Дослідження клінічної ефективності застосування екстракту Vitex аgnus castus у пацієнток із масталгією

Існує чимало підходів у лікуванні масталгії, один із яких передбачає застосування екстракту плодів Vitex аgnus castus L. (Авраамове дерево, вітекс священний, або прутняк звичайний) – листяного чагарника, природним ареалом якого є країни Середземномор'я та Центральної Азії. Відомо, що прийом препаратів на основі Agnus castus пригнічує стрес-індуковану латентну гіперпролактинемію, при якій у деяких пацієнток спостерігається підвищене виділення пролактину у відповідь на стресові подразники. Припускають, що Agnus castus може бути ефективним при терапії циклічної масталгії, пригнічуючи надмірну продукцію пролактину шляхом блокування D₂-дофамінових рецепторів гіпофіза. Побічні ефекти після застосування лікарських засобів, що містять Agnus castus, легкі та швидко минають.

Мета даного огляду полягала в оцінці ефективності та безпечності Agnus castus у лікуванні масталгії. Результати рандомізованих і нерандомізованих досліджень з вивчення ефективності застосування Agnus castus розглядалися на основі систематичних оглядів. Зокрема, було зроблено висновок, що препарати з плодів прутняка є дієвою альтернативою ряду фітотерапевтичних засобів для лікування масталгії.

Масталгія – неоднорідний за клінічними та етіопатогенетичними характеристиками симптом, що проявляється суб'єктивними больовими відчуттями в молочній залозі різної інтенсивності і є результатом різних функціональних та органічних захворювань цього органу. У першу чергу масталгія може бути пов’язана з менструальним циклом (циклічна масталгія), а також виникати при мастопатії, прийомі оральних контрацептивів, вагітності, у пубертатному і перименопаузальному періодах. Окрім того, масталгія може бути проявом злоякісної пухлини молочної залози. Таким чином, її етіологія залишається ще остаточно не вивченою.

Принаймні 50-80% жіночого населення страждає від масталгії у певний період свого життя, проте лише у 1% з них цей симптом свідчить про рак молочної залози. Хронічний або рецидивуючий біль у молочній залозі та наявність обмеженої кількості лікарських засобів з доведеною клінічною ефективністю щодо його купірування можуть негативно впливати на здоров’я та істотно знижувати якість життя жінок. Проблема появи у пацієнток таких психологічних розладів, як депресія, безпорадність і втрата самоповаги, вже давно висвітлена у літературних джерелах.

Сьогодні результати масштабних клінічних досліджень щодо застосування фітопрепаратів при масталгії добре задокументовані. Як і інші рослинні лікарські засоби, Agnus castus широко використовується у лікуванні багатьох жіночих захворювань, а саме: порушень менструального циклу (аменореї, дисменореї), передменструального синдрому, недостатності жовтого тіла, гіперпролактинемії, безпліддя, акне, при менопаузі і розладах лактаційної функції. Дія Agnus castus щодо купірування масталгії проявляється внаслідок його дофамінергічних властивостей.

Механізм дії Agnus castus

Agnus castus рекомендується призначати пацієнткам із масталгією, оскільки він має здатність впливати на латентну гіперпролактинемію, естрогенні рецептори та інші невідомі механізми.

Латентна гіперпролактинемія

Існують вагомі підстави вважати, що циклічна масталгія у деяких жінок викликана латентною стрес-індукованою гіперпролактинемією (Kumar S. et al., 1984; Mansel R.E., Dogliotti L. et al., 1990). Деякі пацієнтки реагують на стимуляцію виділення пролактину гіперсекрецією цього гормона, що призводить до морфологічних і функціональних змін у молочних залозах, і як наслідок – до циклічної масталгії. При призначенні препаратів на основі екстракту Agnus castus можна отримати хороші терапевтичні результати в осіб з циклічною масталгією, контролюючи у них надмірну секрецію пролактину.

Про здатність Agnus castus знижувати рівень пролактину у таких пацієнток свідчать результати клінічних та лабораторних досліджень (Milewicz A. et al., 1993; Meier B. et al., 2000; Wuttke W. et al., 2003). Пролактин-інгібуючий ефект Agnus castus проявляється за рахунок вмісту в плодах прутняка низки дитерпенів, у т.ч. клеродадиенолів (Wuttke W. et al., 2003). Ці сполуки реалізують свої дофамінергічні властивості шляхом зв'язування з рекомбінантним білком D_A2-рецепторів, що проявляється в пригніченні вивільнення пролактину культивованими лактотрофами гіпофіза, а також in vivo в експериментах на тваринах. Ці речовини у своїй пролактин-інгібуючій здатності є практично ідентичними з дофаміном (Wuttke W. et al., 2003). Застосування Agnus castus значно зменшує як базальну, так і стимульовану тиреотропін-рилізинг гормоном секрецію пролактину клітинами гіпофіза щурів in vitro, про що свідчать результати експериментів на первинній культурі клітин (Sliutz G. et al., 1993). Даними дослідженнями також доведено, що додавання блокатора дофамінових рецепторів може перешкоджати індукованому Agnus castus інгібуванню секреції пролактину. На думку авторів, через дофамінергічні властивості Agnus castus можна розглядати як ефективну альтернативу іншим фітопрепаратам при лікуванні гіперпролактинемії. Результати інших досліджень показали, що пригнічення виділення пролактину при застосуванні Agnus castus залежить від початкового рівня цього гормона та дози прутняка звичайного і не залежить від гонадотропінів (Jarry H. et al., 1994; Merz P.G. et al., 1996).

Зв'язування з естрогенними рецепторами

Припускають, що Agnus castus може взаємодіяти зі стероїдними гормонами, що приводить до зменшення больових відчуттів у молочних залозах у деяких пацієнток. Роль естрогенів у виникненні масталгії досі не зрозуміла, проте доведено, що препарати з антиестрогенними властивостями значно зменшують цей симптом (Caleffi M. et al., 1988; Hamed H. et al., 2004; Oksa S. et al., 2006; Gong C. et al., 2006). Цілком можливо, що препарати на основі Agnus castus можуть блокувати рецептори естрогенів шляхом зв'язування з ними, що проявляється в антиестрогенній активності.

Як свідчать експериментальні дані, Agnus castus має здатність конкуруючого захвату рецепторів естрогенів типів α і β, а також стимулює експресію прогестеронових рецепторів (Liu J. et al., 2001). Точний механізм цієї підвищеної спорідненості до рецепторів естрогенів не до кінця зрозумілий, проте існує гіпотеза, що він реалізується за допомогою ще не ідентифікованих фітоестрогенів (Wuttke W. et al., 2003; Jarry H. et al., 2003).

Клінічно антиестрогенні лікарські засоби зменшують прояви масталгії. Тим не менше не доведено, що Agnus castus має антиестрогенні властивості. Навпаки, він може мати низьку естрогенну активність. Тому цілком можливо, що естрогензв’язуюча функція Agnus castus не впливає на його здатність полегшувати мастодинію. Слід зазначити, що підвищену активність зв'язування з естрогенними рецепторами β-типу має флавоноїд апігенін, що, як видається, впливає на жирову тканину в молочній залозі, але не на матку, і лише незначно діє на кісткову систему (Wuttke W. et al., 2003). Також було доведено, що Agnus castus може стимулювати експресію pS2 (презенелін 2) – естроген-індуцибельного гена в клітинах раку молочної залози S30. Отже, цілком можливо, що Agnus castus може зв'язуватися переважно з рецепторами естрогенів, контролюючи таким чином масталгію через блокування естрогенної активності клітин молочної залози за ще невідомими механізмами.

Подальші експериментальні дослідження показали, що лінолева кислота, яка міститься у плодах Vitex аgnus castus, може зв'язуватись із рецепторами естрогенів і стимулювати експресію певних естроген-індуцибельних генів. Дослідниками було встановлено, що лінолева кислота має афінність до естрогенних рецепторів тільки за дуже високої концентрації в одній сполуці (25-30 мкмоль/л). Тому малоймовірно, що ця сполука відповідає за будь-яку терапевтичну активність in vivo (Liu J. et al., 2004).

Безпечність препаратів на основі екстракту Agnus castus

Найбільш частими побічними реакціями, пов'язаними з використанням препаратів на основі екстракту Agnus castus, є нудота, головний біль, шлунково-кишкові розлади, порушення менструального циклу, акне, свербіж та еритематозний висип. Наявні дані клінічних випробувань, постмаркетингових обсерваційних досліджень, систематичних оглядів останніми роками були переглянуті (Daniele C. et al., 2005). Зокрема, було визначено, що побічні ефекти лікування препаратами Agnus castus є легкими та мають зворотний характер, що свідчить про безпечність даних фітотерапевтичних засобів. Німецька комісія E (GCE) схвалила використання Agnus castus у пацієнток із масталгією. Відомостей щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами не надходило.

Доказові дані щодо ефективності препаратів, які містять Agnus castus, у пацієнток із масталгією

Результати стосовно ефективності фітопрепаратів на основі Agnus castus у жінок із масталгією отримані в ході як рандомізованих, так і нерандомізованих досліджень і представлені в таблиці.

Результати нерандомізованих досліджень

У масштабному відкритому мультицентровому неінтервенційному дослідженні (без групи контролю) брали участь 1634 пацієнтки, які страждали на циклічну масталгію на фоні передменструального синдрому. Його результати показали, що частота та інтенсивність симптоматики у жінок знизилися після 3-місячного застосування Agnus castus (Gerhard I.I. et al., 1998; Loch E.G. et al., 2000). Лікарський засіб на основі прутняка звичайного у терапії масталгії і лікарі (80%), і пацієнтки (81%) оцінили як хороший або дуже хороший. Більшість (94%) жінок визначили переносимість лікування Agnus castus як хорошу або дуже хорошу. Серед учасниць не було виявлено серйозних побічних реакцій на препарат, лише в 1% з них зафіксовано легку побічну дію. Дослідники дійшли висновку, що Agnus castus є ефективним засобом лікування пацієнток з циклічною масталгією.

В іншому проспективному багатоцентровому дослідженні вивчали ефективність Agnus castus у купіруванні циклічної масталгії у 50 пацієнток з передменструальним синдромом (Berger D. et al., 2000). Із них 43 жінкам був призначений препарат Agnus castus щодня протягом трьох менструальних циклів. Як наслідок, у кінці дослідження прояви циклічної масталгії значно зменшилися. Крім того, у пацієнток зберігалося покращення стану (на 20%) навіть через 3 міс після припинення терапії (р < 0,001). Як і очікувалося, на початку трайлу симптоматика захворювання була більш вираженою наприкінці лютеїнової фази і менш – у фолікулярній фазі. Після застосування Agnus castus прояви масталгії послабилися в кінці лютеїнової фази (на 47%; р < 0,01) і залишалися на 22% (р < 0,001) нижче вихідного рівня протягом трьох циклів після припинення лікування. Ефективність терапії була оцінена 38 пацієнтками як середня і відмінна. Про появу легких побічних реакцій, які не потребували відміни препарату, повідомили 20 (47%) пацієнток.

Результати рандомізованих контрольованих досліджень

Результати плацебо-контрольованого рандомізованого подвійного сліпого дослідження за участю 97 пацієнток з циклічною масталгією свідчать, що Agnus castus добре переноситься і є ефективним у боротьбі з даною симптоматикою (Halaska M. et al., 1999). Інтенсивність масталгії при застосуванні Agnus castus, яка вимірювалась за візуальною аналоговою шкалою, значно знизилася після одного або двох курсів лікування цим лікарським засобом і залишалася на такому рівні і після третього циклу прийому. Не лише інтенсивність, але й тривалість болю зменшилась після лікування Agnus castus. У досліджуваній групі на фоні його прийому 50% пацієнток взагалі не відмічали сильного болю під час менструального циклу, і тільки 25% осіб скаржилися на інтенсивний біль (1,12 бала) у порівнянні з тяжкою масталгією (5,6 бала) до початку лікування. Не було виявлено різниці у частоті виникнення побічних ефектів у пацієнток обох груп (Agnus castus: n = 5; плацебо: n = 4).

У рандомізованому контрольованому дослідженні (Atmaca M. et al., 2003) порівнювали ефективність застосування Agnus castus при циклічній масталгії і пов'язаних з нею передменструальних дисфоричних розладах з флуоксетином (селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну). До групи, рандомізованої на прийом Agnus castus протягом 2 міс, увійшли 20 пацієнток, а до групи флуоксетину – 21. У жінок, які отримували Agnus castus, прояви циклічної масталгії зменшилися на понад 50%. Психологічні розлади ослабились у 68% осіб на фоні прийому флуоксетину. Масталгія була купірувана у 58% пацієнток, які застосовували Agnus castus.

Було проведено рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження за участю 170 жінок із масталгією. Учасниць поділили на групи прийому Agnus castus (n = 86) і плацебо (n = 84) протягом трьох послідовних менструальних циклів (Schellenberg R., 2001). Середній вік жінок – 36 років. У ході дослідження було виявлено, що купірування болю в молочних залозах було більш ефективним у групі Agnus castus у порівнянні з групою плацебо (52 проти 24%; p < 0,001). Про появу невиражених побічних ефектів повідомили сім жінок (чотири – з групи Agnus castus, три – з плацебо), жоден з яких не став причиною припинення лікування. Дослідники зазначили, що препарати на основі Agnus castus мають високу ефективність і хорошу переносимість при купіруванні масталгії і при передменструальному синдромі.

Висновки

У проведених рандомізованих і нерандомізованих дослідженнях надаються переконливі докази того, що фітопрепарати на основі екстракту Agnus castus є безпечними, ефективними і добре переносяться більшістю пацієнток, які страждають на циклічну форму масталгії. Застосування Agnus castus показано для терапії масталгії щонайменше протягом трьох циклів. При прийомі цих лікарських засобів можуть виникати легкі побічні ефекти, які не вимагають припинення лікування.

Огляд підготувала Марина Малєй за матеріалами eCAM 2008; 5(3) 247-250