне нормального сердечного выброса, эффективным является назначение метилдофы и нифедипина.
Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и рецепторов ангиотензина II для снижения АД у беременных категорически противопоказано.
Вторым основным базисным направлением в лечении ПЭ тяжелой степени следует считать магнезиальную терапию, которая используется уже многие годы. Целесообразность ее применения при ПГ определяют следующие терапевтические эффекты сульфата магния:
• умеренная вазодилатация и снижение АД за счет низкого периферического сопротивления сосудистого русла;
• снижение выработки прессорных аминов (блокируя кальциевые каналы мембран клеток, магний подавляет высвобождение катехоламинов из надпочечников и окончаний периферических нервов);
• повышение кровотока в матке и в почках;
• стимуляция продукции простациклина эндотелиальными клетками;
• уменьшение агрегации и адгезии тромбоцитов;
• снижение активности ренина в плазме;
• улучшение церебрального кровотока за счет снижения сопротивления в средней и базилярной церебральных артериях;
• депрессия ЦНС, противосудорожный эффект;
• снижение внутричерепного давления;
• дегидратационные и диуретические свойства;
• желчегонное действие;
• дилатация бронхов.
Все эти эффекты магнезии сделали ее незаменимой при лечении ПЭ.
Согласно существующему клиническому протоколу по лечению ПЭ, магнезиальную терапию следует начинать, если ДАД ≥130 мм рт. ст. Стартовую дозу сульфата магния – 4 г сухого вещества (16 мл 25-процентного раствора) разводят в 37 мл физиологического раствора и вводят внутривенно медленно в течение 15 мин.
Поддерживающая доза сульфата магния составляет 1 г сухого вещества (4 мл 25-процентного раствора) в час. Скорость и объем введения определяются объемом почасового диуреза и концентрацией магния в сыворотке крови. Это может вызвать значительные затруднения в работе практических врачей, поскольку только в единичных лечебных учреждениях имеются мощные биохимические анализаторы, позволяющие ежечасно определять концентрацию магния в сыворотке крови.
В остальных случаях о передозировке магния и необходимости прекращения его введения может свидетельствовать снижение почасового диуреза до уровня менее 50 мл/ч, уменьшение частоты дыхания до 14 дыхательных движений в минуту и меньше, угнетение коленных рефлексов. Однако указанные клинические симптомы не всегда можно оценить достоверно, особенно когда в случае эклампсии больная находится под воздействием нейровегетативной блокады или на искусственной вентиляции легких.
Доза вводимой магнезии зависит от массы женщины и уровня АД. При массе до 90 кг магнезию вводят из расчета 0,02 г/кг/ч, при массе более 90 кг – 0,04 г/кг/ч. Максимальная суточная доза магнезии не должна превышать 80-100 мл (20-25 г сухого вещества).
Кроме того, следует помнить, что проведение магнезиальной терапии во время родов и в раннем послеродовом периоде может привести к гипотонии матки со всеми вытекающими из этого последствиями.
Как указывалось выше, третьим направлением в лечении ПЭ тяжелой степени является адекватная инфузионная терапия.
Еще раз хотим подчеркнуть, что цель инфузионной терапии – восполнение ОЦК, улучшение реологических свойств крови, проведение коррекции коллоидно-осмотического и гидростатического давления, улучшение микроциркуляции и обмена веществ.
Общий объем вводимых растворов не должен превышать среднюю суточную физиологическую потребность женщины (в среднем 30-35 мл/кг), что составляет не более 2-2,5 л. Скорость инфузии – не более 85 мл/час.
Для восполнения ОЦК оптимальным является использование 6- или 10-процентного раствора гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК) в сочетании с кристаллоидами в соотношении 2:1. При этом не рекомендуется вводить гипоосмолярные растворы 5- и 10-процентной глюкозы, а также так называемые поляризующие смеси, поскольку они часто вызывают гипогликемию у плода и усиливают накопление лактата в клетках головного мозга у матери, усугубляя неврологический прогноз в случае эклампсии.
Препараты ГЭК относятся к природному полисахариду, который способствует повышению коллоидно-осмотического давления, улучшает реологические свойства крови, микроциркуляцию, обеспечение тканей кислородом, способен восстанавливать поврежденный эндотелий и тем самым поддерживать нормальный уровень перфузии и сосудистой проницаемости.
Компонентами инфузионной терапии ПЭ тяжелой степени также могут быть декстраны, которые эффективно повышают ОЦК и улучшают микроциркуляцию. Их суточная доза не должна превышать 10 мл/кг, в противном случае возможно развитие гипокоагуляции.
Условием адекватной инфузионной терапии является строгий контроль объема введенной и выпитой жидкости, а также диуреза, который должен составлять не менее 50 мл/ч.
В инфузионно-трансфузионную программу терапии целесообразно включать донорскую свежезамороженную плазму для ликвидации гипопротеинемии (показатели белка плазмы <55 г/л), нормализации соотношения антикоагулянты/прокоагулянты, что является профилактикой кровотечений в родах и послеродовом периоде.
Препаратами выбора для инфузионной терапии к моменту родоразрешения являются изотонические солевые растворы (Рингера, физиологический раствор).
Таким образом, в настоящее время рекомендуется проводить интенсивную терапию ПЭ.
Помимо прочего, мы разделяем мнение Б.М. Венцковского и соавт. о том, что не может существовать единой схемы обследования, а подходы к лечению беременных с ПГ еще в большей мере должны быть индивидуализированы [2].


Литература
1. Башмакова Н.В., Крысова Л.А., Ерофеев Е.Н. Современные подходы к профилактике гестоза //Акушерство и гинекология. – 2006. – № 5. – С. 45-47.
2. Венцковский Б.М., Запорожан В.Н., Сенчук А.Я., Скачко Б.Г. Гестозы.– М.: МИА, 2005. – 462 с.
3. Наказ МОЗ України № 676 от 31.12.2004. Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги. – К., 2004. – С. 16-32.
4. Серов В.Н., Маркин С.А., Лубнин А.Ю. Эклампсия. – М.: МИА, 2004. – 462 с.
5. Сидорова И.С., Боровкова Е.И., Мартынова И.В., Солоницын А.Н., Рыкунова О.В., Шемонаева Т.В. Роль окислительного стресса в патогенезе гестоза // Акушерство и гинекология. – 2007. – № 3. – С. 3-5.
6. Фаткулин И.В., Ризванова Е.В., Осколков В.Н. Функциональное состояние клеточных мембран как предиктор развития гестоза // Акушерство и гинекология. – 2007. – № 4. – С. 19-23.

Поделиться с друзьями: