Синдром гіперпролактинемії у практиці акушера-гінеколога

В. І. Пирогова

 

В. І. Пирогова

У квітні 2020 р. в режимі онлайн-конференції відбувся ІІІ Міжнародний конгрес «Репродуктивне здоров’я: мультидисциплінарний підхід». На цьому заході однією з центральних стала доповідь професора, д.мед.н. завіду­вачки кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПДО Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького В. І. Пирогової «Синдром гіперпролактинемії».

Синдром гіперпролактинемії – патологія, що знаходиться на межі компетентності гінеколога, ендокринолога та нейрохірурга та потребує комплексного підходу у її лікуванні. Згідно з даними статистики, гіперпролактинемія зустрічається у 5% жінок репродуктивного віку.

Пролактин ідентифікований як окремий гормон 1970 р. Він секретується лактотрофними клітинами передньої долі гіпофіза та забезпечує понад 80 біологічних процесів в організмі. Це дає можливість прямо та опосередковано чинити метаболічну дію на всі види тканин. Окрім гіпофіза, пролактин може синтезуватись і поза його межами, наприклад епітелієм слізних, потових, молочних залоз, лімфатичними вузлами, селезінкою, тимусом та кістковим мозком (Мельниченко Г. А. та співавт., 2007).

Показанням до визначення рівня пролактину у сироватці крові є:

• порушення менструальної функції у жінок;
• безпліддя як у жінок, так і в чоловіків;
• галакторея;
• зниження лібідо;
• затримка статевого розвитку у дівчаток;
• будь-яке утворення гіпоталамо-гіпофізарної ділянки, що виявлене за допомогою магнітно-ре­зонансної (МРТ) та комп’ютерної (КТ) томографії або рентгенографії черепа;
• стан після оперативного втручання на гіпоталамо-гіпофізарній ділянці.

За етіологічними чинниками гіперпролактинемію класифікують як фізіологічну, патологічну, фармакологічну, ідіопатичну. До клінічних проявів захворювання відносяться:

1. Психоемоційні розлади:

• порушення сну;
• схильність до депресії;
• астенія;
• погіршення пам’яті;
• емоційна лабільність;
• дратівливість;
• тривожність.

2. Репродуктивні порушення:

• безпліддя;
• аменорея;
• олігоменорея;
• ановуляція;
• гіперандрогенія;
• зниження лібідо, фригідність;
• аномальні маткові кровотечі.

3. Неврологічні порушення:

• головний біль;
• запаморочення;
• порушення сну;
• зниження пам’яті;
• зорові розлади (зниження гостроти зору, обмеження полів зору, двоїння в очах, сльозотеча).

4. Метаболічні порушення:

• ожиріння (40-60%);
• інсулінорезистентність;
• дисліпідемія;
• остеопенія, остеопороз (у третини пацієнтів).

До фармакологічних причин гіперпролактинемії відносять застосування блокаторів дофамінергічних рецепторів (аміназин, галоперидол, сульпірид, домперидон, мотиліум, церукал), естрогенів у високих дозах, наркотичних препаратів (опіати, морфін, кокаїн), антагоністів кальцію (верапаміл), трициклічних антидепресантів (амітриптилін, анафраніл), антагоністів гістамінових Н2-рецепторів (фамотидин, ранітидин).

Згідно зі статистичними даними, найбільш частою причиною гіперпролактинемії є пролактинома гіпофіза. Ця аденома походить з лактотрофних клітин, які автономно виділяють пролактин і призводять до гіперпролактинового гіпергонадизму. Наступною за частотою причиною гіперпролактинемії є печінкова і ниркова патологія, зокрема хронічний пієлонефрит у стадії загострення, хронічна та гостра ниркова недостатність, гепатити як вірусної, так і токсичної етіології, гепатози, хронічна і гостра печінкова недостатність, цироз печінки. Провокаторами гіперпролактинемії можуть бути аутоімунні процеси (ревматоїдний артрит). Іноді виникає так звана транзиторна гіперпролактинемія на фоні фізичного навантаження та стресу. Проте такий стан не потребує корекції та має тенденцію до самостійної нормалізації показників пролактину.

Нормальними значеннями базального пролактину в сироватці крові є 12 нг/мл для жінок віком від 18 років і 7 нг/мл для чоловіків. Референсним діапазоном концентрацій пролактину у представників обох статей вважається 4,8-23,3 нг/мл.

При виявленні підвищеного рівня пролактину спершу слід виключити факт отримання надмірного стресу при венепункції, що сама собою здатна незначно підвищувати базальний рівень пролактину (рівень доказовості [РД] 2, клас рекомендацій [КР] С).

Згідно з рекомендаціями Endocrine Society та European Neuroendocrine Association (ENEA), при відсутності клінічних ознак гіперпролактинемії та підвищеному рівні пролактину потрібно виключити феномен макропролактинемії. Макропролактин – циркулюючий пролактин, що представлений переважно у вигляді високомолекулярної біологічно неактивної фракції та позбавлений біологічних ефектів. На відміну від мономера пролактину, більша молекула макропролактину довше виводиться нирками, і при цьому рівень гормона часто буває підвищеним без ознак гіперпролактинемії. Поширеність цього феномена у популяції становить до 3,7%, а у пацієнтів з підтвердженою гіперпролактинемією – 10-25%. При отриманні кількості макропролактину < 40% від загального маємо справу з істинною гіперпролактинемією, від 40-60% – сумнівний результат, > 60% – макропролактинемія, що не потребує лікування (Melmed S. et al., 2011).

Наступними дослідженнями при гіперпролактин­емії є МРТ з контрастуванням. Аденоми залежно від розміру класифікуються так: до 10 мм – мікроаденоми, > 10 мм – макроаденоми, від 40-50 мм – гігантські аденоми гіпофіза. Оскільки останні можуть травмувати здорові тканини головного мозку, викликати порушення відтоку крові, ліквору, розлади зору, слід обов’язково виконувати огляд очного дна та периметрію. Такий стан має назву масс-ефекту пухлини і є характерним переважно для макро- та гігантських аденом гіпофіза.

Зважаючи на численні причини, що призводять до підвищення рівня пролактину, для постановки остаточного діагнозу слід провести диференційну діагностику даного стану. Вона передбачає обстеження функції щитоподібної залози (ЩЗ), нирок, печінки, виключення наявності пухлини гіпоталамо-гіпофізарної ділянки, прийому ряду лікарських засобів, вагітності (РД 1, КР А). При підозрі на розвиток фармакологічної гіперпролактинемії рекомендується повторне визначення рівня пролактину через 72 год після відміни препарату, якщо це не становить ризику для хворого. У пацієнтів зі стійкою гіперпролактинемією і неможливістю повної відміни препарату показане проведення МРТ головного мозку для виключення пухлин гіпоталамо-гіпофізарної ділянки (РД 3, КР С).

Існує декілька фармакологічних проб для диференційної діагностики фізіологічної гіперпролактинемії та пролактиноми. До них відносять пробу з тиреоглобуліном, метоклопрамідом та бромкриптином. Найчастіше використовується проба з метоклопрамідом. Метоклопрамід є антагоністом дофаміну, при внутрішньовенному введенні 10 мг препарату у здорових жінок рівень пролактину підвищується в 7-10 разів через 1-2 год. У разі функціональної гіперпролактинемії рівень пролактину підвищиться незначно, а при аденомі гіпофіза взагалі не зміниться. Проте з появою МРТ та КТ такі проби виконуються все рідше.

Лікування медикаментозної гіперпролактинемії рекомендується починати з припинення прийому препарату. За неможливості скасування або заміни психотропного лікарського засобу необхідно розглянути доцільність призначення агоністів дофаміну після консультації з психіатром – для оцінки ризику розвитку психозів (РД 3, КР С). За наявності асимптомної медикаментозно-індукованої гіперпролактинемії пацієнти не потребують проведення специфічного лікування (РД 2, КР В).

Терапії потребує лише істинна гіперпролактинемія, яке полягає в застосуванні агоністів дофаміну (каберголін) і рослинних дофаміноміметиків (тільки при ідіопатичній гіперпролактинемії). При порушеннях менструального циклу та/або суб­фертильності потрібно проводити паралельну корекцію недостатності лютеїнової фази. Для пацієнток репродуктивного віку з аденомами гіпофіза рекомендується застосовувати метод бар’єрної контрацепції на період лікування, оскільки відновлення овуляції і фертильності відбувається незабаром після нормалізації рівня пролактину. При гіперпролактинемії, що виникла внаслідок порушення функції ЩЗ, першочерговим завданням є лікування основного захворювання, тобто корекція функції ЩЗ L-тироксином (Melmed S. et al., 2011).

Препарат каберголін інгібує секрецію пролактину шляхом прямої стимуляції D2-допамінових рецепторів лактотрофних клітин гіпофіза. Препарат швидко всмоктується в шлунково-кишковому тракті та його застосування не залежить від прийому їжі. Каберголін знаходиться в плазмі крові від 7 до 28 днів. Це пояснюється з тим, що 41-42% діючої речовини зв’язується з білками плазми крові та поступово вивільняється.

Показаннями до призначення каберголіну є:

• порушення, пов’язані з гіперпролактинемією, у тому числі аменорея, олігоменорея, ановуляція;
• інгібування фізіологічної післяпологової лактації одразу після пологів або пригнічення лактації, що встановилася;
• галакторея у жінок;
• пролактинсинтезуючі аденоми гіпофіза;
• ідіопатична гіперпролактинемія;
• синдром «порожнього» турецького сідла із супутньою гіперпролактинемією.

Оптимальну дозу каберголіну підбирають відповідно до схеми. Початкова доза становить 0,5 мг/тиж, розділена на два прийоми (по 1/2 таблетки). Тривалість першого етапу лікування – 4 тиж. Контроль рівня пролактину здійснюється після першого етапу терапії, після чого вирішується питання щодо доцільності підвищення початкової дози каберголіну. Якщо цільових рівнів пролактину не досягнуто, дозу препарату підвищують на 0,5 мг/тиж з місячним інтервалом до досягнення оптимального терапевтичного ефекту – рівня пролактину 12 нг/мл. При досягненні потрібного лабораторного результату слід надалі призначати оптимальну терапевтичну дозу препарату, а саме мінімальну, при якій нормалізується рівень пролактину (Melmed S. et al., 2011).

Протипоказаннями до призначення каберголіну є:

• пацієнти з печінковою недостатністю та вагітні з гестозом;
• наявність в анамнезі фіброзних захворювань легенів, перикарда та заочеревинного простору;
• каберголін протипоказаний для довготривалого лікування, якщо є ознаки ураження клапанів серця, що визначаються за допомогою ехокардіографії до початку лікування;
• підвищена чутливість до каберголіну або до будь-яких алкалоїдів ріжків;
• каберголін не слід застосовувати одночасно з антипсихотичними лікарськими засобами або жінкам з післяпологовим психозом в анамнезі.

З огляду на ранню закладку дофамінергічних нейронів (на 6-8-му тижні ембріогенезу), відкритим залишається питання щодо потенційного впливу каберголіну на плід. Зазвичай публікації присвячено вивченню результатів вагітностей при прийомі каберголіну на ранніх строках вагітності. У літературі описано понад 15 випадків безпечного пролонгування терапії каберголіном протягом усього періоду гестації у пацієнток з макропролактиномами і ризиком росту пухлини. Згідно з даними M. Lebbe et al. (2010), загальна кількість вагітностей, індукованих каберголіном, становить 100 випадків, а частота самовільних абортів, вад розвитку плода у таких пацієнток зіставна з популяційним рівнем.

Що стосується вагітних із пролактиномами, то таким пацієнткам показано спостереження акушера-гінеколога, ендокринолога та офтальмолога. Вагітні з мікропролактиномами мають бути оглянуті 1 раз на триместр, а з макропролактиномами – 1 раз на місяць з обов’язковою периметрією 1 раз у 2-3 міс. При підозрі на ріст пухлини виконують МРТ головного мозку без контрастування. Для жінок, які не мають симптомів гіперпролактинемії протягом всієї вагітності, рівень пролактину слід визначати через 2 міс після пологів або припинення годування грудьми, і якщо він підвищений, слід відновити прийом каберголіну. Жінкам, які бажають годувати грудьми, рекомендовано зробити МРТ, щоб забезпечити стабільність пухлини протягом грудного вигодовування (LawayB. A., MirS. A., 2013).

На завершення доповіді професор В. І. Пирогова зробила такі висновки:

1. Гіперпролактинемія – мультидисциплінарна патологія, що зустрічається у 5% жінок репродуктивного віку.
2. За етіологічними чинниками гіперпролактинемію класифікують як фізіологічну, патологічну, фармакологічну, ідіопатичну. Клінічно патологія проявляється у вигляді репродуктивних, метаболічних, неврологічних порушень і психо­емоційних розладів.
3. Нормальними значеннями базального рівня пролактину в сироватці крові є 12 нг/мл для жінок віком від 18 років і 7 нг/мл для чоловіків. Референсним діапазоном концентрацій пролактину у представників обох статей вважається 4,8-23,3 нг/мл.
4. Згідно з рекомендаціями Endocrine Society та ENEA, при відсутності клінічних ознак гіперпролактинемії та підвищеному рівні пролактину потрібно виключити феномен макропролактинемії. Поширеність цього феномена у популяції становить до 3,7%, а у пацієнтів з підтвердженою гіперпролактинемією – 10-25%.
5. Лікування потребує лише істинна гіперпролактинемія із застосуванням агоніста дофаміну каберголіну. Дія препарату полягає в прямій стимуляції D2-допамінових рецепторів лактотрофних клітин гіпофіза.
6. Показаннями до призначення каберголіну є такі: лікування симптомної гіперпролактинемії, безпліддя, галакторея у жінок, імпотенція, зниження лібідо у чоловіків, пролактинсинтезуючі аденоми гіпофіза тощо.
7. Дозу каберголіну підбирають індивідуально, після досягнення потрібного лабораторного результату надалі призначають мінімальну терапевтичну дозу препарату.

Підготувала Іванна Садівська

Надруковано за підтримки представництва «Пфайзер Експорт Бі Ві»