Состояние молочных желез у пациенток, страдающих бесплодием, после индукции овуляции

Молочная железа (МЖ) является частью репродуктивной системы и органом-мишенью для стероидных гормонов яичников, коры надпочечников, пептидных гормонов гипофиза, щитовидной железы, а также для различных биологически активных соединений [1, 2]. Развитие МЖ в норме происходит под влиянием половых стероидов, а формирование в ней патологических изменений тесно связано с репродуктивным анамнезом женщин – количеством беременностей, родов, абортов, наличием и длительностью лактации.

МЖ состоит из железистой, соединительной и жировой тканей, превалирование которых зависит от возраста и гормонального статуса [3]. Для подросткового периода 14-16 лет характерен период развития МЖ с формированием качественно новых структур – тубулярных долек. У женщин до 25 лет в структуре МЖ существенных изменений не происходит. В возрастном периоде от 25 до 40 лет строение МЖ отличается наибольшим разнообразием, причем самые существенные различия в строении МЖ выявлены при сравнении рожавших и нерожавших женщин. Одним из явных признаков окончания этого возрастного периода является появление инволютивных изменений в МЖ. Внутридольковая соединительная ткань реагирует на гормональные колебания и участвует в циклических изменениях МЖ.

Кровоснабжение органа обеспечивается в основном ветвями внутренней маммарной артерии и грудными ветвями аксиллярной и межреберных артерий. Изучение происходящих в МЖ физиологических процессов показало, что они тесно связаны с функциональными циклическими изменениями в органах репродуктивной системы.

C.D. Haagensen [4] сообщает, что в конце фолликулярной фазы менструального цикла (МЦ) действие эстрогенов и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) обусловливает гиперплазию железистых долек, которая затем усиливается под влиянием прогестерона. Это может проявляться предменструальным нагрубанием МЖ. Секреторные преобразования железистого компонента на фоне нарушенной продукции прогестерона сопровождаются задержкой жидкости и перерастяжением ткани МЖ, что вызывает развитие болевого синдрома.

Основная роль в регуляции развития и функции МЖ принадлежит эстрогенам, прогестерону и пролактину. Влияние эстрогенов обусловливает пролиферацию эпителия альвеол, протоков, усиление активности фибробластов и пролиферацию соединительной ткани МЖ. Достоинством прогестерона является то, что он вызывает развитие железистой ткани, увеличение числа альвеол и долек МЖ. Ведущая роль в возникновении патологических изменений в МЖ принадлежит состоянию рецепторов к эстрадиолу и прогестерону в ткани железы. В опытах in vitro количество эстрадиоловых рецепторов в цитозоле не зависит от наличия прогестерона и пролактина. Количество ядерных эстрадиоловых рецепторов под влиянием эстрадиола возрастает в три раза и уменьшается в присутствии прогестерона, пролактина и эпидермального фактора роста.

I.L. Lamargue [5] считает, что нарушение гормонального равновесия вызывает морфофункциональную перестройку МЖ. Однако у одних пациенток эти изменения могут не выходить за рамки физиологических норм, а у других – при условии активации рецепторного аппарата желез – способны перейти в патологическую стадию. Среди всех факторов риска развития рака МЖ основным является дисгормональная гиперплазия МЖ. На фоне этого патологического состояния рак МЖ развивается в 3-5 раз чаще. Самым распространенным из них как раз и является мастопатия, которая в популяции встречается у 30-70% пациенток, причем при гинекологических заболеваниях ее частота повышается до 76-98% [7]. По мнению T. Harigaja et al. [8], роль гормонов надпочечников в маммогенезе сводится к индукции рецепторов пролактина, стимуляции роста эпителиальных клеток и протоков. Андрогены надпочечников способны оказывать влияние на гормоночувствительные ткани как путем периферической конверсии в эстрон, так и при контакте с соответствующими рецепторами.

Необходимо отметить, что среди других эндокринных желез, активно влияющих на половую систему, важное место занимает щитовидная железа. По мнению M. Bhattacharya et al. [10], действие тиреоидных гормонов на МЖ может реализовываться либо непосредственно, либо через другие гормоны, в частности через пролактин.

В некоторых исследованиях [11] показано снижение тиреоидной активности щитовидной железы у большинства пациенток с мастопатией, что может быть связано с нарушением в системе гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа-гормональнозависимые органы. Следовательно, тиреоидные гормоны действуют на МЖ прямо или опосредованно путем влияния на рецепторы других гормонов, например пролактина.

Считается, что снижение функции щитовидной железы повышает риск развития мастопатии более чем в три раза. Около трети (30-35%) пациенток с фиброзно-кистозными мастопатиями (ФКМ) характеризуются нарушениями липидного статуса. Печень выступает как регулятор различных процессов, связанных с метаболизмом гормонов: синтеза холестерина, гормонсвязывающих белков крови, механизма инактивации эстрогенов (выведение с желчью в виде эфиров с серной и глюкуроновой кислотами). У 50-70% женщин с мастопатией выявляются заболевания гепатобилиарной системы, желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, функционирование МЖ тесно связано с менструальной функцией и во многом обусловлено ее особенностями.

Примерная схема участия различных гормонов в процессе маммогенеза такова:

• Эстрогены вызывают пролиферацию протоков и соединительной ткани МЖ.
• Прогестерон обусловливает железистую трансформацию альвеол.
• Пролактин способствует развитию лактоцитов, секреции молока, является основным гормоном, обеспечивающим лактацию.
• Гормоны щитовидной железы играют немаловажную роль в морфогенезе и функциональной дифференцировке эпителиальных клеток МЖ.
• Инсулин действует на клетки МЖ опосредованно через другие гормональные влияния.
• Кортизoл способствует образованию рецепторов пролактина в МЖ и стимулирует рост эпителиальных клеток в синергизме с пролактином.

Большое влияние на рост МЖ в пубертатном периоде оказывают эстрогены. Первый ответ на повышение уровня эстрогенов – это увеличение размеров МЖ и пигментация ареол. При этом развитие эстрогенных рецепторов невозможно без участия пролактина. Известно, что для полной дифференцировки МЖ требуется синергизм в действии инсулина, кортизола, тироксина, пролактина и гормона роста (Speroff L., Glass R., Kase N., 1994).

По мере становления менструальной функции под влиянием циклически выделяемых гормонов (эстрогенов, прогестeрона) изменяется морфологическая структура МЖ. В лютеиновую фазу, главным образом под влиянием прогестерона, происходит разрастание протоков и эпителия, в клетках накапливается секрет [14].

Пролактин является важной биологической субстанцией. Его влияние на ЦНС многогранно, начинается еще внутриутробно и заканчивается созреванием нейроэндокринной системы новорожденного. Под действием пролактина формируется «родительское поведение» у женщины. Вместе с адренокортикотропным и тиреотропным гормонами он участвует в формировании адаптационных и стрессовых ответов, определяет пищевое поведение, влияет на синтез и обмен нейротрансмиттеров (γ-аминомасляной кислоты [ГАМК], опиоидов, ацетилхолина, серотонина), а также на функционирование Са⁺⁺- и К⁺-каналов, участвует в формировании либидо, отвечает за фазу быстрого сна (REM-сон), за рост, созревание фолликулов, овуляцию и функцию желтого тела, определяет электрическую активность гипоталамуса, гуморальный и клеточный иммунитет, влияет на процессы саморегуляции организма, обмен инсулина и др. [13].

Как информируют M.C. Neville et al. [12], в маммогенезе участвуют три группы гормонов:

• первая группа действует непосредственно на МЖ и включает эстрогены, прогестерон, плацентарный лактоген, пролактин и окситоцин, которые влияют на формирование МЖ и обеспечивают процесс лактации;
• во вторую группу входят соматотропный гормон, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы, инсулин, т.е. «метаболические гормоны»;
• третью группу составляют гормоны, выделяемые МЖ, – пролактин и лептин.

Пролактин секретируется лактотропными клетками передней доли гипофиза. Его секреция находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы, в которой преобладает ингибирование, – в результате перерезания ножки гипофиза секреция пролактина увеличивается. Дофамин – наиболее важное эндогенное соединение, ингибирующее секрецию пролактина, которое, возможно, идентично так называемому пролактинингибирующему фактору. Адреналин, норадреналин, ацетилхолин, соматостатин и простагландины не оказывают такого сильного влияния на секрецию пролактина. Тиреолиберин стимулирует секрецию пролактина, но не является физиологическим триггерным фактором. Другими эндогенными стимуляторами секреции пролактина являются ГАМК, серотонин и мелатонин.

Ановуляторная форма бесплодия является постоянным симптомом эндокринной патологии, такой как синдром поликистоза яичников (СПКЯ), синдром гиперпролактинемии, врожденная дисфункция коры надпочечников, дисфункциональные маточные кровотечения. Причиной могут быть нарушения ритма выделения гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) и/или гонадотропинов, при этом единственным ее клиническим проявлением является бесплодие.

Терапия ановуляторного бесплодия заключается в обеспечении процесса овуляции прямыми и непрямыми стимуляторами. Однако прежде чем проводить индукцию овуляции, необходимо выяснить резерв яичников для исключения их преждевременной недостаточности. С этой целью определяют уровень антимюллерова гормона, что позволяет оценить овариальный резерв и выделить пациенток, у которых возможен успех от проведенной терапии.

В практической работе врачи обозначают индукторами овуляции препараты, непосредственно воздействующие на фолликулярный аппарат яичников. Таким препаратом является кломифен (клостилбегит), который чаще всего назначают в дозе от 50 до 150 мг с 5-го по 9-й день МЦ. В основе механизма действия данного препарата – повышение уровня эндогенных гонадотропинов (ФСГ и лютеинизирующего гормона [ЛГ]), что обусловливает стимуляцию роста и развития фолликула. Клостилбегит обладает способностью связываться с рецепторами эстрогенов на всех уровнях репродуктивной системы в органах-мишенях, яичниках, гипофизе, гипоталамусе и экстрагипоталамических структурах. Он занимает рецепторные места в тканях, конкурируя с имеющимися в организме собственными эстрогенами и не оказывая специфического действия на клетку. При приеме препарата биологический эффект в тканях проявляется резким снижением концентрации эстрадиола, что принято обозначать как антиэстрогенное действие. Снижение уровня эстрадиола вызывает усиление секреции ГнРГ, который стимулирует синтез аденогипофизом гонадотропинов, в первую очередь ФСГ. Последний стимулирует рост и созревание фолликулов, следовательно и синтез эстрадиола клетками гранулезы растущих фолликулов, позволяя нескольким растущим фолликулам достигать преовуляторной стадии.

H. Wu еt al. [16] указывают, что прием препарата кломифена цитрат облегчает селекцию доминантного фолликула, повышая уровень ФСГ. Действие кломифена контролируется ультразвуковым мониторингом роста фолликула и толщиной М-эхо. При отсутствии эффекта (величина доминантного фолликула < 16 мм, толщина М-эхо < 8 мм, гипотермичная II фаза МЦ) в следующем цикле дозу кломифена повышают до 100 мг, затем до 150 мг. Однако дозу 150 мг следует считать чрезмерной из-за риска развития синдрома гиперстимуляции яичников. Овуляции удается добиться в 40-80% случаев, однако частота наступления беременности при этом примерно в два раза ниже. Приблизительно у 20-30% пациенток с СПКЯ наблюдается резистентность к кломифену [17].

Учитывая, что применение максимальных доз клостилбегита не приводит к желаемому повышению уровня эндогенных гонадотропинов, ряд исследователей-клиницистов (Сметник В.П., Двенадцатова О.И., Озерова О.Е.) [11, 17] рекомендовали использовать препараты ФСГ, например меноген – человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ), высокоочищенный препарат или синтезированный рекомбинантный ФСГ.

Принимая во внимание повышенную чувствительность пациенток с СПКЯ к стимуляции гонадотропинами, B. Tarlazis, H. Bili [18] рекомендуют применение сниженных доз ФСГ. Начальная доза ФСГ (37,5 МЕ) вводится на 2-й день от начала менструальной реакции и каждые 7 дней повышается на 37,5 МЕ. Рекомендуемая максимальная доза не должна превышать 225 МЕ. При достижении фолликулом преовуляторных размеров вводится разрешающая доза хорионического гонадотропина, например прегнил 5000 МЕ или хумегон 10 000 МЕ. Такой режим стимуляции позволяет избежать развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Повышенная чувствительность поликистозных яичников к стимуляции гонадотропными препаратами и кломифеном, усиливающими выброс ФСГ и ЛГ, объясняется обильным кровоснабжением стромы и высокой проницаемостью сосудов под влиянием повышенного уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста.

Как указывает В.П. Сметник [17], еще в 1988 г. B. Fleming et al. [20] предложили применять препараты агонистов ГнРГ (аГнРГ) для стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ и высоким уровнем ЛГ. Десенситизация гипофиза под влиянием этих препаратов повышает частоту овуляции после введения препаратов ФСГ. Наконец, при проведении процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) тоже осуществляется консервативная стимуляция овуляции. Согласно сводным данным, опубликованным J. Yarcia et al. [19], частота наступления беременности при ЭКО у женщин с СПКЯ составляет 26,5%.

I.S. Fraser [19] указывает, что у большинства людей как с нормо-, так и с гиперпролактинемией различного происхождения преобладающей циркулирующей молекулярной формой гормона является «малый» пролактин с молекулярной массой до 22 кДа. Он может составлять от 40 до 95% от общего количества циркулирующего иммунореактивного пролактина у большинства людей. При этом удельный вес пролактина не превышает 10-30%.

Однако G.С. Sandoval Sranchez et al. [22] описали и значительное число случаев превалирования в сыворотке крови форм пролактина с молекулярной массой свыше 100 кДа (так называемый феномен макропролактинемии или синдром высокомолекулярного пролактина). Исследованиями И.А. Иловайской и Е.И. Марова доказано, что у 25% пациенток с гиперпролактинемией различного генеза содержание пролактина составляло от 78 до 93% от уровня общего иммунореактивного гормона [23].

При эхографии МЖ у пациенток с функциональной гиперпролактинемией уплотнение стромы различной степени выраженности обнаружено у 25% из них, фиброзно-жировая и жировая трансформация – у 25 и 16,7% соответственно, гиперплазия железистой ткани – у 3,4% женщин. Гипоплазия железистой ткани МЖ, как правило, сопровождается жировой и фиброзно-жировой трансформацией либо уплотнением стромы МЖ [21].

Общеизвестно, что секреция пролактина носит пульсирующий характер. Доказано, что при ФКМ с нормальным уровнем пролактина его суточный ритм может нарушаться, а среднесуточная величина повышаться. У женщин с нормопролактинемией и овуляторным МЦ в лютеиновой фазе уровень пролактина в 25% случаев достоверно повышается [26]. Некоторые исследователи рассматривают гиперпролактинемию как вторичную по отношению к гиперэстрогении [24].

В сравнительных исследованиях уровня пролактина у женщин с узловыми доброкачественными и малигнизированными образованиями МЖ распространенность гиперпролактинемии до проведения хирургического лечения является примерно одинаковой – от 5 до 7% [25]. G. Krishnamoorthy et al. [27] отмечают, что с возрастом ее частота повышается; у женщин в постменопаузе гиперпролактинемия встречается несколько чаще – до 10% случаев.

N. Rea [28] в 1997 г. предложил использовать тест с тиреолиберином. В результате было установлено, что в зависимости от ответа на тест у пациенток с мастодинией необходим определенный (различный) терапевтический подход. Уровень пролактина при обследовании и после стимуляции тиреолиберином или метоклопрамидом не соответствует тяжести заболевания [29]. В то же время, как сообщают Orteya-Gonzalez et al. [30], реакция пролактина на стимуляцию и при ФКМ, и при раке МЖ более выражена, чем у пациенток без указанных заболеваний.

Поскольку биологические и иммунологические свойства форм пролактина с высокой и низкой молекулярной массой существенно разнятся, при сходном уровне общего иммунореактивного пролактина биологические свойства сыворотки крови могут быть различны в зависимости от превалирования формы пролактина с той или иной молекулярной массой.

До сих пор значение пролактина в развитии мастопатии у пациенток до конца не изучено в связи с противоречивостью результатов исследований разных авторов. В течение МЦ у женщин с мастопатией в сравнении со здоровыми наблюдается значительное повышение уровня пролактина в плазме крови. В то же время по другим наблюдениям уровень пролактина остается нормальным. Согласно данным В. Schun, концентрация пролактина в содержимом кисты выше, чем в крови, однако результаты других исследований показали, что уровень пролактина в кисте и в крови одинаков. F. Zych et al. обнаружили, что на фоне одинаковой концентрации ФСГ, ЛГ, тиреотропного гормона, прогестерона в крови у больных мастопатией содержание пролактина и эстрадиола выше, чем при раке МЖ. На основании этих данных авторы сделали вывод о связи повышенных концентраций эстрадиола и пролактина. По мнению одних исследователей, пролактин увеличивает число рецепторов к эстрадиолу. Другие ученые, объясняя патогенез нормопролактинемической мастопатии, говорят о повышенной чувствительности рецепторов пролактина эпителия долек и протоков МЖ к этому гормону вследствие гиперэстрогенемии. Было обследовано 97 пациенток с диффузной мастопатией в состоянии эутиреоза, не пользовавшихся препаратами, влияющими на функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, и другими лекарственными средствами, способными повлиять на фармакодинамику тироксина или на его эффективность [22].

Как известно, любые нарушения баланса гормонов сопровождаются изменением структуры ткани МЖ. Однако наиболее значительную роль в этом играет дисбаланс между эстрогенами и прогестероном. Нарушение соотношения концентрации эстрадиола и прогестерона вызывает сначала функциональные (мастодиния), а затем морфологические изменения в МЖ.

A.D. Baildаm et al. [31] в своей публикации информируют, что при исследовании гормонального фона у пациенток с фиброаденомой отмечается повышенный уровень эстрогенов и сниженный – ФСГ. У женщин в пременопаузе концентрация эстрогенных рецепторов выше, чем в постменопаузе. В норме уровень эстрогенов достигает своих максимальных величин к середине МЦ, а к его концу концентрация этих гормонов, вырабатываемых яичниками, снижается почти до нуля. Однако фолликул не разрывается, а продолжает увеличиваться, превращаясь в кисту, изобилующую эстрогенами, т.е. фолликул называется персистирующим. Этот созданный избыток гормона приводит к уплотнению в МЖ.

Нередки случаи, когда фолликул не созревает, являясь как бы преградой полноценному развитию фолликула, следующего за ним. В результате эстрогенный фон понижается, а опасность развития мастопатии увеличивается. Зачастую, когда пациентка обращается с жалобами на боль, тяжесть или дискомфорт в МЖ, мастопатия не диагностируется. Такое состояние называется мастодинией. Указанные симптомы чаще возникают в середине МЦ и являются одним из проявлений овуляционного синдрома.

В лютеиновую фазу под влиянием прогестерона происходят пролиферативные изменения в протоках и эпителии МЖ, в клетках накапливается секрет – наблюдается отечность стромы и усиливается кровенаполнение, что может проявляться в виде предменструального напряжения МЖ. Наряду с этим прогестерон способствует выведению натрия из организма, что обусловлено в основном угнетением канальцевой реабсорбции и увеличением клеточной фильтрации. Секреторные преобразования железистого компонента на фоне дефицита прогестерона сопровождаются задержкой жидкости, которая в основном концентрируется в жировых и соединительнотканных элементах; увеличением массы МЖ за счет протоков и стромальной ткани; перерастяжением ткани, а также приводят к формированию болевого синдрома [34].

В.Е. Радзинский, И.М. Ордияц отмечают, что согласно результатам исследований последних лет, предменструальную масталгию следует отнести к дисгормональным расстройствам, существенно повышающим риск развития доброкачественных заболеваний МЖ [35].

Выделяют три степени тяжести масталгии: слабую, умеренную и тяжелую. Умеренная и тяжелая масталгия коррелирует с увеличением маммографической плотности и в любом случае требует коррекции. Циклическая масталгия сопутствует практически всем формам предменструального синдрома [36].

H. Minakami et al. [34] сообщают, что влияние пролактина и прогестерона является однонаправленным – они поддерживают функцию желтого тела. Обнаружено, что у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы уровень пролактина ниже, чем в группе контроля.

Применение препаратов прогестерона местно и перорально показано при ФКМ, ассоциированной с прогестероновой недостаточностью. В случае недостаточности прогестерона, обусловленной гиперпролактинемией, правомерно назначение агонистов дофамина. Когда речь заходит о взаимосвязи мастопатии и пролактина, часто возникает вопрос о нормопролактинемической галакторее. В практике эндокринолога и маммолога такие пациентки встречаются часто [26].

Нормопролактинемическая галакторея может служить маркером недостаточности лютеиновой фазы, а иногда и бесплодия [37]. Существует предположение, что нормопролактиновая галакторея может объясняться высокой биологической активностью эндогенного пролактина, но низкой иммунореактивностью. Поэтому в периферической крови радиоиммунными методами определяется нормальный уровень пролактина. Благодаря этому отмечается положительный эффект бромокриптина (парлодела), каберголина при ановуляции и нормопролактиновой галакторее [17, 38].

Выбирая конкретный препарат для лечения дисгормональной гиперплазии МЖ, которая чаще всего встречается у бесплодных женщин, следует иметь в виду, что эффект прогестинов дозозависим, и при повышенной их концентрации возникает ряд побочных эффектов, связанных с избытком гестагенов (повышение аппетита, увеличение массы тела и сальности кожи, акне, олиго- и аменорея, гирсутизм, снижение либидо).

Антигонадотропины подавляют выработку ФСГ и ЛГ, вызывая аменорею. В связи с этим у женщин уменьшаются МЖ, снижается тембр голоса, а также увеличивается масса тела. АГнРГ направлены на истощение гипофиза и подавление стероидогенеза яичниками. Побочные эффекты выражаются в увеличении массы тела, напряжении МЖ, повышении АД и снижении минерализации кости. Таким требованиям полностью соответствует препарат линдинет 20, который характеризуется хорошей переносимостью и в основном обеспечивает надежный контроль МЦ. Однако при обычном циклическом режиме приема этого препарата наблюдаются эстрогенные пики в дни отмены препарата, поэтому пролонгированный прием более предпочтителен.

Как мы уже отмечали раньше, для индукции овуляции применяется чМГ, который в ранней фолликулярной фазе МЦ обеспечивает вступление в гонадотропинзависимую фазу роста большого количества фолликулов. Наличие ФСГ в препарате чМГ играет решающую роль в формировании когорты развивающихся фолликулов и отборе лидирующих фолликулов. ЛГ необходим для синтеза эстрогенов. В тека-клетках под воздействием ЛГ вырабатываются андрогены – основной субстрат для последующего синтеза эстрогенов клетками гранулезы, который происходит под влиянием ФСГ. Отсутствие ЛГ приводит к значительному нарушению синтеза эстрогенов.

Препарат чМГ рекомендуется применять при наличии гипофункции гипофиза, когда требуется стимуляция обоими гонадотропинами. Пациенткам с нормальным или высоким уровнем ЛГ и относительной недостаточностью ФСГ требуются препараты, оказывающие лютеинизирующее действие, что в полной мере относится к высокоочищенному ФСГ.

ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов, увеличивает экскрецию эстрогенов и пролиферацию эндометрия. При проведении циклов индукции овуляции прямыми индукторами в преовуляторный период уровень эстрогенов повышается в 10 раз, вследствие чего возможно развитие патологических изменений в МЖ, обусловленных гормональными колебаниями при повторных циклах индукции овуляции.

В своих исследованиях О.И. Двенадцатова и О.Е. Озерова пациенткам с СПКЯ, у которых обнаруживали высокий уровень ЛГ, в схему индукции овуляции часто включали аГнРГ с целью десенситизации гипофиза. ГнРГ вырабатывается в гипоталамусе и контролирует секрецию гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) клетками гипофиза, которые совместно стимулируют секрецию половых стероидов в яичниках – эстрогенов и прогестерона. Данная связь известна как гипоталамо-гипофизарно-яичниковая. При этом аГнРГ более просто и длительно, нежели эндогенный ГнРГ, связываются с рецепторами, что приводит к транзиторному повышению уровня ЛГ и ФСГ, а затем и эстрогенов в плазме крови с последующим его снижением. Назначение аГнРГ приводит к постепенной блокаде гонадотропной функции гипофиза, которая достигает максимума к концу 2-й недели действия препарата. Непрерывная стимуляция ГнРГ-рецепторов сопровождается подавлением секреции гонадотропинов вследствие либо уменьшения количества рецепторов, либо временной потери способности активировать секрецию гормонов [11].

Влияние гормональных нарушений на структуру МЖ четко прослеживается в исследованиях Л.М. Бурдиной [39], согласно которым при нейроэндокринных заболеваниях МЖ вовлекается в патологический процесс в 97,8% случаев.

Для пациенток с поликистозными яичниками характерен полиморфизм процессов, происходящих в МЖ: у 38,8% из них обнаружено преобладание инволютивных изменений; у 40,6% – ФКМ; у 18,2% – гиперплазия железистой части МЖ; у 10% женщин выявлены доброкачественные узловые образования, как правило, на фоне аденофиброматоза и ФКМ [39, 40].

У пациенток, страдающих гипергонадотропной аменореей, при ее различных формах отмечены определенные структурные изменения МЖ. Так, для лиц с синдромом резистентных яичников характерна кистозно-фиброзная болезнь, при синдроме истощенных яичников – во всех случаях выявлены инволютивные изменения. У пациенток с чистой формой дисгенезии гонад отмечаются резко выраженная гипоплазия или агенезия МЖ, отсутствие четкой структурной дифференцировки. У пациенток с адреногенитальным синдромом преобладает фиброзно-кистозная болезнь МЖ [11].

Таким образом, согласно данным литературы и результатам наших собственных исследований, действие заместительной гормональной терапии на МЖ многообразно, что четко определяется при индукции овуляции у пациенток, страдающих бесплодием.

В связи с этим врачи акушеры-гинекологи должны индивидуально подходить к лечению женщин, особенно с эндокринным бесплодием, с учетом сохранения функции МЖ.

Литература
1. Чайка В.К. Лечение больных с дисгормональными заболеваниями молочных желез с позиции эндокринологической гинекологии / Чайка В.К., Сергиенко М.Ю., Желтоноженко Л.В. // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2009. – № 1. – С. 71-75.
2. Дедов И.И. Биоритмы гормонов / Дедов И.И., Дедов В.И. – М., 1992.
3. Чумаченко П.А. Молочная железа. Морфологический анализ / Чумаченко П.А., Шлыков И.П. – Воронеж, 1991.
4. Haagensen C.D. // Am J Obstet Gynecol. – 1971. – Vol. 109. – P. 206-209.
5. Lamargue I.L. An Atlas of the Breast: Clinical Radiodiagnosis / Lamargue I.L. – London, 1984.
6. Сидоренко Л.Н. Мастопатия / Сидоренко Л.Н. – СПб., 2007.
7. Овсянникова Т.В. Возможности терапии дисгормональной патологии молочных желез у женщин с гинекологическими заболеваниями / Овсянникова Т.В. // Русский медицинский журнал. – 2008. – Т. 16. – № 17. – С. 43-46.
8. Harigaja T., Sakai S., Kohmota K., Shoda V. // J Endocrinol. – 1982. – Vol. 94. – P. 49-155.
9. Kubista E. // Zbl Gynecol. – 1990. – Bd. 112. – № 17. – Р. 1091-1096.
10. Bhattacharya M., Vanderhaar B.K. // Endocrinology. – 1984. – Vol. 115. – P. 1070-1071.
11. Двенадцатова О.И. Влияние гормональной терапии в циклах индукции овуляции на структуру молочных желез у женщин при бесплодии / Двенадцатова О.И., Озерова О.Е. // Акушерство и гинекология. – 2003. – № 3. – С. 15-17.
12. Neville M.C., McFaden T.B., Fursyth I. // J mammary Gland Biol Neoplasia. – 2002. – Vol. 7. – № 1. – P. 49-66.
13. Балан В.Е. Состояние тиреотропно-тиреоидной системы при физиологическом и патологическом климактерии / Балан В.Е. – Дис. … к.мед.н. – М., 1984.
14. Прилепская В.Н. Современные подходы к лечению фиброзно-кистозной мастопатии / Прилепская В.Н. // Гинекология. – 2007 (Экстравыпуск). – С. 9-14.
15. Веропотвелян П.Н. Современные методы диагностики недостаточности лютеиновой фазы у молодых женщин с нарушенной менструальной функцией и ее коррекция препаратом Дюфастон / Веропотвелян П.Н., Пирогова В.И., Веропотвелян Н.П. и др. // Репродуктивное здоровье женщины. – 2008. – № 1 (35). – С. 162-164.
16. Wu H et al. // Fertillity and Sterillity. – 1989. – Vol. 52. – P. 564-568.
17. Сметник В.П. Неоперативная гинекология / Сметник В.П., Тумилович Л.Г. – М., 2005.
18. Tarlaziz B., Bili H. Advances Gynecological Endocrinology // Ed Genazzani A. et al. – 2001. – P. 79-83.
19. Garcio Velasco J. et al. Advances Gynecological Endocrinology // Ed Genazzani A. et al. – 2001. – P. 170-180.
20. Fleming R. et al. // American Journal Obstetrics Gynecology. – 1988. – Vol. 159. – P. 376-381.
21. Веропотвелян П.Н. Влияние пролактина на состояние молочной железы / Веропотвелян П.Н., Веропотвелян Н.П., Степанович И.В., Бондаренко А.А. // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2011. – № 3 (1).
22. Sandoval Sranchcz G.C., Fonseca M.E., Ochoa Resendiz R., Zrarate Trevino A // Ginecol Obstet Mex. – 1988. – Vol. 66. – № 8. – Р. 339-342.
23. Иловайская И.А. Биология пролактина (молекулярные нормы пролактина) / Иловайская И.А., Морова Е.И. // Акушерство и гинекология. – 2000. – № 6. – С. 3-6.
24. Kubista E. // Zbi Gynecol. – 1990. – Bd. 112, № 177. – Р. 1091-1096.
25. Nicol M., Willis C., Viangou C. et al. // Breast L. – 2002. – Vol. 8. – № 5. – Р. 281-285.
26. Сергеева Н.И. Дзеранова Л.К., Меских Е.В., Рожкова Н.И., Андреева Е.Н. // Акушерство и гинекология. – 2005. – № 2. – С. 13-15.
27. Krishnamoorthy G., Govindarajula V. // Neoplasma. – 1989. – Vol. 36. – № 2. – P. 221-231.
28. Rea N., Bove F., Gentile A., Parmeggiani U. // Minerva Med. – 1997. – Vol. 88. – № 11. – P. 479-487.
29. Ayers J.W., Gidwani G.P. // Fertil. and Steril. – 1983. – Vol. 40. – № 6. – P. 779-784.
30. Ortego-Gonzalez, Parra A.., Barra R. et al. // Endocr. Pract. – 2002. – Vol. 8. – № 2. – P. 89-85.
31. Горюшина О.Г. Роль пролактина в генезе мастопатии / Горюшина О.Г. // Вестник новых медицинских технологий. – 2002. – № 4. – С. 22-24.
32. Baildam A.D., Higgins R.M., Hurley E. et al. // Br J Surg. – 1996. – Vol. 83. – № 12. – P. 1755-1757.
33. Murta E.F., de Freitas M.M., Velludo M.A. // Rev Paul Med. – 1992. – Vol. 110. – № 6. – P. 251-256.
34. Радзинский В.Е. Молочные железы и гинекологические болезни / Радзинский В.Е. – 2010. – С. 277-303.
35. Радзинский В.Е. Предменструальный синдром и доброкачественная дисплазия грудных желез / Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. // Здоровье женщин. – 2011. – № 1 (57). – С. 71-75.
36. Дедов И.И. Синдром гиперпролактинемии / Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. – М., 2004. – 304 с.
37. Дзеранова Л.К. Нейроэндокринология // Под ред. Е.И. Маровой. – Ярославль: Диа-пресс, 1999. – С. 201-210.
38. Дедов И.И. Персистирующая галакторея-аменорея (этиология, патогенез, клиника, лечение) / Дедов И.И., Мельниченко Г.А. – М.: Медицина, 1985. – 253 с.
39. Бурдина Л.М. Маммология / Бурдина Л.М. – 1993. – № 1. – С. 4-11.
40. Пекарев О.Г. Мастопатия: новый взгляд на старую проблему глазами гинеколога / Пекарев О.Г., Васильев А.Н., Попова С.П., Пекарева Е.О. // Акушерство и гинекология. – 2010. – № 5. – С. 73-78.