Метаанализ неблагоприятных исходов беременности, связанных с лечением цервикальной интраэпителиальной неоплазии*

Правильная организация программы скрининга патологии шейки матки (ШМ) по выявлению цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) и адекватное ведение пациенток с выявленными интраэпителиальными изменениями позволяет снизить частоту рака ШМ на 80% [1]. Широкая петлевая эксцизия зоны трансформации (large loop excision of the transformation zone, LLETZ), также известная как метод электрохирургической эксцизии (electrosurgical excision procedure), является стандартом лечения женщин с предраком ШМ во всем мире [2-5]. Несмотря на то, что частота неудач после выполнения LLETZ аналогична таковой при применении других методов лечения [6], эта процедура является методом выбора, поскольку обладает рядом клинических преимуществ:

• дает возможность исследовать края удаленной зоны трансформации и таким образом оценить полноту эксцизии;
• позволяет поставить точный гистологический диагноз, выявить наличие железистого или микроинвазивного рака.

Ранее были описаны неблагоприятные акушерские исходы после холодно-ножевой конизации (ХНК) (иссечения) ШМ [10, 11]. Сегодня мнения относительно акушерских исходов после применения различных методов лечения патологии ШМ неоднозначны. Согласно некоторым из них, аблятивные методы, такие как абляция или криотерапия, разрушающие ткань ШМ, не повышают риск неблагоприятных акушерских исходов [12-14].

Наибольшее количество случаев выявления ЦИН, требующей лечения (т.е. начиная со II стадии), приходится в среднем на 30-летний возраст. Поэтому очень важно учитывать влияние проводимой терапии на исход возможной беременности и родов в будущем. В последнем небольшом метаанализе, выполненном М. Kyrgiou et al., оценивали исходы беременности у женщин, получавших лечение по поводу ЦИН [16]. Так, риск преждевременных родов (ПР) у беременных, которым была выполнена LLETZ или ХНК, составил 1,7 (95% доверительный интервал [ДИ]: 1,2-2,4) и в 2,6 раза (1,8-3,7) превышал таковой для нелеченых пациенток. Также было выявлено, что после проведения этих двух процедур значительно повышался риск рождения детей с низкой массой тела (НМТ). Кроме того, при LLETZ возрастала вероятность преждевременного разрыва плодных оболочек, а после ХНК – необходимость родоразрешения методом кесарева сечения. После применения лазерной конизации также повышалась частота ПР, преждевременного разрыва оболочек плода, НМТ новорожденного. Лазерная абляция не ассоциировалась с неблагоприятными исходами беременности. Таким образом, был сделан вывод, что все эксцизионные методы лечения ЦИН могут быть связаны с нежелательным исходом беременности.

После метаанализа М. Kyrgiou et al. было выполнено еще два небольших и четыре крупных исследования [10-15]. Полученные при этом результаты вместе с данными, предоставленными непосредственно авторами, позволяют провести новый, более систематематизированный обзор и метаанализ с акцентом на такие серьезные последствия лечения ЦИН, как ПР до 32 нед, НМТ при рождении (до 2000 г) и высокий риск перинатальной смертности (ПС), т.е. ту информацию, которая в предыдущих исследованиях не анализировалась.

Материалы и методы исследования

В метаанализ были включены исследования, содержащие данные о пациентках, пролеченных по поводу ЦИН, у которых возникли тяжелые акушерские и неонатальные исходы (первая группа). Во вторую (контрольную) группу вошли женщины, не проходившие лечение. Проанализировано два метода терапии – процедуры эксцизии (в т.ч. ХНК, LLETZ, лазерная конизация) и абляционные процедуры (лазерная абляция, криотерапия и диатермокоагуляция).

Оценивали следующие акушерские и неонатальные исходы: ПС, ПР на очень ранних (< 32-34 нед) и экстремально ранних сроках (< 28-30 нед), рождение ребенка с НМТ (< 2000, < 1500 и < 1000 г).

По ключевым словам были отобраны исследования, опубликованные в базах данных PubMed-Medline и Embase с 1960 по ноябрь 2007 г., без языковых ограничений. Найденные исследования классифицировали по типу лечения (эксцизия или абляция) и по применяемой специфической терапии. В каждом из исследований суммировали общее число пациенток, проходивших и не проходивших лечение по поводу ЦИН, а также количество неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов в обеих группах. Кроме того, были собраны данные относительно дизайна исследований и критериев отбора контрольной группы женщин.

По каждому нежелательному исходу беременности рассчитывали относительные риски (ОР) для прошедших лечение пациенток в сравнении с женщинами из контрольной группы. Для вычисления общего ОР использовали модель случайных эффектов [17]. Из метаанализа исключали исследования, в которых не выявлено нежелательных исходов в обеих группах. Неоднородность между исследованиями оценивали с помощью Q-теста Кокрана. ОР неблагоприятных акушерских исходов не был обобщен при наличии выраженной неоднородности между исследованиями (р < 0,1). В случае редких нежелательных акушерских исходов (например, если частота ПР была < 1% и в некоторых исследованиях не было зарегистрировано этого исхода в одной из групп сравнения) общий ОР мог зависеть от выбранного метода его расчета в конкретном исследовании [20].

В конечном итоге вычисляли абсолютную частоту нежелательных исходов у всех женщин после лечения (pл) и в контрольной общей популяции (pк). Кроме того, устанавливали количество пациенток, которые нуждались в лечении после неблагоприятных акушерских исходов, ассоциированных с проводимым (до беременности) лечением по поводу ЦИН (number needed to treat to harm, NNTH). Этот показатель определяли путем расчета обратной разницы рисков – 1/(pл – pк) [24].

Результаты

Из анализа было исключено семь исследований по причине отсутствия информации об исходах беременности в контрольной группе [16-22], а также одно исследование, в котором применялись лазерная конизация и лазерная абляция, поскольку данные об исходах беременности не были разделены в зависимости от используемых методик [23]. В конечном счете в анализ вошли 15 исследований, полностью соответствовавших критериям включения и содержащих данные о ПС [1, 2, 4, 6, 8, 10, 11, 13, 15, 24, 28]. Исследований, в которых изучали другие неблагоприятные исходы беременности и которые вошли в анализ, было меньше:11 – с ПР до 34 нед [4, 7, 11-15, 25, 29, 30], пять – с рождением ребенка весом < 2000 г [8, 9, 13, 15, 25]. Из общего числа вошедших в анализ исследований два включали только женщин, прошедших лечение по поводу карциномы in situ [25, 30], а в остальные вошли пациентки с разными стадиями ЦИН. Дополнительно были найдены восемь исследований, не включенных в метаанализ М. Kyrgiou et al. [10-15, 25, 28].

В девяти исследованиях женщины прошли процедуру ХНК [1-3, 11-14, 24, 25], в восьми – LLETZ [4-7, 10, 11, 13, 14], в четырех – лазерную конизацию [8, 27-29], в трех – эксцизионную биопсию (без проведения последующей специфической терапии) [14, 15, 30]. Исследований, в которых описывали исходы беременности после применения различных методик абляции, было меньше: два – с применением криодеструкции [11, 14], четыре – лазерной абляции [8, 9, 13, 14], одно – диатермокоагуляции [13].

Большинство исследований были ретроспективными и только одно – проспективным. В трех из них исходы беременности сравнивали у одних и тех же женщин до лечения и после него [2, 25, 29]; в остальных – пациентки контрольной группы по таким параметрам, как возраст, паритет, акушерский анамнез, срок родов, курение, социально-экономический статус, соответствовали таковым исследуемой группы.

Перинатальная смертность

Риск ПС был существенно выше среди пациенток, получавших лечение с применением ХНК (ОР 2,87; 95% ДИ: 1,42-5,81). Наиболее высокий риск выявлен по результатам норвежского исследования – ОР 11,35; 95% ДИ: 2,68-48,10 [25]. Данные о риске, связанном с применением лазерной конизации, были неоднородными и поэтому не принимались во внимание. В одном испытании, в котором применяли так называемую мини-конизацию, повышения риска ПС не выявили (ОР 0,67; 95% ДИ: 0,11-3,96) [27], а в другом – отмечен существенно более высокий риск ПС, обусловленный использованием этого способа лечения (ОР 8,0; 95% ДИ: 0,91-70,14), но статистически незначимый [8].

В четырех исследованиях из семи обнаружено небольшое повышение риска ПС у женщин после LLETZ [4-6, 10], тогда как в трех оставшихся ОР был таким же, как и в контроле, или же ниже [11, 13, 14]. Для этого метода лечения общий ОР составил 1,17; 95% ДИ: 0,74-1,87.

Значительно повышенный риск ПС наблюдался у женщин, которым была проведена процедура обычной эксцизии без применения специфических видов техники.

Несмотря на то, что после абляции риск ЦИН не повышался, обнаружилась тенденция к возрастанию частоты ПС среди пациенток после проведения диатермокоагуляции (ОР 1,54; 95% ДИ: 0,84-2,82).

Преждевременные роды

ПР на очень ранних сроках (< 32/34 нед) достоверно чаще отмечали у пациенток после ХНК (общий ОР 2,78).

В небольшом французском исследовании с участием 53 женщин, которым была выполнена лазерная конизация, лишь у одной произошли ПР на сроке до 32 нед [29].

Метод LLETZ не ассоциировался с повышенным риском ПР на сроке до 32 нед (ОР 1,2: 95% ДИ: 0,5-2,89) и показал неоднозначные результаты в отношении ПР на сроке до 28 нед.

В двух испытаниях было установлено, что ХНК и другие методы эксцизии существенно повышают риск ПР [15, 30]. El-Bastawissi et al., применявшие ХНК или LLETZ, наблюдали повышение риска ПР на сроке до 34 нед (ОР 2,13; 95% ДИ: 1,54-2,95) [30]. Общий ОР ПР для ХНК составил 2,78, а для LLETZ – 1,20. В другом исследовании ОР был равен 4,17 (95% ДИ: 1,72-10,10) на сроке до 32 нед (табл.) и 13,0 (95% ДИ: 1,70-99,12) – до 28 нед [15].

Лазерная абляция и криотерапия не ассоциировались с повышением риска ПР: ОР в целом был несколько ниже, чем при других методах терапии. В одном ретроспективном исследовании после лазерной абляции ОР ПР был значительно ниже, чем в контрольной группе (0,29 на сроке до 32-34 нед и 0,27 – до 28-30 нед) [14]. По данным еще одного исследования диатермокоагуляция существенно повышала риск ПР: ОР на сроке до 32-34 нед составил 2,54 (95% ДИ: 1,65-3,89), до 28-30 нед – 2,15 (95% ДИ: 1,11-4,18) [13].

Низкая масса тела при рождении

В трех исследованиях, в которых применяли ХНК, лазерную конизацию или процедуры эксцизии с лазерной конизацией, LLETZ, выявлено значительное повышение риска рождения детей с очень НМТ (< 1500 г) [8, 13, 15]. В двух норвежских исследованиях ХНК и процедуры эксцизии (лазерная конизация, LLETZ) ассоциировались с рождением детей с экстремально НМТ (< 1000 г) [15, 25].

Лазерная абляция не была связана с повышенным риском рождения детей с очень НМТ, а диатермокоагуляция существенно повышала риск рождения детей с НМТ (< 2000 г) и с очень НМТ (< 1500 г) [13].

Акушерские исходы

Абсолютная частота нежелательных акушерских исходов после лечения ЦИН (pл) и в контрольной общей популяции (pк), а также NNTH представлены в таблице. Из расчетов исключили исследование Lund et al. [25] в связи с тем, что отдаленные ОР в нем противоречили таковым в других исследованиях.

В итоге было выявлено, что лечение ЦИН с помощью ХНК, лазерной конизации и диатермокоагуляции сопровождается одним случаем ПС на каждые 70 беременных. После применения LLETZ частота ПС составила два случая на 1000 беременностей. ПР и рождение детей с НМТ (NNTH для обоих исходов < 60) наблюдались одинаково часто после применения ХНК и диатермокоагуляции. После LLETZ частота ПР и рождения детей с НМТ была более низкой (NNTH > 100 для родов на сроках до 32-34 нед и для детей с массой тела до 2000 г; NNTH > 500 для детей с массой тела < 1500 г).

Обсуждение

Данные проведенного метаанализа показали, что наибольшее число случаев серьезных неблагоприятных исходов беременности связаны с применением ХНК (в сравнении со всеми остальными методами эксцизионного лечения ЦИН ). Лазерная конизация повышает риск ПС и рождения детей с очень НМТ. Вошедшие в анализ ранние исследования (например метаанализ Kyrgiou М. et al.) свидетельствуют о повышенном риске ПР и рождении детей с НМТ в результате LLETZ [16]. Однако авторам настоящего метаанализа не удалось выявить значимого влияния данного метода лечения на уровень неблагоприятных акушерских исходов. Также (в т.ч. и в метаанализе Kyrgiou М. et al.) не установлено влияния лазерной абляции на акушерские риски. Согласно исследованию Jakobsson et al., достаточно безопасной в этом плане является также и криотерапия [14]. По данным Bruinsma et al., радикальная диатермокоагуляция, являющаяся агрессивным аблятивным методом лечения, разрушающим ткань ШМ на глубину более 1 см, ассоциировалась с ПС, ПР на сроке до 28-30 нед, рождением ребенка с экстремально НМТ. При этом частота таких неблагоприятных исходов соответствовала таковым после ХНК [13]. Существенно более низкий риск неблагоприятных исходов беременности после проведения лазерной абляции в исследовании Jakobsson et al., вполне вероятно, обусловлен тем, что в Финляндии этот метод применяется для лечения заболевания на ранних стадиях при небольших объемах поражения (Nieminen Р., 2008).

Биологические механизмы

Изъятие или разрушение части ШМ может обусловить недостаточность поддерживающей ее функции во время беременности. Мышечное кольцо ШМ перестает выполнять свою функцию, что в свою очередь может привести к преждевременному разрыву плодных оболочек и возникновению ПР. Существует теория, согласно которой уровень акушерской патологии зависит от выполненных терапевтических мероприятий, повлиявших на ШМ (удаление или разрушение тканей ШМ). При этом степень влияния аблятивных процедур, таких как лазерная абляция и криотерапия, менее выражена. Некоторые исследователи описывают наличие связи между глубиной эксцизии и риском нежелательных акушерских исходов [4, 28-30]. Степень и объем деструкции ШМ или цервикального канала могут иметь более важное значение, чем глубина эксцизии. При этом при выполнении ХНК происходит разрушение большего объема ткани, чем при LLETZ, поскольку по глубине и объему она может варьировать от поверхностной и ограниченной до глубокой и обширной конизации. Вошедшие в метаанализ ретроспективные исследования свидетельствуют о том, что при LLETZ используются петли различного размера, в результате чего объем конизации варьирует. Этим и объясняется широкая вариация ОР этого метода лечения (от 0,4 до 7,0). Низкая частота неблагоприятных эффектов лазерной абляции и криотерапии может быть объяснена природой применяемого способа деструкции ШМ: при этих процедурах ткань разрушается продольно и на глубину около 5 мм, тогда как при LLETZ – преимущественно по центру и глубже [6, 31, 32]. По другим предположениям, патофизиологические механизмы неблагоприятных исходов беременности могут быть объяснены образованием при регенерации ШМ коллагена с другими характеристиками [33], влиянием иммунологических факторов, таких как недостаточность защитных механизмов и изменение цервикальной и вагинальной микрофлоры [34].

Альтернативные объяснения

Один из основных вопросов, интересующих специалистов, заключается в том, могут ли неблагоприятные исходы беременности быть обусловлены другими факторами, кроме применявшихся методов лечения ЦИН. Поскольку сравнение исследуемых групп (женщин, прошедших лечение по поводу ЦИН и не получавших его) было нерандомизированным, исходы беременности не могут быть оценены как такие, которые возникли только в результате лечения ЦИН. Риск неблагоприятных акушерских исходов у беременных с ЦИН также могли повышать демографические, поведенческие, половые факторы. К примеру, наличие бактериального вагиноза связано с преждевременным разрывом плодных оболочек и более часто встречается у пациенток с ЦИН, чем у женщин без этой патологии [36-38]. В большинстве исследований группу контроля составляли беременные из общей акушерской популяции, соответствовавшие исследуемой группе пациенток с ЦИН по таким параметрам, как возраст, курение, паритет и др. Исключение составляет испытание Bruinsma et al., в котором женщины обеих групп (исследуемой и контрольной) являлись пациентками с цитологической патологией ШМ. Примечательно, что в этом исследовании был выявлен наиболее низкий риск ПС, связанный с ХНК и LLETZ [13-29].

В исследовании, проводившемся в Норвегии [25], было выявлено, что женщины с факторами риска развития ЦИН также находятся в группе риска возникновения серьезных неблагоприятных исходов беременности. Среди беременных, у которых впоследствии была диагностирована карцинома in situ, еще перед проведением ХНК был повышен риск ПС на 21% по сравнению с женщинами, не получавшими лечения. ОР у таких беременных до выполнения ХНК составил 9,4, а после – 11,4.

Кроме того, выбор метода лечения ЦИН был обусловлен важными параметрами, которые могли повлиять на последующее морфологическое повреждение ШМ в результате лечения, такими как размер, степень тяжести, локализация воздействия, анатомические характеристики зоны трансформации, вероятность железистой неоплазии или микроинвазивного рака [39]. Как правило, для лечения небольших участков поражения и нетяжелых ЦИН применяют абляцию. В этих случаях также возможно выполнение и эксцизии, которая проводится еще и тогда, когда подозреваются инвазивные формы процесса, при больших участках поражения и/или если зона трансформации проникает вглубь цервикального канала. Вследствие этого при эксцизионных методах лечения удаляются большие участки ткани ШМ, что и приводит к худшим акушерским исходам в будущем.

С учетом влияния всех возможных показателей при лечении ЦИН оказалось, что ХНК, лазерная конизация и радикальная диатермокоагуляция повышают риск серьезных нежелательных исходов беременности.

Практическая польза

Ключевыми вопросами, все еще требующими ответа, остаются следующие: каков тот критический порог удаляемой (или разрушаемой) ткани ШМ, определяющий акушерскую патологию, и какой метод лечения является наиболее успешным в отношении предупреждения рецидива ЦИН и развития рака? Четкие ответы на эти вопросы позволят определить оптимальную тактику лечения пациенток. В трех последних исследованиях было выявлено, что женщины, получавшие лечение по поводу ЦИН, все равно относятся к группе риска по развитию в будущем инвазивного рака ШМ даже много лет спустя после терапии [40-42]. При этом некоторые гинекологи указывают, что применение щадящих методик лечения повышает этот риск [43]. Появившиеся в настоящее время данные говорят о том, что определение папилломавируса человека после лечения ЦИН может оказаться полезным в ходе наблюдения за такими пациентками. При этом высокий негативный прогностический уровень (отсутствие папилломавируса) позволяет отнести таких женщин к группе низкого риска вероятности отдаленных рецидивов заболевания [44-46]. Это в свою очередь может увеличить удельный вес неагрессивных методов лечения ЦИН. Кроме того, необходимо своевременно выявлять и диагностировать заболевания, что позволит проводить дифференцированный отбор женщин с прогрессирующим заболеванием для назначения агрессивной терапии [45-47]. Профилактическая вакцинация против папилломавируса даст возможность существенно снизить частоту развития рака ШМ и предшествующих ему заболеваний, требующих лечения, а это, в свою очередь, значительно снизит риск неблагоприятных акушерских исходов в будущем.

Выводы

Все эксцизионные способы лечения ЦИН ассоциируются с акушерской патологией, но среди них лишь ХНК достоверно повышает риск тяжелых неблагоприятных исходов беременности. Риск серьезной акушерской патологии в результате применения LLETZ существенно не отличался от такового при использовании других эксцизионных методов, поэтому нельзя исключить вероятность нежелательного влияния этого способа лечения. Если в ходе LLETZ удаляется большой участок цервикальной ткани, то эта процедура может иметь такие же неблагоприятные последствия, как и ХНК. В большинстве случаев при проведении LLETZ у молодых женщин с четко визуализируемой зоной трансформации в удалении нуждается участок глубиной не более 1 см, что позволяет избежать нежелательных акушерских исходов в дальнейшем. Выявленная разница между риском ПС и ПР в исследуемой и контрольной группах не может быть объяснена только разницей в методах лечения. Кроме того, ряд значимых факторов, определяющих онкологические и репродуктивные исходы, недостаточно изучен, и для того, чтобы делать выводы по поводу них, необходимы дальнейшие исследования. Тем не менее всех женщин репродуктивного возраста следует информировать о потенциальном влиянии лечения ЦИН на течение и исход беременности в будущем. При этом гинекологу необходимо выбрать тот метод лечения ЦИН, который бы оказывал минимальные неблагоприятные акушерские эффекты и в то же время сводил к минимуму вероятность последующего рецидива заболевания.

Обзор подготовила Леся Коломиец

* British Medical Journal, 2008; 337: а1284. Печатается с сокращениями.