Актуальные проблемы эндометриоидной болезни

Предлагаемый читателю материал – результат многолетних исследований автора по проблемам диагностики, лечения, патофизиологической концепции патогенеза генитального эндометриоза, что легло в основу авторского свидетельства на изобретение «Способа дифференциальной диагностики заболеваний придатков матки», нескольких диссертационных работ и монографий. По результатам проведенных исследований удалось уточнить роль наследственной патологии, нарушений эндокринного и иммунного гомеостаза, выяснить психофизиологические предикторы возникновения эндометриоидных гетеротопий в возрастном аспекте, что будет изложено в последующих публикациях.
В структуре гинекологической патологии эндометриоз занимает третье место среди заболеваний женских половых органов (после воспалительных заболеваний и лейомиомы матки), частота его встречаемости в общей популяции составляет от 6,5 до 50% [4, 8]. В последние годы у женщин (особенно молодого возраста), страдающих дисменореей, при первичном обращении эндометриоз выявляют в 17% случаев, у нуждающихся в гинекологических операциях – в 30% [7].
Увеличение частоты случаев выявления эндометриоза обусловлено не только улучшением диагностики в связи с использованием ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза и брюшной полости, лапароскопии, магнитно-резонансной терапии, гистероскопии и других современных методов исследования. Большое значение имеют ухудшение экологической среды, стрессовые ситуации с их влиянием на функциональные системы женского организма, а также увеличение частоты хирургических вмешательств, в том числе операций кесарева сечения и абортов; применение внутриматочных систем (ВМС). По данным ВОЗ, около 25-30% менструирующих женщин в мире страдают эндометриозом [8].
«Эндометриоза нет! У всех женщин есть эндометриоз!» – это провокационное заключение было сделано на секции по эндометриозу VII ежегодного Европейского общества по репродукции и эндокринологии человека в Париже (1991), на которой был поставлен риторический вопрос: каковы особенности взаимодействия трех ведущих регуляторных систем организма при эндометриозе – нервной, эндокринной, иммунной? Ответом являются многочисленные теории возникновения эндометриоза.
Многие исследователи считают, что эндометриоидные очаги в брюшной полости – физиологическое явление у всех менструирующих женщин [12].
Однако большинство ученых склоняются к мнению, что эндометриоз – это болезнь, и научная дискуссия продолжает осмысление ряда теорий ее происхождения, среди которых:
• метапластическая теория (возникновение метаплазии эпителия брюшины) (Meyer, 1919);
• нарушение эмбриогенеза с аномальными остатками (в брюшине) Мюллерова (парамезонефрального) протока;
• дизонтогенетическая теория, которая связывает сочетание эндометриоидных гетеротопий с врожденными аномалиями полового аппарата (R. Kossman, 1997);
• имплантационная теория (гипотеза ретроградной менструации и диссеминации) (Sіmpson, 1921);
• транслокация эндометрия из полости матки (на брюшину, миометрий и другие органы) при хирургических операциях (кесарево сечение, миомэктомия);
• нарушение гормональной регуляции в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе – органов-мишеней (недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), гиперпролактинемия, нарушение экспрессии рецепторов стероидных гормонов – эстрадиола, прогестерона);
• иммунная теория возникновения эндометриоза [10];
• развитие эндометриоза как генетически обусловленной патологии.
Основную часть всех локализаций эндометриоза составляет генитальный эндометриоз (90-94%), реже встречаются его экстрагенитальные формы (6-10%). Независимо от локализации и степени клинического проявления, эндометриоз оказывает влияние на функции не только пораженных и смежных, но даже отдаленных органов. Так, у больных часто выявляют нарушения функций печени, почек, поджелудочной и щитовидной желез, надпочечников, сердечно-сосудистой и нервной систем. Следовательно, эндометриоз необходимо квалифицировать как системное заболевание организма, при котором развиваются полиорганные нарушения и синдром взаимного отягощения.
Особенности клинического течения эндометриоза, диагностики и лечебной тактики зависят от выраженности патогенетических факторов, обусловливающих распространение и степень тяжести заболевания.

Ведущие патогенетические звенья эндометриоза
Основным источником эстрогенов у женщин репродуктивного возраста вне беременности являются яичники. Кроме того, эстрогены образуются экстрагландулярно из андрогенных предшественников, в основном в жировой ткани и фибробластах кожи, благодаря наличию в них достаточно высокой активности специфического цитохрома Р-450 ароматазы [13].
До недавнего времени считалось, что в репродуктивном возрасте локально образующиеся эстрогены из андрогенов как яичникового, так и надпочечникового происхождения не имеют выраженного клинического значения, поскольку маскируются их высокой продукцией в яичниках. В настоящее время доказана важная роль интракринного эффекта эстрогенов, который заключается в биологическом ответе на гормон в том же органе или ткани, где он образуется. В частности, этот механизм играет роль в патогенезе эндометриоза. Эстрогены, образующиеся под влиянием ароматаз, в цитоплазме стромальных клеток эндометриоидных гетеротопий оказывают свое влияние через связывание с ядерными эстрогеновыми рецепторами (ЭР) этих клеток. В «здоровом» эндо- и миометрии экспрессия ароматаз чрезвычайно низкая [3, 13].
В экстраовариальных эндометриоидных имплантатах и эндометриомах обнаружен высокий уровень ароматазной мРНК. К потенцирующим факторам увеличения активности этого фермента относятся различные факторы роста, цитокины, простагландины Е2 (ПГЕ2) и др. С другой стороны, эстрогены способствуют повышению образования ПГЕ2 благодаря их стимулирующему влиянию на циклооксигеназу 2 типа, широко представленной в клетках стромы эндометрия. Итак, происходит локальная продукция как эстрогенов, так и ПГ, что во многом объясняет пролиферативные и воспалительные процессы, характерные для эндометриоза. Доказательством значимой роли экстрагонадной продукции эстрогенов в генезе эндометриоза служит возможность рецидива заболевания у некоторых пациенток после успешно выполненной гистерэктомии и овариэктомии, а также в период постменопаузы. Более того, в постменопаузе эндометриоз, который всегда считался заболеванием женщин репродуктивного возраста, нередко принимает агрессивное течение и характеризуется резистентностью к прогестагенам [10].
Безусловно, эндометриоз является мультифакторным заболеванием, и повышение ароматазной активности – лишь одно звено в цепи сложных патогенетических механизмов его развития. Выявление роли повышения ароматазной активности в патогенезе эндометриоза имеет большую клиническую значимость [1, 3].
Автономный рост очагов эндометриоза говорит об отсутствии контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток гетеротопий со стороны организма женщины. Это вовсе не означает, что эндометриоидные клетки находятся в пролиферативном «хаосе». Они переходят на интра-, ауто- и паракринные механизмы регулирования своего роста, что выражается в утрате контактного торможения и приобретении «бессмертия». Известно, что очаги эндометриоза становятся непосредственными продуцентами рецепторов факторов роста, цитокинов, онкогенов при отсутствии экспрессии гена-супрессора p53, инициируя нарушения равновесия органов и тканей брюшной полости, усугубляя имеющийся иммунодефицит.
Таким образом, можно представить формирование стойкого порочного круга патологических процессов, способствующих приживлению новых частиц эндометриоидной ткани, распространению уже имеющихся эктопий, формированию глубокоинвазивных и распространенных форм эндометриоза [9].
В ряде работ последних лет обсуждаются дополнительные факторы риска развития эндометриоидной болезни [4]:
• репродуктивный возраст;
• нарушение менструальной функции;
• бесплодие в анамнезе;
• частые аборты и диагностические выскабливания матки;
• продолжительное использование внутриматочных контрацептивов;
• пороки развития гениталий;
• ретроградные менструации;
• нарушение функции поджелудочной железы и печени;
• воспалительные заболевания внутренних гениталий, приводящие к ановуляции или недостаточности функции желтого тела;
• внутриклеточные патогены (вирусные, хламидийные, уреаплазменные);
• хирургические вмешательства на матке, в том числе кесарево сечение, консервативная миомэктомия и операции на придатках;
• стрессовые ситуации;
• анаболическое действие гормональных препаратов;
• ухудшение экологической ситуации.
Характер нарушений менструальной функции во многом зависит от расположения очагов эндометриоза, степени поражения гениталий и тазовых органов (таблица). Наиболее частыми нарушениями являются: прогрессирующая дисменорея (при аденомиозе с поражением перешейка матки, эндометриозе яичников, тазовой брюшины, крестцово-маточных связок, позадишеечном эндометриозе с поражениями параректальной клетчатки и стенки прямой кишки); менометроррагия (при аденомиозе в сочетании с лейомиомой матки); кровомазания до и после менструации, контактные кровянистые выделения (при эндометриозе влагалища, шейки матки, шеечного канала, яичников и аденомиозе матки); нерегулярные менструации (при сочетании эндометриоза яичников с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ)).
Выявлена роль апоптоза (генетически запрограммированной смерти клеток) и пролиферации в патогенезе аденомиоза. Суть апоптоза: клетки, которые включены в программу самоликвидации, экспрессируют гены, индуцирующие апоптоз, и, соответственно, продуцируют белки – «домены смерти», происходит активация эндонуклеаз, которые фрагментируют ДНК и ядро [5].
Доказано нарушение баланса молекулярно-генетических показателей процессов пролиферации и апоптоза (абсолютно низкий апоптоз и высокая пролиферативная активность) в очагах эндометриоза и гиперплазированном эндометрии [2].

Особенности диагностики эндометриоза
1. Характеристика болевого синдрома (локализация, характер, продолжительность, иррадиация, зависимость от различных условий – менструации, половой жизни, физической нагрузки, переохлаждения и т. п.): связь боли с менструальным циклом, прогрессирующий характер альгодисменореи, постоянная боль, иррадиация в поясничную область, крестец, копчик, задний проход, промежность, жгучий характер боли в глубине таза и промежности.
2. Нарушения менструальной функции: кровотечения при сохраненном менструальном цикле, болезненные менструации и увеличение их длительности, кровянистые и коричневые, контактные или самопроизвольные выделения до и после менструации; чаще это имеет место при эндометриозе шейки матки после диатермокоагуляции эрозии или электроэксцизии при дисплазии шейки матки.
3. Нарушения репродуктивной функции: первичное или вторичное бесплодие, невынашивание беременности.
4. Расстройства функции смежных органов: учащенное мочеиспускание, гематурия, связанная с менструациями, вздутие живота, задержка стула, примесь крови в кале. Накануне и во время месячных может наблюдаться послабляющее действие кишечника или ослабление запоров.
5. Общие расстройства: слабость, раздражительность, неустойчивое настроение, эмоциональная лабильность, нарушение сна.
6. Наследственность: нарушения менструальной и генеративной функций у ближайших родственников, эндометриоз, лейомиома матки у матери или сестер больной, у других родственниц по материнской линии.
7. Перенесенные заболевания в детском возрасте и в периоде полового созревания: инфекционные заболевания, частые ангины, хронический тонзиллит, аппендицит.
8. Острые и хронические инфекционные процессы, свидетельствующие о несостоятельности иммунной системы, заболеваниях печени.
9. Менструальная и детородная функции: время менархе, особенности менструаций (болезненность, нерегулярность и пр.).
10. Начало половой жизни, число беременностей, их течение и исходы (роды, аборты и осложнения после них).
11. Перенесенные заболевания половых органов, операции на гениталиях (диатермокоагуляция, криодеструкция, электроэксцизия шейки матки, криохирургические манипуляции на шейке матки, консервативная миомэктомия, кесарево сечение, эктопическая беременность и др.)
Обследование должно быть направлено на установление степени распространенности и поражения эндометриозом мочевыводящих путей и кишечника, исключение онкологической патологии и включать:
• цитологическое исследование мазка на атипичные клетки, кольпоцервикоскопию, пробу Шиллера;
• УЗИ органов малого таза с использованием трансвагинального и брюшностеночного (секторальных) датчиков;
• при необходимости – экскреторную урографию;
• цистоскопию;
• ирригоскопию, ректороманоскопию;
• гистологическое исследование материала, взятого при гистероскопии или фракционном диагностическом соскобе;
• рентгенографию поясничного отдела позвоночника (при необходимости);
• определение онкомаркеров (СА-125, СА-19-9);
• консультацию специалистов (терапевта, хирурга, невропатолога, уролога, психотерапевта);
• при необходимости – проведение маммографии.
Обследование завершается интерпретацией полученных результатов исследования, формулировкой окончательного диагноза, планированием дальнейших лечебно-диагностических мероприятий в условиях специализированного лечебного учреждения. В дальнейшем по показаниям проводятся лапароскопия с хромотубацией, гистероскопия, компьютерная томография органов малого таза, определение содержания гормонов в крови (фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина, эстрадиола, прогестерона), оценка состояния иммунного гомеостаза, маркеров апоптоза. На основании результатов обследования, установления диагноза и основных клинических проявлений заболевания, а также возраста больной, соматической патологии, степени поражения гениталий и вовлечения в процесс смежных органов определяется тактика и объем лечебных мероприятий.

Лечебная тактика при эндометриоидной болезни
С учетом многоплановой потенциальной опасности эндометриоза все больные нуждаются в тщательном диспансерном наблюдении.
Лечению подлежат пациентки с клинически активным эндометриозом, нарушающим функции половых и смежных органов, вызывающим утяжеление имеющейся соматической патологии и приводящим к снижению трудоспособности и развитию неврологических расстройств.
Основным направлением консервативной терапии больных эндометриозом является восстановление нарушенного гормонального и иммунного статуса. Для лечения используют гормональные препараты, иммуномодуляторы, методы, стимулирующие иммунную систему, противовоспалительную, рассасывающую терапию (без теплового компонента), нейротропные средства.
Гормональное лечение: комбинированные оральные котрацептивы (КОК) (фемоден, ярина, жанин, которые угнетают секрецию ЛГ, ФСГ); ингибиторы гонадотропинов (даназол, гестринон); агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ) – золадекс, декапептил; антиэстрогены (тамоксифен, ралоксифен); гестагены (утрожестан 200-400 мг 1 раз в сутки в течение 3-6 месяцев (до 9-12 месяцев), дюфастон, примолют – нор, провера, 17-ОПК), а также нестероидные противовоспалительные препараты (НППВ) – денебол, антиоксидантные средства (солкосерил), иммуномодуляторы (интерферон, протефлазид местно и внутрь, метилурацил), адаптогены, бальнеологическое лечение (радоновые, йодобромные воды).
Для определенной категории больных ведущим является хирургическое лечение.

Стандарты лечения больных с эндометриоидной болезнью
• Хирургическое лечение брюшностеночным доступом (удаление очагов эндометриоза)
• Хирургическое лечение лапароскопическим доступом (удаление очагов эндометриоза с помощью СО₂-лазера, электро- или термокоагуляции, аргоновой эндокоагуляции)
• Гормональное лечение гестагенами, антигонадотропинами, агонистами ГнРГ (одним из препаратов)
• Использование агонистов простагландинов или НПВП
• Немедикаментозные методы воздействия (бальнеологическое лечение, аппаратная физиотерапия, оксигенотерапия, гипносуггестивные методы)
Показания и особенности хирургического лечения. Показания к операции: эндометриомы; аденомиоз, сопровождающийся обильными кровотечениями и анемизацией; выраженный болевой синдром; неэффективность гормонального лечения, непереносимость гормональных препаратов; эндометриоз послеоперационных рубцов, пупка, промежности; продолжающееся стенозирование просвета кишки или мочеточников, несмотря на устранение или уменьшение боли под влиянием консервативного лечения; сочетание эндометриоза с аномалиями гениталий (эндометриозом добавочного рога матки, отсутствием сообщения матки с влагалищем и образованием гематометры, вследствие чего менструальная кровь по маточным трубам поступает в полость малого таза и брюшную полость); сочетание эндометриоза и бесплодия, когда беременность не наступает в течение 1-2 лет (органосохраняющий объем операции); наличие соматической патологии, исключающей возможность длительной гормональной терапии (желчекаменная, мочекаменная болезнь, тиреотоксикоз, гипертоническая болезнь с кризовым течением); сочетание эндометриоза с нефроптозом, требующим хирургической коррекции, или синдромом Аллена-Мастерса; сочетание лейомиомы матки, подлежащей хирургическому лечению, с некоторыми локализациями эндометриоза (перешейка матки, позадишеечного и др.); эндометриоз у пациенток, перенесших онкологические заболевания, по поводу которых проводились хирургическое, лучевое лечение и/или химиотерапия (рак яичников, щитовидной железы, желудка, толстой кишки и др.) [3, 4]. При карциноме молочной железы в сочетании с эндометриозом в некоторых случаях, по мнению онкологов, можно использовать агонисты ГнРГ.
Основным содержанием противорецидивной терапии больных эндометриозом является восстановление нарушенного гормонального и иммунного статуса. Для лечения используют гормональные препараты, иммуномодуляторы, аппаратную физиотерапию без теплового компонента, нейротропные средства, гипербарическую оксигенацию (ГБО), ультрафиолетовое облучение (УФО), внутрисосудистое лазерное облучение крови, бальнеологическое лечение (йодобромные, радоновые воды), антиоксидантные препараты. Однако нет единого мнения об эффективности послеоперационной гормональной терапии эндометриоидной болезни, что требует продолжения исследований.
Проведенные нами исследования доказали генетический характер нарушений (наличие патологии пробандов у 1, 2, 3 степени родства), изменения нейроэндокринной регуляции иммунного гомеостаза (снижение Т-супрессорной активности лимфоцитов, активация реакции гиперчувствительности замедленного типа, цитокиновые расстройства), выраженную степень аутоагрессии. Так, у 42,7% пациенток были определены параметры антифосфолипидного синдрома (АФС) – наличие высокого титра суммарных антифосфолипидных антител, антител к β₂-гликопротеину-1, циркуляция волчаночного антикоагулянта, что являлось основанием для включения в лечебную тактику дополнительных мероприятий: сеансов плазмафереза, введения курсовых доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ) – фраксипарина 0,3 мл 2 раза в сутки в течение не менее 10-14 дней (под контролем гемостазиограммы), применения дезагрегантов (курантила в общепринятой дозировке), лекарственного электрофореза с гепарином синусоидальными модулированными токами (не менее 15-20 сеансов).

Литература
1. Адамян Л.А., Кулаков В.И. Эндометриозы. – М.: Медицина, 1998. – 316 с.
2. Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и репродуктологии / Под ред. Е.В. Коханевич. – М.: Триада Х, 2006. – С. 346-373.
3. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. – СПб.: НЛ, 2002. – 452 с.
4. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Диагностика и лечение эндометриоза на современном этапе. – СПб.: НЛ, 1998. – 452 с.
5. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. – М: МИА, 2005. – 240 с.
6. Дубоссарская З.М. Новые подходы к терапии генитального эндометриоза // Ліки України. – 2003. – № 4. – С. 43-46.
7. Кулаков В.И., Адамян Л.А., Аскольская С.И. Гистерэктомия и здоровье женщины. – М.: Медицина, 1999. – 312 с.
8. Справочник по акушерству, гинекологии и перинатологии / Под ред. акад. РАМН Г.М. Савельевой. – М.: МИА, 2006. – С. 518-526.
9. Теория и практика гинекологической эндокринологии / Под ред. проф. З.М. Дубоссарской. – Днепропетровск: Лира ЛТД, 2005. – 417 с.
10. Dmowski W.P., Rolland R.K., Schweppe K.W. Endometriosis. – Hoekst A.G. – Paris, 1987. – 97 p.
11. Dettel M., Schillinger E. Estrogens and Antiestrogens. – Springer. – Р. 261-290.
12. Kennedy S. The genetics of endometriosis // J Reprod Med 1998: 43; 263-268.
13. Vignali V., Infantino V., Matrone R. et al. Endometriosis: novel etiopathogenetic concept and clinical perspectives. Fertil. Steril 2002; 78 (4): 665-78.