Оптимизация ведения пациенток с дисплазией эпителия шейки матки на фоне гиперпролиферативных заболеваний тела матки

В статье представлены результаты работы по повышению эффективности лечения диспластических поражений эпителия шейки матки на фоне гиперпролиферативних заболеваний тела матки у женщин репродуктивного возраста. Для решения поставленных задач на основании результатов изучения клинических, цитологических, кольпоскопических, микробиологических, вирусологических, морфологических и иммуногистохимических особенностей эпителия шейки матки был разработан комплекс диагностических и лечебных мероприятий.

Ключевые слова: дисплазия эпителия шейки матки, гиперпролиферативные заболевания, тело матки, вирус папилломы человека, тилорон, транексамовая кислота, декспантенол.

Ведение пациенток с дисплазией эпителия шейки матки (ШМ) является важной медико-социальной проблемой, так как несовершенная диагностика и неэффективное лечение этой патологии приводят к ее трансформации в рак ШМ. В Украине таковой занимает второе место по степени распространенности среди злокачественных новообразований у женщин [1, 2].

Важным направлением профилактики рака ШМ является своевременная и эффективная верификация патологии эпителия ШМ посредством цитологического, цитоморфологического методов обследования, кольпоскопии, определения вирусно-бак­териальной контаминации половых путей, оценки результатов морфологического и иммуногистохимического исследований [3-5].

Выбор тактики лечения (консервативное или хирургическое) дисплазии эпителия ШМ и гиперпролиферативных заболеваний тела матки (ГЗТМ) зависит от возраста пациентки, ее желания реализовать репродуктивную функцию, наличия предыдущих хирургических вмешательств на органах малого таза, сопутствующей экстрагенитальной патологии. Ранняя диагностика патологических изменений эпителия ШМ и эффективное их лечение является залогом эффективности органосохраняющей терапии лейомиомы матки, эндометриоза матки или их сочетания [6-9].

В настоящее время тактика ведения пациенток с дисплазией эпителия ШМ стала более бережной, с соблюдением принципов необходимости и достаточности в использовании тех или иных методов лечения. Вместе с тем в настоящее время отсутствуют четкие рекомендации касательно оптимального выбора консервативных и оперативных подходов к терапии дисплазии эпителия ШМ на фоне ГЗТМ. Дискуссионными остаются вопросы безопасности использования у данного контингента длительной гормональной терапии.

Цель работы состояла в повышении эффективности лечения дисплазии эпителия ШМ на фоне ГЗТМ у женщин репродуктивного возраста.

Материалы и методы исследования

В ходе исследования были проанализированы результаты лечения 90 женщин репродуктивного возраста с дисплазией эпителия ШМ на фоне ГЗТМ (лейомиома матки, эндометриоз). Пациентки основной группы (n = 45) получали разработанный нами лечебно-диагностический комплекс. В группу сравнения вошли 45 женщин, лечение которых проводилось в соответствии с нормативными документами. Для решения поставленных задач использовались цитологические, морфометрические и иммуноцитохимические методы исследования.

Критерии включения участниц в исследование: слабо выраженная дисплазия эпителия ШМ, цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) I степени; умеренная (CIN ІІ степени); резко выраженная дисплазия ШМ; лейомиома матки; эндометриоз матки; инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ).

Результаты и их обсуждение

С целью повышения эффективности лечения дисплазии эпителия ШМ на фоне ГЗТМ у женщин репродуктивного возраста разработан и внедрен в практику комплекс лечебно-диагностических мероприятий.

Данный алгоритм диагностики включает три этапа.

І этап – цитологический скрининг, кольпоскопия; определение наличия штаммов ВПЧ высокого онкогенного риска; микробиологическое и вирусологическое исследования; диагностика инфекций, передающихся половым путем (ИППП). При наличии патологических цитологических и кольпоскопических признаков – иммуноцитохимическое исследование (экспрессия антигена ингибитора киназ CdK4/6 – белка р16NK4a, капсидного белка L1), эхография органов малого таза, гистероскопия с биопсией эндометрия и последующим патогистологическим исследованием.

ІІ этап – определение гистологических и иммуногистохимических особенностей (экспрессия пролиферативного антигена Кі-67) биоптатов ШМ у больных с цитологически подтвердженными CIN высокой степени и аномальными кольпоскопическими признаками.

ІІІ этап – оценка результатов лечения: цитологический скрининг, кольпоскопия, детекция наличия ВПЧ высокого онкогенного риска, эхографическое исследование органов малого таза (рис. 1-4).

Рис. 1. НSIL. Грубый ацетобелый эпителий Кольпофото (увеличение х 10 ± 0,5). Рис. 1. НSIL. Грубый ацетобелый эпителий Кольпофото (увеличение х 10 ± 0,5). Рис. 2. НSIL. Грубый ацетобелый эпителий. Атипичные сосуды. Визуализация в зеленом фильтре. Кольпофото (увеличение х 10 ± 0,5). Рис. 2. НSIL. Грубый ацетобелый эпителий. Атипичные сосуды. Визуализация в зеленом фильтре. Кольпофото (увеличение х 10 ± 0,5). Рис. 3. Биоптат ШМ . Дисплазия многослойного плоского эпителия ШМ средней степени (CIN IІ). Пролиферация базальных клеток распространяется на 2/3 эпителиальной прослойки с сохранением дифференцировки клеток в его верхней трети. Умеренный клеточный полиморфизм. Койлоцитоз в верхних слоях эпителия. Окрашивание гематоксилином и эозином. Микрофотография. Увеличение ок. 10, об. 40. Рис. 3. Биоптат ШМ . Дисплазия многослойного плоского эпителия ШМ средней степени (CIN IІ). Пролиферация базальных клеток распространяется на 2/3 эпителиальной прослойки с сохранением дифференцировки клеток в его верхней трети. Умеренный клеточный полиморфизм. Койлоцитоз в верхних слоях эпителия. Окрашивание гематоксилином и эозином. Микрофотография. Увеличение ок. 10, об. 40. Рис. 4. Биоптат эндометрия пациентки с CIN IІІ и лейомиомой матки. Типичная сложная гиперплазия эндометрия. Железы разветвляются, имеется складчатость в направлении их просвета (1). Тенденция к компактному расположению желез. Железистый эпителий трехрядный. Ядра палочковидные, базофильные (2). Окрашивание гематоксилином и эозином. Микрофотография. Увеличение: ок. 10, об. 40. Рис. 4. Биоптат эндометрия пациентки с CIN IІІ и лейомиомой матки. Типичная сложная гиперплазия эндометрия. Железы разветвляются, имеется складчатость в направлении их просвета (1). Тенденция к компактному расположению желез. Железистый эпителий трехрядный. Ядра палочковидные, базофильные (2). Окрашивание гематоксилином и эозином. Микрофотография. Увеличение: ок. 10, об. 40.

При условии верификации диагноза и подтверждения воспалительного процесса в органах малого таза обследованным женщинам на первом этапе проводили комплексную противовоспалительную терапию (антибактериальную, противовирусную) с учетом антибиотикограммы на фоне применения иммуномодулятора. Кроме того, назначали антимикотическую, десенсибилизирующую, гепатопротекторную и энзимотерапию.

Лечение начинали с применения иммуномодулирующего препарата тилорон – низкомолекулярного индуктора синтеза эндогенного интерферона. Механизм его действия состоит в активации синтеза трех типов интерферона, что обеспечивает адекватную иммунокоррекцию [10-12]. Показаниями к назначению тилорона являлось наличие поражения гениталий вирусной или бактериально-вирусной природы, ИППП (хламидиоза, уреа-, микоплазмоза) и патологии ШМ. Препарат назначали по 125 мг/сут в течение первых двух дней, затем по 125 мг через 48 ч. Курс лечения составил 3 нед. Через 48 ч от начала применения иммуномодулятора проводили антибактериальную терапию.

Эффективными лекарственными средствами для лечения воспалительных процессов являются антибактериальные препараты системного действия с широким спектром активности. В случаях аэробно-анаэробной микст-инфекции у женщин с дисплазией эпителия ШМ предпочтение отдавалось комбинации антибиотика группы фторхинолонов и производного 5-нитроимидазола, обладающего антипротозойным и антибактериальным действием.

С целью лечения и профилактики системного кандидоза терапию дополняли применением антимикотических средств в таблетированной форме. Продолжительность курса антибактериальной и противогрибковой терапии составила 7-10 дней.

В составе комплексной противовоспалительной терапии местно использовали вагинальные суппозитории, содержащие 100 мг декспантенола и 16 мг хлоргексидина биглюконата (Депантол). Хлоргексидин – антисептик, проявляющий активность в отношении грамположительных и грам­отрицательных бактерий, в т.ч. Chlamidia spp., Ureaplasma spp., Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis. Преимуществом хлоргексидина является отсутствие влияния на функциональную активность бифидо- и лактобактерий вагинального биотопа. Суппозитории с Депантолом оказывают антисептическое, противовоспалительное, регенерирующее и метаболическое действие. Поэтому данный препарат рекомендовано использовать для лечения острых и хронических вагинитов, экзо/эндоцервицитов (в т.ч. осложненных эктопией ШМ), для лечения эрозий ШМ специфической этиологии (в составе комплексной терапии) [10, 13]. Препарат назначали по 1 суппозиторию интравагинально два раза в сутки. Курс лечения продолжался 7-10 дней.

При наличии кандидозного вульвовагинита, а также с целью профилактики грибковых инфекций влагалища при сниженной резистентности организма и на фоне лечения антибиотиками использовали вагинальные суппозитории, содержащие 400 мг активно действующего вещества кетоконазола (Ливарол) [14]. Кетоконазол – антимикотик группы имидазол диоксолана – оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие, механизм которого состоит в угнетении биосинтеза эргостерола и изменении липидного состава мембраны грибов. Суппозитории применяли 1 раз в сутки в течение 3-7 дней в зависимости от течения заболевания.

Одновременно проводилось обследование и лечение полового партнера, что было важной предпосылкой эффективности терапии.

Согласно результатам контрольных бактериологических и вирусологических исследований, через 4 нед после завершения консервативного лечения элиминация патогенов и нормализация микробиоценоза влагалища подтвердились у 77,8% пациенток основной группы и у 64,4% – группы сравнения.

В основной группе количественные показатели идентификации условно-патогенной микрофлоры после проведенного лечения не превышали диагностической концентрации (2,4-3,8 lg КОЕ/мл). Частота регистрации различных ассоциаций условно-патогенной микрофлоры снизилась до 42,2% случаев. Существенно уменшилось обнаружение грибов рода Candida (с 4,6 до 3,0 lg КОЕ/мл).

У большинства обследованных пациенток основной группы после лечения восстановилась контаминация половых путей лактобактериями, их концентрация достигла нормативных показателей (6,2 lg КОЕ/мл). Применение разработанного комплекса терапии способствовало снижению частоты выявления вируса простого герпеса 2-го типа (6,7%) и цитомегаловируса (4,4%), хламидиоза (2,2%), микоплазмоза (8,9%), уреаплаз-моза (6,7%).

Через 1,5 мес после завершения комплексной противовоспалительной терапии зафиксирована положительная динамика объективных данных (на основе визуального осмотра ШМ), цитологических и кольпоскопических характеристик у 66,7% пациенток основной группы и у 57,8% – группы сравнения.

В основной группе хирургическое лечение, радиоволновую конизацию ШМ с последующим патогистологическим исследованием полученного материала было выполнено у 33,3% женщин, в группе сравнения – у 31,1%.

Хирургическое удаление патологически измененных очагов может осложняться повышенной кровоточивостью тканей ШМ непосредственно во время хирургического вмешательства, в периоды эпителизации раневой поверхности и отторжения послеоперационного струпа. В этих условиях возникает необходимость немедленного применения дополнительного гемостаза. Антифибринолитическое средство транексамовая кислота специфически ингибирует активацию профибринолизина (плазминогена) и его превращения в фибринолизин (плазмин), оказывает местное и системное гемостатическое действие при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза (патология тромбоцитов, меноррагии) [15]. Для лечения интра- и послеоперационных кровотечений из цервикальных тканей использовали транексамовую кислоту по 1,5 г 3 раза в сутки в течение 3-5 дней.

С целью улучшения регенерации эпителия ШМ и профилактики рецидива диспластических изменений в послеоперационном периоде применяли восстановительное лечение с помощью вагинальных суппозиториев с Депантолом. Декс­пантенол стимулирует регенерацию слизистых оболочек, нормализует клеточный метаболизм, повышает прочность коллагеновых волокон[10-13]. Суппозитории использовали интравагинально 1 раз в сутки, курс лечения составил 10 дней.

Контроль процесса заживления раны осущест­вляли посредством кольпоскопии. Первое ис­следование проводили на 21-е сутки послеоперационного периода, затем повторяли периодически до полной эпителизации. С целью оценки эффективности лечения и исключения риска рецидива (персистенция ВПЧ) выполняли цитологическое исследование и определение наличия ДНК ВПЧ (гибридизация in situ) в клетках цервикального эпителия. Данный метод позволяет не только установить наличие или отсутствие вирусной ДНК в клетках, но и оценить возможность реализации онкогенного потенциала ВПЧ (эписомальная или интрасомальная локализация ДНК).

Отрицательный результат определения ДНК ВПЧ в диспластических клетках эпителия ШМ получен у 93,3% прооперированных пациенток основной группы и у 80,0% лиц группы сравнения, что свидетельствовало о полном удалении пораженных тканей. У 6,7% женщин основной группы и у 20,0% – группы сравнения обнаружена эписомальная локализация ДНК ВПЧ, что ассоци­ировано с высокой вероятностью рецидива дисплазии эпителия ШМ. Наличие интрасомальной локализации ДНК ВПЧ в многослойном плоском цервикальном эпителии не зафиксировано ни у одной пациентки как основной группы, так и группы сравнения.

Использование комплекса диагностических и лечебных мероприятий у женщин репродуктивного возраста с дисплазией эпителия ШМ на фоне ГЗТМ способствовало повышению эффективности хирургического лечения таковой в 1,2 раза, что поз­волило в дальнейшем безопасно использовать гормональную терапию гиперпролиферативной патологии тела матки.

Выводы

1. Женщинам репродуктивного возраста с дисплазией эпителия ШМ и ГЗТМ для постановки диагноза и разработки индивидуальной тактики лечения показано проведение клинического, цитологического, кольпоскопического, эхографического, вирусологического, микробиологического обследования.

2. При условии подтверждения воспалительного процесса органов малого таза таким пациенткам целесообразно проводить комплексную противовоспалительную терапию (антибактериальную, противовирусную) с применением иммуномодулятора тилорон, и местное противовоспалительное лечение (вагинальные суппозитории с 100 мг декспантенола и 16 мг хлоргексидина биглюконата два раза в сутки, курс терапии 10 дней).

3. С целью профилактики и лечения интра- и послеоперационных кровотечений при проведении хирургического вмешательства по поводу дисплазии эпителия ШМ целесообразно применять антифибринолитический препарат (транексамовую кислоту 1,5 г три раза в сутки в течение 3-5 дней).

4. Для дифференцированного подхода к ведению пациенток репродуктивного возраста с дисплазией эпителия ШМ и исключения риска вероятного рецидива диспластического поражения рекомендуется придерживаться предложенного алгоритма диагностики и лечения с цитологическим и кольпоскопическим контролем состояния цервикального эпителия через 1,5; 6 и 12 мес после завершения терапии.

Список использованной литературы

1. Подольский В. В., Вовк И. Б., Корнацкая А. Г. Актуальные проблемы репродуктивного здоровья женщин в Украине. Здоровье женщины. 2010. № 4. С. 121-126.

2. Жилка Н. Я., Зайкова Т. В. Епідеміологія раку шийки матки в Україні. Україна. Здоров’я нації. 2012. № 4. С. 40-47.

3. Гойда Н. Г., Моісеєнко Р. О., Майструк Г. П. Основні досягнення виконання Державної програми «Репродуктивне здоров’я нації» за 2005-2015 рр. Здоровье женщины. 2016. № 4. С. 14-16.

4. Воробйова Л. І., Жилка Н. Я., Зайкова Т. В. Проблеми патології шийки матки в Україні: аналітичний огляд наукової літератури. Вісник соціальної гігієни та організації охорони здоров’я України. 2012. № 2. С. 14-16.

5. Tsikouras P., Zervoudis S., Manav B. Cervical cancer: screening, diagnosis and staging. J. BUON. 2016. Vol. 21 (2). P. 320-325.

6. Ша Ша, Сидорова И. С., Унанян А. Л., Жолобова М Н. и др. Клинико-анамнестическая характеристика больных с доброкачественными и предраковыми процессами шейки при сочетанной патологии матки. Акушерство, гинекология и репродукция. 2012. Т. 6, № 1. С. 23-26.

7. Вдовиченко Ю. П., Голяновський О. В., Лопушан О. І. Лейоміома матки (Частина 1). Мистецтво лікування. 2012. № 2-3. С. 47-52.

8. Татарчук Т. Ф., Калугина Л. В. К вопросу о профилактике и терапии гормонозависимых гиперпролиферативных заболеваний у женщин. Здоровье женщины. 2013. № 7. С. 51-57.

9. Кондратюк В. К., Нікітіна І. М., Кондратюк К. О., Дзюба Г. А. Гіперпроліферативний синдром в гінекології та ожиріння. Репродуктивная эндокринология. 2016. № 6. С. 59-62.

10. Роговская С. И. Комплексная терапия заболеваний шейки матки с применением препаратов депантол и лавомакс. Акушерство и гинекология. 2014. № 10. С. 95-100.

11. Корнацька А. Г., О. Ю. Борисюк, Горбань Н. Є. Клінічне застосування препарату Лавомакс® в комплексній терапії жінок з хронічними запальними захворюваннями органів малого тазу герпесвірусно-бактеріальної етіології. Здоровье женщины. 2008. № 4. С. 178-184.

12. Кондратюк В. К., Ємець Н. О., Коблош Н. Д., Пустовалова О. І. Клінічне застосування препарату Лавомакс у лікуванні запальних захворювань шийки матки, асоційованих з вірусом папіломи людини. Здоров’я жінки. 2010. № 7 (53). С. 206-210.

13. Бенюк В. О., Ластовецька Л. Д., Щерба О. А. Корекція біотопу піхви у жінок репродуктивного віку з генітальним герпесом. Репродуктивна ендокринологія. 2015. № 2 (22). С. 40-46.

14. Бондаренко Г. М., Никитенко Н. М., Щербакова Ю. Г. Оптимизация терапии и профилактики кандидозного вульвовагинита. Репродуктивна ендокринологія. 2014. № 6 (20). С. 50-55.

15. Чечуга С. Б. Досвід застосування транексамової кислоти в акушерсько-гінекологічній практиці. Здоровье женщины. 2015. № 1 (97). С. 96-120.

Оптимізація ведення пацієнток з дисплазією епітелію шийки матки на фоні гіперпроліферативних захворювань тіла матки

В. К. Кондратюк, Н. Є. Горбань, Н. П. Дзісь, А. І. Нарольска

У статті представлено результати роботи щодо підвищення ефективності лікування диспластичних уражень епітелію шийки матки на фоні гіперпроліферативних захворювань тіла матки у жінок репродуктивного віку. Для вирішення поставлених завдань на основі результатів дослідження клінічних, цитологічних, кольпоскопічних, мікробіологічних, вірусологічних, морфологічних та імуногістохімічних особливостей епітелію шийки матки був розроблений комплекс діагностичних і лікувальних заходів.

Ключові слова: дисплазія епітелію шийки матки, гіперпроліферативні захворювання, тіло матки, вірус папіломи людини, тилорон, транексамова кислота, декспантенол.

Optimization of management cervical dysplasia on the background of hyperproliferative diseases of the corpus uteri

V. К. Kondratiuk, N. Е. Gorban, N. Р. Dzis, A. І. Narolska

The article presents the results of work aimed at increasing the effectiveness of treatment of dysplastic lesions of the cervical epithelium on the background of the uterine body hyperproliferative diseases in women of reproductive age. To solve the operating objectives, a complex of diagnostic and therapeutic measures was developed based on the results of study of clinical, cytological, colposcopic, microbiological, virological, morphological and immunohistochemical features of the cervical epithelium.

Keywords: cervical epithelial dysplasia, hyperproliferative diseases of the uterus body, human papillomavirus, tyloron, tranexamic acid, dexpanthenol.