Современный взгляд на проблему и лечение кандидозных вульвовагинитов

В последние годы в структуре урогенитальной патологии приблизительно от 25 до 45% занимает вульвовагинальный кандидоз (ВК) [3-6, 9]. Количество случаев заболевания ВК возрастает, по распространенности он конкурирует с бактериальным вагинозом [6, 8, 9], часто ассоциируется с инфекциями, которые передаются половым путем, встречается у 75-80% женщин разных возрастных групп [3, 4-10]. У 5-25% женщин ВК после первого эпизода развивается в рецидивирующий кандидозный вульвовагинит (РКВВ) с периодическими обострениями более четырех раз в году [6, 8, 10]. 
За последние годы участилось количество персистирующих форм заболевания, при которых у женщин постоянно сохраняются жалобы, они вынуждены многократно лечиться у гинекологов, венерологов, зачастую безрезультатно или с незначительным улучшением своего состояния. 
Проблеме кандидозных вульвовагинитов всегда уделялось значительное внимание в отечественной и зарубежной литературе, но она по-прежнему считается до конца не изученной. Поражение слизистых оболочек, подобное грибковым вульвовагинитам, было описано еще в 460 году до н. э. Первые предположения о патогенезе вульвовагинитов сделали Langenbeck (1838), Gruby (1842), Berg (1848), Robin (1853), Zopf (1890), Berkhout (1923). В старой отечественной литературе данное заболевание называют молочницей, в немецкой – zoor, во французской – muguet, oidiomycosis, в англо-американской – thrush, moniliasis, candidosis candidiasis, в современной – по имени возбудителя. Вульвовагинальный кандидоз – это воспаление вульвы и влагалища, которое вызвано грибами рода Сandіda и склонно к хронизации и повторению. ВК вызывает значительное ухудшение качества жизни, невротизацию, аллергизацию, способствует возникновению иммунодефицитных состояний, усложняет беременность, роды, обусловливает патологию новорожденных, осложняет лечение инфекций, передающихся половым путем, вызывает воспалительные заболевания женской половой сферы, способствует развитию неопластических процессов. 
Грибы рода Candіda – условно-патогенные микроорганизмы, которые находятся в окружающей среде и входят в состав микрофлоры человека. В норме их можно обнаружить в воде, почве, на коже человека, вокруг естественных отверстий, на кончиках пальцев, на слизистых оболочках, соприкасающихся с внешней средой. Существует понятие парацитоценоза – сложного взаимоотношения грибов с организмом хозяина. Механизм заболевания ВК, при котором грибы начинают размножаться и вести себя агрессивно, что приводит к появлению симптомов заболевания, до конца не ясен. Выделяют экзогенные и эндогенные причины, вследствие которых нарушается динамическое равновесие между макро- и микроорганизмом.
Экзогенные: прием антибиотиков, метронидазола, гормонов, цитостатиков, иммуносупрессоров, контрацептивных препаратов с повышенным количеством эстрогенов, длительные стрессы, физические и психические нагрузки, частые спринцевания, использование спермицидов, травмирование слизистой оболочки влагалища во время полового акта, ношение синтетического белья.
Эндогенные: сахарный диабет, хронические интоксикации, алкоголизм, наркомания, нарушения питания, гиповитаминозы, дефицит железа, гипо- и гипертиреоз, иммунодефицитные состояния, заболевания желудочно-кишечного тракта, которые сопровождаются дисбактериозом, беременность.
Возникновению заболевания ВК способствуют многие факторы. Считается, что в этиопатогенезе ВК важным является состояние как макроорганизма, так и вирулентности гриба [1, 4-6, 8, 9]. Главный фактор вирулентности Candіda spp. – ее генотипическая и фенотипическая нестабильность [1, 2, 8]. Переключения фенотипа происходят при изменении условий жизнедеятельности [8, 10]. В настоящее время существует представление о том, что грибы Candіda spp. могут продуктивно изменяться и адаптироваться на генетическом уровне [2, 8, 10]. Механизмы регуляции генов делают изменчивость одним из главных факторов патогенности Candіda spp. [2, 8, 10]. Грибы, сосуществуя с макроорганизмом, способны вырабатывать факторы агрессии – ферменты, которые могут расщеплять ткани хозяина. В нормальных условиях макроорганизм находится в состоянии носительства, когда грибы на слизистых представлены преимущественно в виде спор, не склонных к активному делению. Кандидоносительство протекает бессимптомно, когда количество колоний не превышает 10³ КОЕ/мл. 
Различие понятий носительства и заболевания кандидозом достаточно сложно. Некоторые авторы считают, что только гистологическое исследование позволяет с уверенностью дифференцировать кандидоносительство от кандидоза, так как при кандидозе происходит инвазия – проникновение гриба в эпителиальный пласт. При кандидоносительстве грибы существуют преимущественно в виде клеток – бластоспор, переход в фазу почкования (дрожжевую) и образования гиф и псевдогиф (мицелиальную) означает переход в фазу агрессивной деятельности. При этом образуется истинный мицелий или псевдомицелий и всегда происходит инвазия эпителиальных клеток. Активное почкование приводит к образованию конгломератов грибных клеток, расширяя поверхность адгезии (прикрепления) к эпителиоцитам. Грибы попадают в несколько слоев эпителиального пласта, могут поражать весь пласт эпителиальных клеток, проникая в сосуды и соединительную ткань и вызывая глубокие микозы и кандидемию. 
При кандидозном вульвовагините происходит поражение нескольких слоев эпителиального пласта, поэтому ВК относится к поверхностным кандидозам. Степень адгезии зависит от вирулентности гриба и определяется факторами патогенности – наличием экскретированных литических ферментов (протеиназ, фосфолипаз и т. д). Литические ферменты расщепляют белок, фосфолипиды клеточных мембран, обусловливая пенетрацию грибов. Экспрессия ферментов зависит от уровня pH, температуры среды, содержания в ней белков, углеводов, аминокислот. Жизнедеятельность грибов ведет к повышению кислотности среды, что снижает активность протеиназ. Экспрессия ферментов наблюдается в дрожжевой и мицелиальной фазах и при переключении фенотипа грибов. На поверхности грибковой клетки имеются рецепторы – адгезины, которые распознают компоненты тканей хозяина. Формы сосуществования гриба с организмом хозяина зависят от защитных способностей последнего. Активизация грибов происходит при снижении иммунной потенции макроорганизма, а также при появлении хороших источников энергии для развития или снижении конкуренции за питательные субстраты с другими микроорганизмами. В системе защиты организма имеет значение уровень pH, температура среды, конкуренция клеток грибов с клетками микрофлоры и тканями макроорганизма, целостность слизистых, наличие секретируемых на поверхность слизистой трансферрина, лизоцима, церулоплазмина, IgA. Фагоцитоз и клеточные механизмы защиты играют наиболее важную, но не преимущественную роль. В системе клеточных защитных реакций участвуют макрофаги, нейтрофилы, Т-лимфоциты, ряд цитокинов и белков. Гуморальный иммунитет проявляется в выработке специфических иммуноглобулинов А, М, Е, G, оказывающих прямое фунгицидное действие, препятствующих адгезии грибов к эпителию, лизису белков макроорганизма, конкуренции грибов с нормальной микрофлорой слизистых, а также активирующих систему комплемента. 
Грибы рода Candida – одноклеточные микроорганизмы, аэробы по механизму дыхания, они обладают тропностью к многослойному плоскому эпителию влагалища, богатому гликогеном, но могут паразитировать и на однослойном цилиндрическом эпителии. Первичные эпизоды ВК наиболее часто вызывают грибы вида Candіda albіcans, в 90-95% случаев. Рецидивирующие и персистирующие формы заболевания в 20-40% случаев вызывают грибы non-Candіda albіcans: Candіda glabrata, Candіda tropіcalіs, Candіda cruіseі, Candіda pseudotropіcalіs, Candіda parapsіlosіs, Candіda guіllіermondіі [1, 4-6, 8].
Вид Candіda albіcans считается наиболее изученным и самым агрессивным среди представителей рода, он имеет наибольшую чувствительность к современным противогрибковым препаратам [2-4, 6, 8, 9]. Грибы non-Candіda albіcans нечувствительны к препаратам флуконазола, вызывают осложненные формы заболевания, склонны к хроническому рецидивирующему и персистирующему течению.
В последние годы постоянно увеличивается количество случаев заболеваний, вызванных грибами non-Candіda albіcans [4, 6-9]. Это связано с ухудшением экологии, социально-экономических условий жизни, неправильным назначением противогрибковых препаратов (в низких дозах), что обусловливает приспособление грибов и снижение их чувствительности к лекарственным препаратам [8].
В настоящее время, когда достижения в области лекарственной терапии позволяют успешно бороться с бактериальными и вирусными инфекциями, заболевания, вызванные грибковыми микроорганизмами, становятся все более важной проблемой. Необходимы изучение этиологических факторов возникновения и рецидивирования кандидозных вульвовагинитов, разработка эффективных схем лечения.

Материалы и методы исследования
На базе нашего диспансера под наблюдением находились 100 женщин, больных ВК, в возрасте от 18 до 59 лет. Средний возраст женщин составил 26 лет. Из них первичный эпизод заболевания был отмечен у 53 пациенток, рецидивирующий – у 47. Женщин обследовали путем микроскопии окрашенных по Граму мазков, взятых из мочевыводящего канала, канала шейки матки и влагалища, проводили обследование на наличие инфекций, передающихся половым путем: хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз (реакциия прямой иммунофлуоресценции (РПИФ), иммуноферментный анализ (ИФА), полимеразная цепная реакция (ПЦР)), гонорею, трихомониаз, гарднереллез, бактериальный вагиноз (микроскопия вагинальных мазков, окрашенных по Граму, культуральный метод, изучение уровня рН влагалища, количества лактобацилл). Посев на грибы рода Candіda проводили с использованием картофельного агара с добавлением 1% глюкозы. Идентификацию видов грибов проводили путем изучения их морфологических признаков, проростковой пробы, типа филаментации (роста на питательных средах), биохимических исследований (ассимиляции и ферментации грибами углеводов). Для определения чувствительности грибов использовали диски с противогрибковыми препаратами производства НИФЦ (Россия, г. Санкт-Петербург).

Результаты и их обсуждение
В результате обследования выявлено, что у пациенток с первичным ВК были более ярко выражены клинические проявления в виде острого зуда, жжения, обильного количества творожистых выделений, наличия высоких показателей лейкоцитоза – более 100 в поле зрения. При рецидивирующих формах острота клиники уменьшалась, количество лейкоцитов сокращалось, но продолжительность симптомов увеличивалась. У женщин с РКВВ чаще обнаруживали патологию желудочно-кишечного тракта, эндокринную патологию, папилломы половых органов. 
При обследовании больных с РКВВ у 79% выявлены хронические заболевания: хламидиоз – 5 женщин (11%), уреаплазмоз – 3 (6%), микоплазмоз – 1 (2%), гонорея – 5 (11%), трихомониаз – 2 (4%), баквагиноз – 9 (19%), гарднереллез – 12 пациенток (26%).
При микроскопическом исследовании влагалищных выделений при РКВВ в значительном количестве случаев отмечали снижение числа лактобактерий во влагалище или их полное отсутствие, уровень рH был сдвинут чаще в щелочную сторону (более 4,5), наблюдалась частая ассоциация с гарднереллезом, кишечной группой бактерий. При ВК показатель количества лактобацилл в большинстве случаев соответствовал норме, уровень рH влагалища был сдвинут в кислую сторону (менее 4,5), реже наблюдались проявления дисбиоза влагалища. Значительная часть половых партнеров женщин, больных РКВВ, имели рецидивирующий баланопостит, у 34% (15 чел.) в мазках из уретры были обнаружены грибы рода Candіda. У партнеров пациенток с первичными эпизодами ВК достаточно редко наблюдались жалобы.
РКВВ у женщин в 68% случаев был вызван грибами Candіda albіcans; в 32% – non-Candіda albіcans, из которых в 21% – грибами вида Candіda glabrata, в 11% – Candіda tropіcalіs.
Первичный ВК в 98% случаев был вызван Candida albicans, в 2% – Candida tropicalis.
Идентифицированные грибы вида Candіda albіcans при РКВВ оказались наиболее чувствительными к кетоконазолу, амфотерицину и нистатину, что можно объяснить частым назначением при ВК недостаточных доз флуконазола, приспособлением грибов к современным антимикотикам, неиспользованием амфотерицина и нистатина при ВК (таблица).
Грибы вида Candіda glabrata наиболее чувствительны к амфотерицину, итраконазолу, нистатину, а Candіda tropіcalіs – одинаково умеренно чувствительны к амфотерицину, кетоконазолу, итраконазолу, клотримазолу, нистатину и наименее чувствительны к флуконазолу.
При первичном ВК грибы Candіda albicans и Candіda tropicalis оказались наиболее чувствительными к препаратам флуконазола и кетоконазола.
Учитывая вышеизложенные результаты обследования, становится очевидной необходимость использования различных тактик лечения при первичном эпизоде ВК и РКВВ.

Тактика лечения первичных форм ВК: сбор анамнеза и установление возможных причин заболевания; эрадикация возбудителя; местное кратковременное лечение; осмотр и лечение половых партнеров пациенток (по возможности).

Тактика лечения осложненных форм (рецидивирующих, персистирующих): 
1. Тщательный сбор анамнеза с установлением возможных причин и сопутствующих заболеваний.
2. Идентификация вида гриба с определением чувствительности к противогрибковым препаратам, уровня pH влагалища, количества лактобацилл.
3. Обследование желудочно-кишечного тракта.
4. Обследование на хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, гарднереллез.
5. Обязательный осмотр и лечение половых партнеров.
6. Повышение общей и местной сопротивляемости организма, улучшение барьерной функции слизистой влагалища.
7. Организация правильной интимной гигиены: исключение интимных гелей, дезодорантов, синтетического белья.
Лечение противогрибковыми препаратами предполагает эрадикацию возбудителя, применение данных препаратов в достаточных дозах.
При первичных эпизодах ВК желательны применение флуконазола в дозе 150-200 мг одномоментно или кетоконазола в дозе 200 мг ежедневно в течение 5 дней, местное применение влагалищных свечей, таблеток клотримазола, нистатина, пимафуцина, ливарола, 20% буры в течение 3-5 дней с последующим наблюдением. В случае рецидивирования обязательно бактериологическое исследование выделений с посевом на питательные среды для идентификации грибов, определение их чувствительности к противогрибковым препаратам, выяснение сопутствующей флоры и кислотности влагалища для последующей их коррекции. С учетом чувствительности грибов кетоконазол назначают по 200 мг дважды в сутки после еды на протяжении 15 дней, итраконазол – по 200 мг дважды в сутки в течение 7 дней, флуконазол – по 100 мг каждый день после еды в течение 10-12 дней. Антимикотик назначают при наличии жалоб и обнаружении грибов в мазках. 
Лечение должно проводиться комбинированно с использованием нескольких антимикотиков системного и местного действия. Антимикотики местного действия (клотримазол, ливарол) назначают дважды в сутки в виде свечей или тампонов в течение 2 недель, затем – в виде поддерживающей терапии дважды в неделю на протяжении 4 недель. Нистатин используют в виде свечей или присыпок (при обильных выделениях) дважды в сутки 2 недели, а затем трижды в неделю на протяжении еще 4 недель. В нашем исследовании только 2 пациенткам пришлось дополнительно дважды назначать итраконазол и флуконазол.
Для повышения защитных свойств организма используют витаминный препарат с микроэлементом селеном Тривит-Se-КВ, который содержит альфа-токоферола ацетат (0,04 г), бета-каротин (0,01 г), кислоту аскорбиновую (0,1 г), натрия селенит (0,05 мг). Тривит-Sе-КВ является антиоксидантом, предупреждает повреждение клеточных мембран свободными радикалами и накопление липоперекиси. Селен входит в фермент глютатионпероксидазу, который является одним из компонентов естественной защиты клетки. Тривит-Se-КВ назначают по 1 капсуле после еды дважды в сутки первые 2 недели, потом на протяжении двух месяцев по 1 капсуле одновременно. Половые партнеры пациенток в случае отсутствия у них жалоб, клинических и микроскопических признаков заболевания получают лечение только местное – в виде смазывания кремом клотримазола, пимафуцина, нистатина на протяжении 10 суток дважды в день. При наличии баланита, микроскопического обнаружения в мазках грибов, пациенту назначают тот же системный антимикотик, что и партнерше, в аналогичной дозе. Критериями эффективности лечения считаются исчезновение жалоб и клинических признаков заболевания, отсутствие в мазках после лечения мицелия и псевдомицелия, почкования.

После лечения у всех пациенток исчезли жалобы, улучшилось самочувствие. Только у 2 женщин с РКВВ был отмечен рецидив заболевания в виде дискомфорта, что потребовало дополнительного применения итраконазола по 100 мг в первый день цикла (2 курса) и флуконазола в дозе 150 мг однократно дважды в неделю. Пациентки также соблюдали гигиенический режим, исключили использование интимных гелей, дезодорантов. В течение 5 месяцев после лечения наблюдалось клиническое выздоровление женщин, больных РКВВ, в 96% случаев, больных ВК – в 98%. 

Выводы
1. Заболевание ВК требует выяснения возможных причин, которые способствуют его возникновению и снижают общую резистентность организма. 
2. Тактика лечения первичных случаев должна отличаться от лечения рецидивирующих форм. Для оптимизации лечения в случае рецидивирования необходимо проводить культуральное исследование с выделением и идентификацией грибов в культуре, определением чувствительности идентифицированных грибов к современным противогрибковым препаратам. 
3. Лечение должно проводиться комплексно, с использованием нескольких антимикотиков, согласно их чувствительности, высокими дозами с длительным поддерживающим местным лечением. Такое местное лечение закрепляет прием системного антимикотика и пролонгирует его эффект. В случае рецидивирующих форм необходимо обследование на инфекции, передающиеся половым путем, обследование половых партнеров пациенток. 
4. Необходимо общеукрепляющее лечение с повышением защитной функции слизистой влагалища. 
5. Использование витаминного комплекса с селеном показало эффективность и целесообразность его назначения.


Литература
1. Безрученко И.А. Патогенные дрожжеподобные микроорганизмы. Унифицированные методы лабораторной диагностики урогенитальных кандидозов // Дерматологія та венерологія. – 2001. – № 2 (12). – С. 32-36.
2. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М. и др. Кандидоз органов пищеварения и слизистых оболочек // Украинский журнал дерматологии и венерологии. – № 3. – 2005. – С. 44-50.
3. Європейські стандарти діагностики та лікування захворювань, що передаються статевим шляхом. – М.: Мед. літ., 2004. – 264 с.
4. Кисина В.И., Степанова Ж.В. и др. Клинические особенности первичного и рецидивирующего урогенитального кандидоза у женщин и эффективность форкана в зависимости от видового состава Candida // Вестник дерматологии и венерологии. – 2002. – № 2. – С. 61-63.
5. Коновалова Т.С., Степаненко В.І. Кандидозний вульвовагініт: сучасний погляд на проблему // Українский журнал дерматології та венерології. – № 3. – 2005. – С. 219.
6. Леуш С.С., Рощина Г.Ф., Полтавцева О.Ф. Особенности клинического течения и лечения различных форм урогенитального кандидоза // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2003. – № 2 (9). – С. 72-75.
7. Липова В.А., Ермолова Т.П., Котов В.А. Сравнительная оценка клинического, цитологического и культурального методов диагностики кандидозного вульвовагинита // Архив патологии. – 2001. – № 3. – С. 48-50.
8. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты. Лабораторная диагностика, клиника и лечение. – М.: Триада, 2000. – 471 с. 
9. Сольський С.Я., Осипова Л.С., Сольська Т.В. Клінічний досвід застосування мікосисту та гропринозину у хворих з хронічними кандидозними вульвовагінітами // Мистецтво лікування. – 2005. – № 5. – С. 96-99. 
10. Роджерс К.А., Бердалл А.Д. Рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз и причины его возникновения // Инфекции, передающиеся половым путем. – 2000. – № 3. – С. 22-27.