Вплив оральних контрацептивів на розвиток ішемічної хвороби серця в жінок у різні вікові періоди

У жінок у пременопаузальному періоді відмічається відносно низький ризик розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) у порівнянні з чоловіками того ж віку, але ця гендерна різниця зменшується після настання менопаузи. Результати наукових спостережень вказують на те, що початок розвитку ІХС у жінок відбувається на десять років пізніше, ніж у чоловіків. Це у свою чергу свідчить, що ендогенні статеві гормони відіграють захисну роль у жіночому організмі. Так, згідно з результатами випробувань на тваринних моделях та епідеміологічних досліджень, оофоректомія є фактором ризику прискореного розвитку ІХС. У дослідженнях на тваринах гормональна терапія (ГT) мала антиатеросклеротичну дію після оваріоектомії. Призначення оральних контрацептивів (ОК) у складі ГT запобігає виникненню атеросклерозу у пацієнток з ановуляторними менструальними циклами. У пременопаузальному періоді велика кількість жінок, які приймають ОК, відносно убезпечені від розвитку ІХС. Крім того, обсерваційні епідеміологічні дослідження переконливо продемонстрували захисний ефект ГТ щодо виникнення ІХС. Такі дослідження зазвичай проводяться за участю порівняно молодих жінок, яким ГT призначають для купірування вазомоторних симптомів в пременопаузі або на короткий проміжок часу після настання менопаузи.

На противагу цьому призначення різних видів ГТ у більш старших жінок після менопаузи, часто за відсутності яких-небудь симптомів, не мало позитивної лікувальної дії і навіть призводило до ранньої появи побічних ефектів. Подібні розбіжності у результатах досліджень поставили під сумнів обгрунтованість гіпотези щодо протективних властивостей статевих гормонів (естрогенів), а також дали змогу зробити припущення, що ефективність ГТ у жінок може відрізнятися залежно від вікового періоду, у який вона призначається. Таким чином, перед нами постає просте запитання: чи є різниця у впливі ГТ на ризик розвитку ІХС у відносно молодих жінок у пре- і ранній менопаузі з вазомоторними симптомами та у пацієнток більш старших вікових груп, які вже досягли менопаузи?

Результати проспективного багатоцентрового дослідження «Оцінка ішемічного синдрому у жінок» (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation, WISE) можуть пролити світло на це запитання. У ньому вивчали жіночу специфічну патофізіологію ІХС у великій вибірці пацієнток, яким виконували коронарну ангіографію при підозрі на це захворювання. Нові дані отримано проспективно за допомогою сучасних діагностичних методик, зокрема докладних опитувальників з репродуктивного здоров'я, алгоритмів із визначення менопаузи, а також кількісної коронарної ангіографії як достовірного способу верифікації атеросклерозу. Однак перш ніж відповісти на вищепоставлене запитання, слід знайти відповіді на інші. Зокрема, як ми можемо інтерпретувати та інтегрувати наявні результати досліджень на тваринних моделях, дані обсерваційних і клінічних трайлів? Наскільки правильно були оцінені симптоми менопаузи в попередніх обсерваційних дослідженнях, у яких вивчали ефекти ГT? Чи позитивно вливає прийом OК на перебіг атеросклерозу у пацієнток в пременопаузі? Чи сприяє призначення ГТ жінкам у ранньому менопаузальному періоді зменшенню проявів атеросклерозу і зниженню ризику ІХС?

– Наскільки коректно було оцінено особливості настання менопаузи в попередніх обсерваційних дослідженнях при застосуванні ГТ?

У попередніх епідеміологічних дослідженнях часто не розрізняли хірургічну менопаузу в жінок у пременопаузальному періоді (двостороннє видалення яєчників до настання природної менопаузи) від інших видів хірургічного втручання (гістеректомії або оваріоектомії в постменопаузі). Крім того, не диференціювали гістеректомію без білатеральної оофоректомії (припинення менструацій зі збереженою функцією яєчників) та гістеректомію з двосторонньою оваріоектомією (припинення функції яєчників). Безперечно, з’ясування того, чи збереглася функція яєчників, незважаючи на відсутність менструацій, є важливим для оцінки впливу статевих гормонів на розвиток атеросклерозу. Некоректне визначення менопаузи, особливо в жінок у ранній перименопаузі, яким найбільш часто призначають ГT, призводило до помилкових висновків щодо зв'язку атеросклерозу та ІХС.

У дослідженні WISE виявлено, що неточне визначення менопаузального статусу спостерігалося в третині випадків, коли дані були отримані у вигляді одиничних самозвітів і/або залежали від наявності/відсутності менструації. Найбільш поширеною помилкою було віднесення жінок неменопаузального періоду (наприклад у пре- і перименопаузі з нормально функціонуючими яєчниками) до постменопаузального. Це свідчить про те, що в попередніх обсерваційних дослідженнях, у яких керувалися цими методами класифікації менопаузального статусу, ймовірно мала місце вищевказана помилка. Таким чином, у даних дослідженнях було переоцінено позитивну дію ГT в постменопаузі. Автори дослідження WISE вказують на те, що наявність в простому алгоритмі класифікації кількох додаткових питань щодо оцінки репродуктивної функції і рівня статевих гормонів у крові може істотно підвищити точність визначення статусу менопаузи в ході досліджень у сфері охорони здоров'я.

– Чи спостерігається профілактичний ефект від прийому OК щодо виникнення ІХС у пацієнток в пременопаузі?

Беручи до уваги результати клінічних випробувань на тваринних моделях та обсерваційних досліджень за участю пацієнток, у яких вивчали антиатеросклеротичний ефект ОК, правомірно припустити наступне. Жінки, які приймали ці контрацептиви в пременопаузі, у порівнянні з тими, хто їх не використовував, можуть бути відносно захищеними від розвитку ІХС завдяки антиатеросклеротичній дії препаратів. Це у свою чергу проявляється більш низьким ризиком розвитку ІХС в постменопаузальному періоді.

У дослідженні WISE у 672 жінок у постменопаузальному періоді, які приймали OК в минулому, вивчали ризик розвитку атеросклерозу коронарних артерій. Було встановлено, що прийом гормональних контрацептивів був асоційований зі значним (в 2,4 разу) зниженням частоти атеросклерозу коронарних артерій, який визначали за допомогою кількісного коронарного аналізу, навіть після поправки на вік і наявність факторів ризику захворювання. Тим не менше не було виявлено очевидного зв'язку між тривалістю застосування OК в минулому і тяжкістю ІХС.

– Чи сприяє призначення ГТ жінкам у ранньому менопаузальному періоді зниженню ризику атеросклерозу та ІХС?

Результати останніх досліджень свідчать, що ефективність ГТ може відрізнятися залежно від того, коли її було призначено – в пери- чи постменопаузі. Обсерваційні дослідження демонструють, що застосування ОК у молодих жінок без ІХС пов’язане з меншою кількістю випадків цієї патології. У той же час у жінок старших вікових груп з коронарною хворобою серця на початку відмічалося підвищення показника захворюваності на ІХС з подальшим його зниженням після кількох років лікування. Ці результати співставні з даними досліджень Women's Health Initiative (WHI) за участю жінок старшого віку. Так, учасниці, які почали прийом ГT протягом десяти років від настання менопаузи, мали більш низький ризик ІХС у порівнянні з тими, хто ініціював лікування більш ніж через десять років після менопаузи. Таким чином, було виявлено, що призначення ГТ значно знижувало захворюваність на ІХС у молодих (але не у літніх) жінок.

У дослідженні WISE вивчали взаємозв’язок загальної тривалості дії естрогенів, вікового періоду настання і типу менопаузи, а також строків прийому препаратів ГT зі ступенем атеросклерозу, який оцінювали за допомогою кількісної коронарної ангіографії. Крім того, проспективно досліджували виникнення ряду несприятливих наслідків терапії з боку серцево-судинної системи. В результаті було виявлено, що застосування ГT, особливо з більш раннім початком, було пов'язане з меншим числом випадків ангіографічно підтвердженої ІХС і супутніх серцево-судинних подій. Істотний позитивний ефект ГТ у пацієнток проявлявся також при поправці на вік, наявність факторів ризику кардіоваскулярної патології, соціально-демографічні чинники та спосіб життя.

Отже, відповідно до сучасних даних літератури, з огляду на вдосконалену методологію авторів дослідження WISE, ГT ефективна щодо запобігання розвитку ІХС в пери- і ранній постменопаузі. Це узгоджується з результатами недавніх клінічних досліджень, у яких не було доведено доцільності ініціації ГT у більш старших жінок у постменопаузальному періоді для запобігання виникненню ІХС. Антиатеросклеротичний ефект ГT залежить від віку і в першу чергу проявляється у більш молодих жінок у пери- та ранній постменопаузі.

Огляд підготувала Марина Малєй

Reproductive hormone exposure timing and ischemic heart disease: complicated answers to a simple question, Maturitas, 2010, 65(4), 297-298.