Каберголин в качестве терапевтической опции у пациентки с гигантомастией и макропролактинемией


Предлагаем вашему вниманию обзор статьи F. D. Dellal, D. Ozdemir, C. Aydin et al., в которой описан клинический случай пациентки с гигантомастией, макропролактинемией и микро­аденомой гипофиза. Применение каберголина способствовало значительному улучшению состояния молочных желез, купированию макропролактинемии и позволило избежать хирургического вмешательства.

Секретируемый гипофизом пролактин является гормоном, который регулирует лактацию и играет важную роль в развитии ткани молочных желез (МЖ). Он способствует росту долек и ацинусов, связываясь с рецепторами железы, и индуцирует выработку молока. Гиперпролактинемия, возникающая во время беременности или в процессе терапии антагонистами дофамина, обусловливает увеличение МЖ.

Макропролактинемия определяется как преобладание в крови высокомолекулярных форм пролактина (big-big пролактин, молекулярная масса > 150 кДа), представляющего собой комплекс мономерного пролактина с антипролактиновыми аутоантителами. Имеются противоречивые мнения относительно клинической значимости макропролактинемии, необходимости лечения лиц с таковой и показаний к определению макропролактина.

Клинических признаков, на основании которых можно дифференцировать макропролактинемию от истинной гиперпролактинемии, не существует. Хотя олигоменорея и галакторея редко наблюдаются при макропролактинемии, по меньшей мере один из этих признаков может определяться у многих пациентов. Несмотря на отсутствие какого-либо консенсуса в отношении рутинного измерения макропролактина, рекомендуется определять уровень последнего у больных бессимптомной гиперпролактинемией. Считается, что макропролактин является биологически неактивной молекулой; однако при наличии симптомов ряд авторов рекомендуют проведение терапии (Kasum M. et al., 2012; Elekova A. et al., 2013).

Термины «гигантомастия», «макромастия» и «гипертрофия молочных желез» используются как синонимы. Хотя не существует четкого определения гигантомастии, она трактуется как избыток ткани МЖ. Причины гигантомастии разнообразны; она наблюдается у 10-25% лиц с гиперпролактинемией. Пациентки с гигантомастией сталкиваются с физическими и психологическими проблемами. Физические симптомы обычно связаны с увеличением веса МЖ и проявляются в виде болевого синдрома в области надплечий, спины, шеи и собственно груди. Могут наблюдаться раздражение, эритема и изъязвление кожи в субмаммарной складке.

В лечении гигантомастии используются хирургические методы, гормональная терапия или их сочетание. При этом многие авторы пришли к выводу о том, что гигантомастия не подлежит медикаментозной терапии, и хирургические вмешательства являются единственной опцией (Dancey A. et al., 2008).

Клинический случай

Женщина 44 лет обратилась в клинику с жалобами на увеличение МЖ, галакторею и боль в груди и спине в течение 6 мес. Менструальные циклы не нарушены, последняя беременность была 20 лет назад. В анамнезе не было указаний на наличие хронических заболеваний, употребление лекарственных средств или избыточную прибавку веса. В семейном анам­незе сведения о гипертрофии МЖ отсутствуют. Пациентке было показано хирургическое лечение.

Результаты антропометрии: вес 82 кг, рост 162 см, индекс массы тела 31,2 кг/м².

Физикальное обследование МЖ: обе МЖ плотные, при пальпации опухолевидные образования не определяются. Кожа МЖ напряженная, поверхностные вены расширены; эритемы, повышения температуры или изъязвления на коже не выявлено. Наблюдается двусторонняя галакторея. Окружность груди 116 см.

Результаты лабораторных исследований. Уровень пролактина сыворотки – 91,38 нг/мл; реакция преципитации макропролактина полиэтиленгликолем положительная (22,37%). Биохимические показатели и уровни других гормонов передней доли гипофиза в пределах нормальных значений. Уровень базального кортизола сыворотки – 16,07 мкг/дл, снизился до 1,4 мкг/дл после теста подавления с 1 мг дексаметазона на ночь. Во избежание hook-эффекта при измерении уровня пролактина сыворотка крови была разведена 1:100, и результат составил 87,36 нг/мл.

При магнитно-резонансной томографии гипофиза в правой его части обнаружено узловое поражение размером 6 мм (предположительно микроаденома), отклоняющая воронку гипофиза влево.

Результаты двустороннего УЗИ МЖ и маммографии без изменений.

Ввиду наличия у пациентки галактореи терапия каберголином начата в дозе 0,5 мг/нед. Спустя месяц после лечения получен отрицательный результат исследования на макропролактин, а уровень пролактина находился в пределах нормальних значений. Измерения окружности груди, проведенные в динамике, показали ее уменьшение. Так, объем груди в 1; 2; 3 и 5-й месяц был равен 110, 108, 106 и 105 см соответственно. При последующем наблюдении отмечено прекращение галактореи, восстановление мягкости МЖ.

Пациентка была удовлетворена результатами медикаментозного лечения.

Обсуждение

В течение многих лет клиническая значимость макропролактинемии является спорным вопросом. В то время как одни исследователи связывают ее с симптомами гиперпролактинемии, другие сообщают об отсутствии каких-либо признаков или симптомов. Это противоречие может быть объяснено гетерогенностью структуры макропролактина. В большинстве случаев комплексы антипролактиновых антител с мономерным пролактином находятся в форме IgG; однако изредка также наблюдались антитела в виде IgA и Ig M.

Считается, что синтез макропролактина является периферическим явлением. С другой стороны, обнаружение аденомы гипофиза у 20% лиц с макропролактинемией дает основания полагать, что его происхождение также может быть связано с функцией гипофиза. Кроме того, сообщалось, что у 20% пациентов с макропролактинемией наблюдается галакторея и у 45% – олиго-/аменорея.

На сегодняшний день отсутствует консенсус относительно определения и классификации гигантомастии и макромастии. Эти два термина обычно используются как взаимозаменяемые. Они определяются как избыточное развитие ткани МЖ (по сравнению с общей популяцией), приводящее к физической и психологической патологии.

С точки зрения хирургии, увеличение ткани МЖ, требующее удаления 1500 г в одной железе, также может быть описано как гигантомастия. Согласно другому определению, если масса резецированной ткани МЖ составляет < 300 г, макромастия рассматривается как легкая, в пределах 300-800 г – умеренная, а если > 800 г – как тяжелая.

В зависимости от этиологии гигантомастия классифицирована на три основные группы:

• идиопатическая;
• обусловленная гормональным дисбалансом;
• медикаментозно индуцированная.

Первую группу разделяют на две подгруппы – пациентки с и без ожирения. Этиология идиопатической гигантомастии неизвестна; она характеризуется постепенным началом.

Случаи гигантомастии, связанные с пубертатом и беременностью, относятся ко второй группе. Предполагаемыми механизмами макромастии в пубертатном периоде являются увеличение количества эстрогенных рецепторов в ткани МЖ и гиперчувствительность рецепторов к эстрогенам и прогестерону. У этих пациенток отмечается внезапное начало патологии, одно- или двусторонняя гигантомастия и наследственная предрасположенность к гипертрофии МЖ. При гигантомастии, связанной с беременностью, возможным механизмом является повышенная чувствительность МЖ к пролактину. Распространенность этого типа макромастии составляет 1:28 000-1:100 000 беременностей; она отличается внезапным началом и высокой частотой рецидивов.

Возможный механизм медикаментозно индуцированной гигантомастии неизвестен, обычно она ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями.

Как правило, при гигантомастии терапией первой линии являются хирургические методы. Снижение веса у пациенток с ожирением и отмена лекарственных средств при индуцированной гигантомастии являются первыми этапами лечения перед операцией. Однако в большинстве случаев требуются повторные вмешательства из-за спонтанного продолжения увеличения МЖ или вследствие гормональных всплесков (например при беременности). Гормональные препараты обычно назначают перед операцией, однако они не являются самостоятельной опцией. Представленные в литературных источниках варианты терапии гигантомастии включают бромокриптин, медроксипрогестерон, дидрогестерон, тамоксифен и даназол. Бромокриптин особенно эффективен у беременных, тогда как тамоксифен, медроксипрогестерон и дидрогестерон используются у под­ростков.

В представленном клиническом случае было обнаружено сочетание макропролактинемии, гигантомастии и аденомы гипофиза. Объяснением макропролактинемии у этой пациентки могут быть три варианта. Во-первых, нефункционирующая аденома гипофиза и макропролактинемия могли быть просто случайными находками. Во-вторых, сама аденома гипофиза может быть источником макропролактина. И, наконец, макропролактин может быть синтезирован из пролактина, секретирующегося МЖ. В литературных источниках найдены доказательства в пользу первых двух вариантов. Leslie et al. (2001) обнаружили мономерную изоформу пролактина в образцах ткани аденомы гипофиза у пациентов с макропролактинемией. Этот результат свидетельствует о периферическом синтезе макропролактина. Напротив, в двух других исследованиях более высокие концентрации макропролактина отмечены в ткани пролактиномы по сравнению с нормальной тканью гипофиза. Кроме того, Lakatos et al. (2010) описан клинический случай 80-летнего мужчины с интра- и параселлярным новообразованием гипофиза и гиперпролактинемией преимущественно в форме макропролактина. Эти случаи подтверждают опухолевое происхождение макропролактинемии. Хотя пролактин секретируется в основном гипофизом, было доказано, что также возможна его секреция жировой и железистой тканью МЖ. В исследованиях на животных было показано, что продуцируемый МЖ пролактин играет важную роль, особенно в период послеродовой секреторной активности. Пролактин МЖ у описанной пациентки также может считаться этиологическим фактором гигантомастии.

Каберголин является производным алкалоидов спорыньи; оказывает селективный продолжительный и дозозависимый ингибирующий эффект на пролактин.

Его биологическое действие регулируется с помощью рецепторов дофамина, норадреналина и серотонина. Стимуляция D₂-дофаминовых рецепторов лактотропных клеток гипофиза вызывает снижение активности аденилатциклазы за счет снижения внутриклеточных уровней цАМФ. Каберголин вызывает уменьшение объема клеток пролактиномы путем раннего ингибирования секреторных механизмов и позднего ингибирования генной транскрипции и синтеза пролактина. Он также уменьшает размер пролактиномы за счет развития периваскулярного фиброза и частичного клеточного некроза. Посредством аналогичных механизмов каберголин способствует снижению митогенной активности в ткани МЖ и, как следствие, уменьшению их размера.

Oladele et al. представили три случая пациенток с гиперпролактинемией и гигантомастией. В первом из них гигантомастия началась во время беременности, уровень пролактина был минимально повышен. Во втором случае описана 25-летняя нерожавшая женщина с минимально повышенным уровнем пролактина. В обоих этих случаях не проводилось лечение агонистами дофамина, и была произведена операция по поводу гигантомастии. Третьей пациенткой была 41-летняя женщина с бесплодием, которая первоначально лечилась бромокриптином. У нее уровень пролактина в сыворотке был высоким, уровни других гормонов гипофиза – в пределах нормальных значений, а эстрадиола и прогестерона – низкими. Этой пациентке после терапии бромокриптином выполнена операция. Во всех трех случаях сведений об уровнях пролактина после хирургического вмешательства не предоставлено.

В описаном в данной статье случае купирование гигантомастии и макропролактинемии путем применения каберголина может свидетельствовать о возможной роли макропролактинемии в этиологии гигантомастии.

Таким образом, каберголин представляется эффективным вариантом лечения сочетанной гигантомастии и макропролактинемии и может быть использован в качестве альтернативы хирургическому вмешательству. Требуются долгосрочные исследования по изучению отдаленных результатов для оценки вероятности рецидива патологии после отмены каберголина. Несмотря на то что гигантомастия и макропролактинемия считаются доброкачественными состояниями, визуализация гипофиза, лечение агонистом дофамина и последующее наблюдение за пациенткой в некоторых случаях целесообразны.

Подготовила Виктория Лисица

По материалам: F. D.Dellal, D. Ozdemir, C. Aydin, et al. Gigantomastia and Macroprolactinemia Responding to Cabergoline Treatment: A Case Report and Minireview of the Literature. Hindawi Publishing Corporation Case Reports in Endocrinology. Volume 2016, Article ID3576024.

Статья напечатана при поддержке Представительства «Пфайзер Экспорт Би.Ви.» в Украине