Прием кальция и сердечно-сосудистая патология у женщин

Кальциевые добавки широко применяют у пожилых женщин в качестве превентивной меры по предупреждению переломов. Обычно добавки кальция рассматриваются как достаточно безопасное средство, которое положительно действует на липидный профиль и артериальное давление (АД). В предлагаемом обзоре результатов крупного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), проведенного организацией «Инициатива во имя здоровья женщины» (Women’s Health Initiative), доказано, что прием препаратов кальция и витамина D не влияет на заболеваемость и смертность от патологий сердечно-сосудистой системы (ССС).

Однако более поздний вторичный анализ результатов вышеуказанного исследования вызвал озабоченность по поводу безопасности применения таких препаратов пожилыми пациентками. Клиническое испытание показало, что лица, принимающие кальциевые добавки, подвергаются высокому риску возникновения заболеваний ССС, в частности инфаркта миокарда (ИМ). Согласно полученным результатам, кумулятивный эффект препаратов кальция проявляется через два года после их приема и зависит от длительности лечения и достигнутого комплаенса. Такие выводы были основаны на данных сравнительно небольшой выборки пациенток. Кроме того, в испытании не оценивали безопасность наиболее широко используемых комбинаций кальция с витамином D.

Для исследования влияния на ССС добавок, содержащих комбинацию кальция и витамина D, был проведен обзорный анализ базы данных первичных обращений. Такой подход широко применяется для выявления побочных реакций, возникших вследствие приема лекарственных средств или не связанных с лечением (как в этом случае).

Наша первичная гипотеза состояла в том, что длительный прием кальция и витамина D ассоциируется с высоким риском заболеваемости и смертности от патологий ССС. В исследовании сравнивали показатели смертности и частоты осложнений кардиоваскулярных заболеваний у женщин через два года после начала использования добавок кальция и витамина D с аналогичными показателями, касающимися тех лиц, которые принимали препарат в течение более длительного периода времени. Анализ проводили спустя два года после включения в исследование. Это позволило изучить двухлетнюю выживаемость перед моментом, когда потенциально ожидалось проявление негативных последствий приема кальциевых добавок. К тому же такой подход предоставил возможность установить основные различия между женщинами, которые постоянно принимали кальциевые добавки, и теми, кто прекратил их прием. При этом такой «период вымывания» способствовал тому, что наличие в выборке пациенток, прекративших прием кальция раньше из-за уже существовавших заболеваний ССС (или умерших позже от них же), не повлияло на достоверность наших данных.

Методы исследования

Отчет базировался на данных клинической практики 184 врачей, которые добросовестно вели медицинскую отчетную документацию на протяжении как минимум четырех лет (с 2000 по 2007 г.). Распространенность патологии ССС, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС) и фибрилляцию предсердий, сравнили с результатами других национальных баз данных. Отдельно учитывали показатели смертности и назначаемые препараты. Важным аспектом баз данных был социально-демографический показатель, так называемый ACORN index. Женщины были разделены на пять ACORN-групп по уровню обеспеченности (от очень обеспеченных до малоимущих).

Мы идентифицировали 155 000 пациенток в возрасте от 60 до 89 лет. С 2000 по 2005 г. все они принимали кальций и витамин D, а до этого на протяжении предшествующих двух лет не получали кальция, и у них не имелось указаний на наличие ИБС и инсульта в анамнезе. Прием кальция с витамином D начали 15 863 женщины, из них 12 283 – не имели в анамнезе ИБС или инсульта на момент начала лечения.

Наш первичный анализ был сфокусирован на том, что происходило с пациентками по истечении двух лет с момента начала лечения. Из 12 283 женщин 1104 (9%) умерли в течение первых двух лет, 1269 (10,3%) по каким-либо причинам прекратили лечение или перестали посещать своего врача. Таким образом, в окончательный анализ были включены 9910 участниц. Женщины, которые испытывали клинически значимые, но не фатальные осложнения со стороны ССС в течение первых двух лет исследования, были исключены из анализа.

Для каждой пациентки на основании данных листов назначений мы рассчитали количество дней, на протяжении которых они получали кальций и витамин D. Особый интерес представляла информация, касающаяся лиц, принимавших добавки кальция на протяжении < 90 дней и тех, кто получал добавки > 600 дней в течение первых двух лет исследования. Данные, касающиеся промежуточных групп, использовали для уточнения.

Выживаемость в течение первых двух лет наблюдения. Для оценки основных сравниваемых групп в первые два года мы рассматривали различные результаты, обращая внимание на непрерывный прием добавок на протяжении 180 дней (n = 11 642). В частности, мы сравнивали женщин, которые получали добавки на протяжении не менее 150 дней и как минимум один раз повторяли предписания (высокая экспозиция n = 4175, 36%) в первые 180 дней, с теми, кто не повторял курс лечения или получал его < 90 дней (низкая экспозиция n = 2254, 19%).

Главным исходом считалось развитие ИМ, инсульта или смерть. Также учитывали любой диагноз, касающийся ИБС, ИМ, инсульта или проходящих явлений нарушений мозгового кровообращения (НМК), либо смерть.

Для сравнения событий и выживаемости использовали кокс-модели пропорциональных рисков. Данные были cкорректированы с учетом возраста, количества медицинских препаратов, назначаемых в течение года до начала приема кальциевых добавок и в течение первого года их приема, принадлежности к ACORN-группе, статуса курения (например никогда не курили, бросили курить или продолжают курить), а также с учетом специалиста, у которого пациентки наблюдались. Также был произведен подсчет количества различных лекарственных средств, указанных в листах назначений (за исключением перевязочных материалов и использования различного оборудования). При этом изменения дозировки или формы лекарственного препарата не принимали во внимание. Специальность лечащего врача была включена в модель исследования, поскольку это давало возможность учитывать различия в подходах к лечению и особенности записи данных.

Результаты исследования и их обсуждение

В период с 2000 по 2007 г. количество женщин в возрасте от 60 до 89 лет, которым был назначен кальций с витамином D хотя бы один раз на протяжении одного календарного года, увеличилось с 2,7 дo 10,6%.

Характеристики пациенток, включенных в анализ по истечении двухлетнего периода наблюдения, представлены в таблице:

. Женщины, постоянно получающие кальций и витамин D, были старше; по всей вероятности, никогда не курили, получали меньше лекарственных препаратов и были более обеспечены в материальном плане.

Выживаемость в течение первых двух лет наблюдения. После полной корректировки показатель отношения риска (ОР) развития ИМ, инсульта или смерти в группе тех, кто продолжал прием добавок в первые два года, составил 0,92.

Выживаемость через два года. Средний период наблюдения после двух лет – 731 день (от 1 до 2188 дней). Данные таблице:

отражают возраст и полностью скорректированный показатель ОР для основных и второстепенных исходов через два года после начала приема добавок. Поскольку нас интересовали главным образом сердечно-сосудистые нарушения или смерть, после полной корректировки было отмечено, что женщины, которые принимали добавки менее чем 90 дней в первые два года исследования, в сравнении с теми, кто получал кальций и витамин D непрерывно, имели незначительно более низкий риск (ОР 0,82) развития сердечно-сосудистых заболеваний. Сходное несущественное снижение риска выявлено и в остальных результатах исследования (табл. 2). При анализе данных, касающихся всех женщин независимо от наличия сердечно-сосудистой патологии в анамнезе перед началом приема добавок, риск основного исхода был одинаковым (ОР 0,88). У пациенток с ИБС в анамнезе перед началом приема добавок также не выявлено никаких доказательств повышения риска сердечно-сосудистого события или смерти (ОР 1,06). Не обнаружено подтверждения того, что эффект от приема добавок кальция и витамина D отразится на частоте развития основного исхода.

Недавно возникшая озабоченность по поводу безопасности для ССС применения препаратов кальция является следствием появившейся информации о данных вторичного анализа результатов РКИ. Возникла гипотеза, предполагавшая, что длительный прием кальция имеет кумулятивный эффект и негативно сказывается на ССС, что проявляется спустя два года после начала приема препарата.

Несомненно, результаты доказательных исследований, основанных на длительных наблюдениях, могли бы быть достовернее, однако маловероятно, что в ближайшее время будут проводиться крупные РКИ, посвященные изучению пищевых добавок, содержащих кальций и витамин D. Кроме того, любое новое исследование потребует по меньшей мере пяти лет для подтверждения сердечно-сосудистых эффектов. В то же время именно такие долгосрочные наблюдательные исследования играют важную роль в решении клинических задач, и мы считаем, что наш новаторский дизайн исследования дает возможность решить проблему достоверности данных.

Результаты экспериментального наблюдательного исследования могут быть некорректными из-за различий между группами пациенток, которые получали или не получали препараты. Мы провели наш анализ таким образом, чтобы свести к минимуму возможность погрешностей. Вероятнее всего, что при одинаковых вводных данных (сопутствующая патология, социально-экономические факторы) результаты, полученные в различных группах пациенток (принимавших и не принимавших кальциевые добавки) будут радикально отличаться друг от друга. Так, согласно действующему в Великобритании клиническому руководству, прием кальциевых добавок рекомендуется женщинам пожилого возраста, в частности ослабленным пациенткам или тем, кто не в состоянии передвигаться без посторонней помощи. Поскольку ограничением для включения в наш анализ служило получение пациенткой хотя бы одного курса приема кальция с витамином D, мы свели к минимуму воздействие этого фактора на результаты исследований. Добавки, содержащие кальций и витамин D, можно свободно приобрести без рецепта. Таким образом, применение таких препаратов без назначения врача может привести к некорректным результатам сравнения групп лиц, получавших кальциевые добавки и не принимавших таковых. В то же время только пациентки после 60 лет имеют право на бесплатное получение таких препаратов. На практике это означает, что употребление кальциевых добавок женщинами до 60 лет не поощряется, поскольку они вынуждены приобретать их за свой счет. Это снижает вероятность искажения результатов исследования за счет данных о пациентках, принимающих эти добавки самостоятельно, т.е. без врачебного контроля.

В итоге было выявлено следующее. Женщины, продолжившие прием кальциевых добавок, были более здоровыми в принципе, принимали меньше лекарств, имели меньше сопутствующих патологий; среди них отмечалось мало курящих и больше высокообеспеченных. Эти данные соответствовали результатам более ранних наблюдений, которые свидетельствовали о том, что превентивные мероприятия прежде всего показаны здоровым пациенткам с высоким уровнем благосостояния. В нашем анализе мы смогли учесть эти факторы.

Мы также рассмотрели первичный риск в первые два года после приема добавок на протяжении 6 мес и выявили, что среди женщин, принимавших кальций и витамин D, показатель ОР развития кардиоваскулярных событий практически такой же, как и в последующие два года. Аналогичный показатель ОР до и после истечения двухлетнего периода для пациенток, которые по-прежнему принимают препараты кальция с витамином D, доказывает, что они не имеют кумулятивного эффекта, который мог бы пагубно сказываться на здоровье женщин через два года. Эти данные отражены в характеристиках состояния здоровья тех пациенток, которые принимают добавки. Иными словами, наши результаты подтверждают, что прием кальциевых добавок вместе с витамином D в течение длительного времени не приводит к серьезным осложнениям.

В базах данных по учету первичной помощи обычно не указывают причину смерти, поэтому выявить случаи внезапной смерти от ИБС или инсульта не представляется возможным. Однако наши результаты анализа всех случаев смерти от ИБС и инсульта согласуются с выводами о том, что в Великобритании около 40% женщин в возрасте старше 65 лет умирают от патологии ССС. Это означает, что влияние кальция в этом случае останется незамеченным, если его прием обусловливает специфические фатальные последствия в виде сердечно-сосудистых событий.

Выводы

Наше исследование проводилось либо для подтверждения, либо опровержения появившихся в последнее время сведений о повышении риска развития заболеваний ССС (ИМ, инсульта) и внезапной смерти от этих патологий у пациенток, получающих кальциевые добавки – ОР 1,43 (95% ДИ: 1,01-2,04). В ранее проведенных исследованиях не отмечено вредного воздействия данных препаратов.

Менее чем у 5% участниц отмечена патология ССС на момент включения их в это исследование. Это совпадает с нашими вводными данными, поскольку мы также исключали из исследования женщин с ранее установленными заболеваниями ССС. Авторы недавнего вторичного анализа пытались объяснить несовпадение их выводов с данными ВОЗ тем, что в их популяционное исследование были включены женщины старшего возраста. Кроме того, эти пациентки не использовали заместительную гормональную терапию (ЗГТ) в отличие от исследования ВОЗ. Однако женщины, включенные в наше исследование, в среднем были еще старше, чем в обоих этих исследованиях, и также редко применяли ЗГТ. Поэтому различия в полученных результатах нельзя объяснить вышеназванными причинами. Возможно, не учитывались другие факторы, которые могли повлиять на результаты исследований (например биодоступность препаратов, уровень комплаенса, индекс массы тела). Так или иначе, наше популяционное исследование позволило охарактеризовать категории пациенток, принимающих кальциевые добавки, и комплаенс.

Мы не можем пояснить результаты исследований, проведенных в Новой Зеландии, в которых говорится о вреде для ССС, ассоциируемом с приемом добавок, содержащих только кальций (без витамина D). Точно так же мы не можем делать каких-либо выводов о вероятном или реальном биологическом эффекте, оказываемом на ССС в результате приема добавок кальция, но уже с витамином D.

Из всего сказанного выше можно выделить следующие ключевые моменты.

• Существующие данные свидетельствуют о том, что кальциевые добавки с витамином D не имеют ни позитивного, ни негативного влияния на состояние ССС и смертность от заболеваний ССС.
• Вторичный анализ данных, полученных в ходе РКИ, показал результаты, вызвавшие опасения специалистов, а именно: долгосрочный прием кальциевых добавок повышает риск сердечно-сосудистых событий. При этом любая потенциальная польза менее значима в сравнении с потенциальным вредом от приема таких добавок.
• Наблюдательное исследование, проходившее в Великобритании, касалось представителей популяции, которые принимают кальциевые и комбинированные (кальций с витамином D) добавки на протяжении длительного периода времени. В нем не обнаружено неблагоприятного воздействия в плане повышения риска возникновения патологии ССС или смерти.
• Полученные нами данные свидетельствуют о том, что прием кальциевых добавок с витамином D, которые в настоящее время используются в Великобритании, безвреден.

Назначение добавок, содержащих кальций и витамин D, пожилым женщинам в Великобритании в период с 2000 г. до начала исследования увеличилось в четыре раза. Любое повышение смертности или рисков со стороны ССС, которое ассоциируется с приемом кальциевых добавок, – чрезвычайно важный момент для всего мирового врачебного сообщества. Наши исследования подтверждают выводы, сделанные на основании данных, полученных при проведении крупных РКИ. Суть их сводится к тому, что прием кальция и витамина D не оказывает ни положительного, ни отрицательного эффекта на сердечно-сосудистые события и смертность от патологии ССС в популяции при условии, что этих заболеваний не было выявлено на момент начала приема добавок.

С полной версией статьи можно ознакомиться:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19757413
Подготовила Ольга Жигунова