Практичні аспекти гормональної контрацепції

Серед десятки «Людей XX століття» журнал «Time» згадує Маргарет Сенджер. Ця жінка, майже не відома в Україні, – фундаторка руху за планування материнства. Вона говорила: «Жінка має право мати стільки дітей, скільки хоче, й коли хоче». Сенджер завзято реалізовувала це правило та спонсорувала розробки протизаплідних засобів, які змінили світ жінок і чоловіків. Медична наука винайшла безліч способів уникнути небажаної вагітності, але не існує універсального та на 100% ефективного методу.
На жаль, сьогодні багато жінок як метод регулювання народжуваності обирають аборт. Варто визнати, що незважаючи на релігійні і законодавчі заборони, аборти існують, і там, де вони заборонені або обмежені, життя та здоров’я жінок часто знаходяться в небезпеці. Штучне переривання вагітності поширене в наші дні більше, ніж будь-коли. Щороку у світі близько 50 млн жінок проходять через абортарій.
В Україні на тисячу жінок фертильного віку в середньому припадає 24-25 абортів. Минулого року в Києві було проведено майже 20 тис. абортів. Якщо ж порівнювати кількість абортів із кількістю пологів, то на 100 новонароджених припадає 73 аборти по Україні, 80 – по Києву. Однак ці статистичні дані не повністю відображають дійсність, оскільки комерційні консультативно-поліклінічні заклади, де в нашій країні законодавчо дозволено проводити переривання вагітності при невеликих термінах, є непідзвітними і не надають необхідну інформацію для її статистичної обробки. Тому оцінити точну кількість зроблених операцій практично неможливо.
Слід зазначити, що аборт тісно пов’язаний з ускладненнями, які виникають під час його проведення (перфорація матки й ушкодження органів черевної порожнини) і в майбутньому (запальні захворювання, порушення менструальної функції, безпліддя, при наступних вагітностях самовільні викидні, фетоплацентарна недостатність (ФПН), передлежання плаценти, передчасні пологи, кровотечі в пологах і післяпологовому періоді).
Таким чином, аборт є цілком непридатним і нефізіологічним способом для регулювання фертильності і може бути ліквідований тільки шляхом раціонального застосування сучасних методів контрацепції.
Більшість жінок після штучного переривання вагітності звертаються до лікаря за порадою про методи попередження небажаної вагітності.
За даними проведених досліджень, сьогодні у 5 країнах Європи – Нідерландах, Німеччині, Франції, Іспанії та Великобританії – найбільш популярним методом запобігання небажаній вагітності є оральна контрацепція.


Комбіновані оральні контрацептиви (КОК)
Термін «гормональна контрацепція» запропоновано у 1912 р. Людвігом Хабербладтом, який експериментально довів, що екстракт жовтого тіла блокує овуляцію. Це дозволило йому висунути положення про те, що екстракти з яєчників можуть бути використані як гормональні контрацептиви.
У 1960 р. на американському ринку з’явився перший оральний контрацептив – еновід. Він містив досить високі дози гормонів (0,15 мг местранолу і 15 мг норетинодрелу) та мав велику кількість побічних ефектів. Відтоді оральна контрацепція отримала широке розповсюдження в країнах усього світу. В наш час, за даними ВООЗ, понад 100 млн жінок приймають гормональні протизаплідні засоби. У країнах Європи і США їх застосовують від 40 до 60% жінок дітородного віку. 
Основні дослідження останніх років були спрямовані на зниження в КОК дози етинілестрадіолу. Нині застосовують КОК у стандартному дозуванні (50 мкг етинілестрадіолу) та низькодозовані препарати (≤ 35 мкг етинілестрадіолу). 
Щодо прогестерону, то метою досліджень було не лише зменшення кількості прогестагенів, а й зміна їх якості. У цьому плані прогестагени в КОК мають різну хімічну структуру, чим і зумовлена різноманітність препаратів. Так, на сьогодні синтезовано понад 500 різновидів оральних контрацептивів.
Монофазні (однофазні) КОК містять постійну дозу естрогенів і гестагенів у кожній таблетці. Розрізняються вони за дозою етинілестрадіолу (від 20 до 50 мкг) та дозою і типом гестагену.
Двофазні КОК містять постійну дозу естрогену і змінну дозу гестагену залежно від фази менструального циклу. В Україні зареєстрований лише один представник двофазних контрацептивів – Антеовін. 
Трифазні КОК характеризуються змінним вмістом стероїдів відповідно до фаз менструального циклу: з 1-го по 6-й день циклу – драже містять естроген і гестаген у низьких дозах (відповідає ранній або середній фолікуліновій фазі); з 7-го по 12-й – драже містять обидва гормони у високих дозах (для попередження підвищення концентрації лютеїнізуючого гормону (ЛГ) і пригнічення овуляції); з 13-го по 21-й – підвищений рівень гестагену і знижений рівень естрогену (відтворення лютеїнової фази).
Таким чином, трифазні КОК забезпечують більший порівняно з іншими препаратами фізіологічний вплив на параметри менструального циклу, мінімальний вплив на систему гемостазу, ліпідний обмін. Вони особливо показані жінкам після 35-40 років і молодше 18 років.

Механізм дії КОК
• Пригнічують овуляцію
• Змінюють ендометрій, зменшуючи вірогідність імплантації
• Сповільнюють рух сперматозоїдів у фаллопієвих трубах
• Змінюють густину цервікального слизу, перешкоджаючи проникненню сперматозоїдів
Враховуючи різний вміст гестагенів у КОК, небхідно з’ясувати, які гормони у жінки переважають, та залежно від цього підбирати конкретний контрацептивний засіб. Орієнтовно жіночий фенотип можна вирахувати за таблицею, запропонованою Д. Шерегей (таблиця).
Комбіновані оральні контрацептиви приймають щодня протягом 3 тижнів, із перервою в один тиждень, коли відбувається кровотеча скасування. Для досягнення максимального ефекту препарат необхідно приймати в один і той самий час (бажано ввечері для уникнення нудоти). Якщо напередодні таблетку не було застосовано, її приймають вранці наступного дня. Таблетки приймають упродовж 21 дня, починаючи з 1-го дня менструального циклу або відразу після аборту, потім роблять перерву на 7 днів, після чого знову починають прийом (прийом першої таблетки наступного курсу завжди припадає на аналогічний день тижня). Якщо упаковка розрахована на 28 днів, то вона включає останні 7 таблеток плацебо (іноді вони містять препарати заліза або вітаміни). У цьому разі кровотеча може виникнути під час вживання таблеток плацебо і наступний прийом препаратів слід розпочинати відразу ж після закінчення попередньої упаковки. 
Монофазні оральні контрацептиви застосовують протягом 21 дня незалежно від тривалості менструального циклу, що в нормі становить від 21 до 35 днів. Дослідження останніх років свідчать, що при застосуванні монофазних низькодозованих КОК циклічність синтезу люберинів у гіпоталамусі зберігається. Таким чином, у фахівця є можливість індивідуального, більш фізіологічного призначення монофазних КОК залежно від тривалості циклу в кожної пацієнтки відповідно до модифікації проф. А.Г. Хомасуридзе. Якщо у жінки стабільний менструальний цикл, тривалість якого більше 28 днів, то до 21 таблетки додається стільки таблеток, на скільки днів триваліший менструальний цикл; якщо ж менструальний цикл менше 28 днів, то, відповідно, кількість таблеток зменшується. Наприклад, при 30-денному менструальному циклі жінка повинна приймати препарат протягом не 21, а 23 днів, при 32-денному – 25 днів, при 25-денному – 19 днів тощо. Усі інші принципи застосування КОК залишаються незмінними.

Переваги протизаплідних таблеток
• Надійне запобігання небажаній вагітності 
• Безпечні для більшості жінок
• Метод не пов’язаний зі статевим актом 
• Можливість контролювати власну фертильність 
• Повна оборотність 
• Метод зручний і простий у застосуванні
• Достатня вивченість

Позитивні ефекти КОК
Крім регуляції менструального циклу та зменшення інтенсивності менструальної кровотечі, застосування КОК має низку позитивних ефектів.
При застосуванні КОК протягом року ризик виникнення раку ендометрію знижується на 50%, що пов’язано зі зменшенням товщини ендометрію, яке корелює з рівнем естрадіолу в сироватці крові. КОК знижують відносний ризик розвитку злоякісних і доброякісних новоутворень яєчників, очевидно за рахунок антигонадотропного ефекту. Протективний ефект КОК залежить від тривалості їх застосування: прийом протягом року знижує ризик розвитку раку яєчників на 40%, і цей ефект зберігається впродовж 10-15 років. Монофазні КОК знижують ризик утворення функціональних кист у яєчниках. Такий «захист» також має місце і при застосуванні низькодозованих КОК із вмістом етинілестрадіолу 20 мкг.
Є дані про зниження на 30% відносного ризику розвитку лейоміоми матки у жінок, що застосовують КОК. При тривалому прийомі в деяких жінок може спостерігатися редукція міоми. КОК застосовують для лікування доброякісних захворювань молочних залоз. Позитивні рентгенологічні зміни у молочних залозах спостерігаються більш ніж у 40% жінок і полягають у зменшенні щільності структур, підвищенні чіткості окремих деталей за рахунок зниження набряку, у поступовому зменшенні обсягу залозистого компонента. Через 12 місяців прийому КОК у кожної другої жінки виявляється регрес дифузійних гіперпластичних процесів у молочних залозах.
Монофазні КОК стабілізують рівень яєчникових стероїдів протягом менструального циклу й ефективні для лікування передменструального синдрому. Одним із найбільш поширених порушень менструальної функції є дисменорея, у розвитку якої провідну роль відіграє локальне збільшення простагландинів F_2α і Е₂, метаболітів арахідонової кислоти, тромбоксану В₂, а також вазопресину. КОК призводять до зниження естрогенного впливу на ендометрій і зменшення виділення перерахованих вище субстратів. Застосування КОК знижує частоту дисфункціональних кровотеч і оперативних втручань при їх лікуванні, призводить до морфологічних змін в ендометрії: зменшується мітотична активність клітин, кількість і діаметр залоз, знижується набряк строми. 
КОК застосовують у лікуванні ідіопатичного гірсутизму і синдрому полікистозних яєчників. Естрогенний і прогестагенний компоненти КОК інгібують секрецію ЛГ, що супроводжується зменшенням продукції андрогенів яєчниками. Естрогени також зменшують рівень 5α-редуктази в шкірі – інгібується синтез дигідротестостерону, внутрішньоклітинного андрогену сальних залоз і волосяних фолікулів у жінок. Ще більший ефект досягається при використанні агоністів гонадотропін-рилізінг-гормону в сполученні з КОК. Важливим аспектом застосування КОК при синдромі полікистозних яєчників є їх вплив на метаболізм ліпопротеїдів, що забезпечує додатковий антиатерогенний ефект. 
КОК, у тому числі й низькодозовані, можуть застовуватися в лікуванні ендометріозу. Механізм цього ефекту полягає у блокуванні синтезу естрогенних рецепторів ендометрію під впливом синтетичних прогестагенів, супресії проліферації ендометрію, зниженні менструальної крововтрати і больового синдрому.
КОК є методом вибору для жінок з уродженими і спадковими коагулопатіями (хвороба Віллебранда, дефіцит фактора VII, тромбоцитопатія). Застосування КОК зменшує геморагічні прояви захворювання, у тому числі гіперполіменорею.

Побічні ефекти при застосуванні КОК
Серйозні побічні ефекти при застосуванні КОК зустрічаються досить рідко і здебільшого залежать від індивідуальної схильності до них. Тому передумовою для призначення гормональної контрацепції є ретельний збір анамнезу та загальне медичне і гінекологічне обстеження, зокрема дослідження молочних залоз. Особливу увагу слід приділяти серцево-судинним та тромбоемболічним захворюванням.
Серцево-судинні захворювання. Естрогенний компонент КОК може дещо підвищити ризик виникнення серцево-судинних захворювань (ССЗ), таких як тромбоемболії, інфаркт міокарда та інсульт. Однак упродовж останніх десятиліть кількість естрогену в КОК, що випускаються, прогресивно зменшується, до того ж було розроблено нові форми прогестину, що в цілому знижує ризик виникнення ССЗ. 

Вплив на ліпідний метаболізм. Як відомо, естрогени та андрогени здійснюють протилежний вплив на ліпідний метаболізм. Естрогени підвищують вміст α-ліпопротеїдів високої щільності в плазмі крові і зменшують вміст α-ліпопротеїдів низької щільності (і те й інше вважається позитивним ефектом). Андрогени і прогестагени з адрогенним впливом зменшують вміст α-ліпопротеїдів високої щільності і підвищують вміст α-ліпопротеїдів низької щільності, що вважається небажаним впливом. Загальний ефект КОК головним чином залежить від андрогенного впливу, а також від дози прогестагену.

Вплив на вуглеводний обмін. Прийом високодозованих КОК призводить до деяких змін у метаболізмі глюкози, а саме до менш ефективного захоплення й утилізації її тканинами. Для більшості людей ці зміни не мають великого значення, але їх потрібно враховувати, якщо жінка хворіє на цукровий діабет. Численні дослідження показали, що низькодозовані КОК не мають клінічно вираженого впливу на метаболізм глюкози. Попри те що більшість хворих із цукровим діабетом, які застосовують КОК, не потребують інсулінової корекції, лікар повинен постійно контролювати рівень глюкози.

Нудота. Скарги на відчуття нудоти в жінок, що вдавалися до оральної контрацепції, частіше зустрічаються в період прийому першого циклу КОК або перших таблеток кожного нового циклу. Профілактикою цього явища є прийом протизаплідної таблетки перед сном. Нудота менш імовірна при застосуванні низькодозованих КОК або міні-пілі.

Зміни в настрої й депресія. Деякі жінки помічають зміни в настрої, причиною яких може бути безпосередній хімічний вплив гормонів на емоційну сферу або на метаболізм піридоксину (вітамін B₆), що призводить до його недостатності. У той час як передменструальна дратівливість і депресія рідше зустрічаються при застосуванні КОК, що містять низькі дози естрогенів, багато жінок скаржаться на виражені зміни в настрої.

КОК і статеве життя. Деякі жінки відчувають зменшення статевого потягу (лібідо), причиною якого, ймовірно, є зниження утворення андрогенів у яєчниках на фоні застосування оральних контрацептивів.

Міжменструальні кров’янисті виділення. Незначні кров’янисті виділення здебільшого проходять самостійно протягом 1-2 циклів. За наявності більш рясних виділень необхідно на цей час збільшити прийом таблеток до 1,5-2 на добу, після припинення виділень – поступово повернутися до початкової дози. При повторенні кровотеч чи їх наявності після 2-3 місяців прийому КОК потрібно вирішити питання про перехід на оральний контрацептив, що містить більшу дозу естрогенного компонента або інший прогестин.
Абсолютні протипоказання для застосування КОК
• Вагітність
• Свіжі тромбоемболії
• Гормонально-залежні пухлини
• Вроджені дефекти видільної функції печінки
• Прогресуючі захворювання печінки
• Серповидно-клітинна анемія
• Виражена гіперліпопротеїнемія
• Судинні захворювання мозку
• Інфаркти міокарда (в анамнезі)
• Ішемічна хвороба серця

Показання для припинення гормональної контрацепції
• Вагітність
• Виражена мігрень
• Раптові гострі порушення зору
• Гострі тромбоемболічні ускладнення
• Патологія жовчних шляхів
• Жовтуха і гостре захворювання печінки
• Підвищення артеріального тиску
• Тривала іммобілізація
• Планові великі хірургічні втручання
• Виражене збільшення маси тіла
• Зміни тембру голосу
• Ріст міоми матки

Пролонгований прийом КОК
Нещодавно з’явилися публікації про пролонгований режим прийому комбінованих однофазних гормональних контрацептивів за такою схемою: однофазний прийом КОК протягом 42 днів, перерва 7 днів, відновлення прийому протягом 126 днів. Отже, жінка за рік має 3-4 менструації. Такий режим прийому КОК дозволяє застосовувати їх з лікувальною метою.
Показання для прийому КОК у пролонгованому режимі
• Ендометріоз
• Передменструальний синдром
• Дисфункціональні маткові кровотечі
• Анемія
• Синдром полікистозних яєчників
• «Менструальна» мігрень
Одним із головних чинників, який призводить до зниження ефективності КОК, є нерегулярний прийом таблеток. Доведено, що практично всі жінки хоча б один раз на рік забувають приймати таблетки. Інший бік проблеми – це системний вплив КОК на організм жінки за рахунок їх проходження через шлунково-кишковий тракт. У зв’язку з цим останнім часом велику увагу приділяють розробці гормональних рилізинг-систем. 

Піхвове кільце НоваРинг
Комбінований препарат у вигляді гладенького, прозорого піхвового кільця, що містить 2,7 мг етинілестрадіолу та 11,7 мг етоногестрелу. Добова доза гормонів нижча, ніж у найбільш низькодозованих КОК (Мерсілон та Логест), – 15 мкг етинілестрадіолу. Переваги перед оральними препаратами: прийом гормонів в обхід шлунково-кишкового тракту, що зменшує частоту деяких побічних ефектів (зокрема, нудоти) і навантаження на печінку, захворювання якої залишаються протипоказаннями для застосування кільця, оскільки гормони, що потрапили в кров, однаково метаболізуються в печінці. Індекс Перла препарату НоваРинг дорівнює 0,765.
Кільце зручне завдяки однократності введення на місяць, неможливості «забути прийняти таблетку», його можна замінити пізніше на цілий тиждень після зазначеного терміну. Початок використання НоваРинг (після абортів, пологів) аналогічний препарату Євра.
Проте це нова форма контрацепції, і наслідки її застосування ще не вивчені на достатній кількості людей. Зокрема, невідомий вплив довгострокового використання гормонального кільця на стан шийки матки, а також на здоров’я чоловіка.

Препарати, що містять тільки прогестини (міні-пілі)
На світовому ринку гормональні контрацептиви, що містять мікродози прогестинів, з’явилися через 10 років після введення в медичну практику комбінованих протизаплідних засобів.
Ефективність міні-пілі дещо нижча порівняно з КОК. Ці препарати приймають у безперервному режимі з першого дня циклу по 1 таблетці в один і той самий час.
Механізм дії міні-пілі:
• змінюють густоту слизу, перешкоджаючи проникненню сперматозоїдів;
• змінюють ендометрій, перешкоджаючи імплантації;
• сповільнюють рух сперматозоїдів у фаллопієвих трубах;
• пригнічують овуляцію. 
Використання міні-пілі показане:
• жінкам, що годують груддю;
• жінкам, що багато палять;
• жінкам із гіпертонічною хворобою;
• жінкам, у яких є порушення згортальної системи крові;
• жінкам, яким протипоказані контрацептиви, що містять естрогени. 
Препарати, що містять тільки прогестини, є найбільш ефективними й оптимальними засобами запобігання вагітності для матерів, які годують груддю, оскільки не впливають на інтенсивність лактації, тоді як комбіновані протизаплідні препарати зменшують кількість грудного молока і впливають на тривалість лактації. Ефективність міні-пілі становить майже 100%.

Пролонговані гестагенні контрацептиви
Головним представником пролонгованих контрацептивів на українському фармацевтичному ринку виступає Депо-Провера®, що містить 150 мг депомедроксипрогестерону ацетата (ДМПА). Ін’єкція проводиться кожні 3 місяці і може бути зроблена до 4 тижнів (28 днів) раніше або пізніше зазначеного терміну.
Механізм дії подібний до дії прогестину в КОК:
• пригнічення овуляції;
• ущільнення цервікального слизу, що порушує просування сперматозоїдів;
• атрофічні зміни в ендометрії;
• передчасний лютеоліз;
• зниження скоротливої активності маткових труб.
Недоліки ін’єкційних контрацептивів:
• у 55% жінок до кінця року розвивається аменорея;
• у перші місяці застосування можливі незначне збільшення маси тіла, зміни настрою, головний біль;
• встановлення регулярного менструального циклу протягом року після припинення прийому ін’єкційних контрацептивів.
Початок застосування пролонгованих контрацептивів, що містять тільки гестагени: 
• з 1-го по 7-й день менструального циклу; 
• у будь-який день менструального циклу, якщо є впевненість, що пацієнтка не вагітна;
• після аборту (відразу або протягом перших 7 днів);
• після пологів;
• через 6 місяців, якщо жінка використовує метод лактаційної аменореї;
• відразу або протягом 6 тижнів, якщо пацієнтка не годує груддю.