Алгоритм безпечного застосування замісної гормональної терапії в період менопаузи

Однією з найголовніших проблем сучасної гінекології є клімактеричний період. Клімакс (від грец. climax – сходи) – це один з перехідних в житті людини періодів, пов’язаних з припиненням репродуктивної функції. Середньостатистичний вік, на який припадає початок клімактеричного періоду, у мешканок Європи становить 45-55 років, а середній вік настання менопаузи – 50-52 роки. У той же час серед всієї популяції земної кулі передчасний початок менопаузи до 40-річного віку зустрічається у 1% жінок, до 30 років – у 0,1%.

Незважаючи на те що менопауза є фізіологічним процесом, при її патологічному перебігу значно погіршується не тільки самопочуття жінки, але і значно зростає ризик серцево-судинних захворювань (ССЗ), порушень мінералізації кісток і метаболічних розладів. Тому раціональна замісна гормональна терапія (ЗГТ) залишається однією з найбільш важливих складових у менеджменті даної групи пацієнток.

На ІІІ Міжнародному конгресі «Репродуктивне здоров’я: мультидисциплінарний підхід у безперервному розвитку лікарів», що відбувся 9-11 квітня 2020 р., однією з найбільш визначальних була тема безпеки менопаузальної гормональної терапії (МГТ).

У своїй доповіді член-кореспондент НАМН України, д.мед.н., професор, керівник відділу репродуктивного здоров’я ДНУ «Центр інноваційних медичних технологій НАН України», президент ВГО «Асоціація гінекологів-ендокринологів України» Т. Ф. Татарчук висвітлила основні питання стосовно безпеки та ефективності застосування МГТ в клімактерії.

Як зазначила лектор, 50% жінок з настанням менопаузи, незважаючи на погіршення самопочуття, не консультуються з лікарем, що погіршує подальший перебіг та підвищує ризик серце­во-судинних ускладнень. Найчастішими скаргами серед жінок з настанням менопаузи є приливи (79%), нічне потовиділення (70%), проблеми зі сном/безсоння (22%), погіршення пам’яті/концентрації уваги (20%), біль у суглобах (18%).

За даними досліджень, менше однієї з десяти жінок Королівського об’єднання отримують МГТ в період менопаузи, що відображає стан цієї проблеми не лише в межах однієї країни, а й у світі в цілому.

Основні принципи, на які має опиратися лікар у роботі з пацієнткою в період настання менопаузи, ґрунтуються на чотирьох «П»: партнерство, профілактика, прогнозування, персоналізація. Натепер абсолютно встановлено, що МГТ є науково обґрунтованим золотим стандартом лікування менопаузальних розладів. Основна мета МГТ – корекція дефіциту статевих гормонів з використанням мінімально-оптимальних доз, які здатні поліпшити загальний стан жінки і забезпечити профілактику пізніх обмінних порушень і остеопорозу. Призначення МГТ в Україні регламентовано Національним консенсусом щодо ведення пацієнток в клімактерії.

Згідно з рекомендаціями Міжнародного товариства менопаузи (International Menopause Society, IMS), яке розробляє клінічні настанови щодо ведення жінок клімактеричного віку і призначення МГТ, основні критерії для її проведення включають такі фактори:

• МГТ – найбільш ефективна і патогенетично обґрунтована терапія вазомоторних симптомів і генітоуринарного синдрому;
• при застосуванні МГТ слід призначати найменшу ефективну дозу.
• дозу препарату необхідно підбирати індивідуально для кожної пацієнтки;
• сьогодні причини для обов’язкового обмеження тривалості МГТ відсутні;
• співвідношення ризику і користі застосування МГТ відрізняється для жінок у період переходу в менопаузу в порівнянні з особами більш старшого віку;
• пацієнтки, які отримують МГТ, незалежно від факторів ризику повинні консультуватися у сімейного лікаря або акушера-гінеколога не рідше 1 разу на рік;
• додавання гестагена у вигляді безперервного комбінованого або циклічного режиму у жінок зі збереженою маткою в період менопаузи значно знижує ризик неоплазії ендометрія, що пов’язана з терапією естрогенами.

Строки призначення МГТ мають один з найважливіших аспектів в разі профілактики майбутніх ускладнень, оскільки переваги та ризики для жінок, які починають МГТ під час перименопаузи, відрізняються від таких у більш пізній період. З точки зору результатів лікування, має значення вік жінки на момент початку застосування МГТ, що відображається в формуванні профілю користь-ризик: більш сприятливий прогноз спостерігається при застосуванні МГТ, якщо вік жінки < 60 років або не пізніше 10 років після настання менопаузи. Натомість, якщо на момент призначення МГТ вік жінки > 60 років або минуло понад 10 років від настання менопаузи, в даній групі пацієнток абсолютний ризик розвитку ішемічної хвороби серця, інсульту, венозного тромбозу і деменції є вищим.

Саме тому щоб унеможливити розвиток побічної дії гормональної терапії та досягти найбільш оптимальних результатів корекції гормонального фону, лікар перед призначенням МГТ має провести наступні дослідження: збір анамнезу, виявлення факторів ризику (зріст, вага, індекс маси тіла, окружність живота, артеріальний тиск), гінекологічний огляд, цитологічне обстеження, УЗД органів малого таза з визначенням товщини ендометрія, мамографію.

Особливу увагу необхідно приділити таким чинникам, як паління, наявність родичів першої лінії з діагнозом раку молочної залози і/або яєчників, наявність тромбозів в анамнезі у пацієнтки чи близьких родичів.

Захист ендометрія має бути на першому місці при проведенні МГТ у зв’язку з проліферативною активністю естрогенів. Оскільки монотерапія естрогенами викликає дозозалежну стимуляцію ендометрія, для нейтралізації даного ефекту жінки зі збереженою маткою повинні отримувати естроген-гестагенні препарати. Численні дослідження показали, що тривале застосування комбінованої МГТ асоціюється з низькою частотою розвитку гіперплазії та раку ендометрія в порівнянні з популяційною. Зокрема, циклічна комбінована МГТ тривалістю до 5 років застосування не підвищує ризик розвитку цього виду раку. Крім того, використання МГТ знижує ризик захворюваності на колоректальний рак, який займає значну частину в структурі захворюваності жінок старшого віку.

Алгоритм оцінки стану ендометрія в перименопаузі перед призначенням МГТ включає інтерпретацію даних М-ехо:

• якщо товщина ендометрія < 4 мм, рекомендовано застосування МГТ;
• якщо ендометрій > 4 мм, необхідне призначення гестагена (гестагенова проба) з подальшою оцінкою ендометрія на 5-й день менструальноподібної реакції. При потовщенні на М-ехо ендометрія < 4 мм показано призначення МГТ; ендометрій > 4 мм – проведення гістероскопії з подальшим гістологічним дослідженням і/або пайпель-біопсії.

Лідером в сегменті гормональних препаратів, що застосовуються при менопаузі, є Фемостон® (компанія Abbott), що включає кілька торгових найменувань: Фемостон® (дозою 1 мг або 2 мг естрадіолу в комбінації з 10 мг дидрогестерону), Фемостон® Конті, що містить 1 мг естрадіолу і 5 мг дидрогестерону та Фемостон® Конті міні (естрадіолу 0,5 мг і 2,5 мг дидрогестерону). Якщо при проведенні обстеження встановлена товщина ендометрія < 4 мм і присутні симптоми менопаузи, які значно впливають на якість життя жінки, рекомендується призначення препарату Фемостон® 1/10, з метою насичення організму естрогеном та подальшою профілактикою ускладнень, що пов’язані з дефіцитом даного гормона.

Варто зазначити, що препарат Фемостон® вже протягом декількох років займає міцну позицію в сегменті гормональних лікарських засобів, які застосовуються при менопаузі. Це пояснюється тим, що цей препарат має низку переваг у порівнянні з іншими, оскільки у своєму складі має комбінацію двох компонентів: естрадіолу, ідентичного ендогенному естрадіолу людини, та ефективного при пероральному прийомі прогестагена – дидрогестерону.

Даний препарат відповідає основним критеріям оптимального виду гестагена в складі МГТ:

• значна гестагенна активність – висока ефективність щодо профілактики гіперплазії ендометрія;
• відсутність додаткових метаболічних ефектів – хороша переносимість при тривалому прийомі.

Комбінація естрадіолу та дидрогестерону має прийнятний рівень безпеки відносно раку молочної залози і розвитку тромбозу. Присутність дидрогестерону не підвищує ризик тромбоутворення порівняно з відсутністю замісної терапії (CanonicoM. et al., 2007).

Для мінімізації впливу на молочну залозу необхідно здійснити вибір лікарського засобу, який містить натуральний естроген і мінімально метаболічно активний гестаген: естрадіол + дидрогестерон. На сьогодні дидрогестерон максимально вивчений щодо безпеки відносно ризиків новоутворень молочної залози. Велике європейське обсерваційне дослідження (Fournier A, Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat, 2008) показало, що дидрогестерон в комбінації з естрогеном пов’язаний з більш низьким ризиком розвитку раку молочної залози, ніж синтетичні прогестагени в комбінації з естрогеном.

Призначення препарату Фемостон® здійснюється згідно з Резолюцією І-го Міжнародного Форуму експертів в питаннях менопаузи.

Старт терапії: остання менструація < 12 міс, вік пацієнток – не більше за 60 років, при тривалості менопаузи < 10 років; старт МГТ розпочинають з Фемостон® 1/10. Тривалість циклічної терапії – до 5 років. Після переходу на монофазний прийом з дозою 1/5 або 0,5/2,5 тривалість безперервної терапії не має спеціальних обмежень.

При недостатній ефективності старту Фемостон® 1/10, при переході з КОК або при запиті жінки на більш швидкий ефект можливо починати з більш високої дози, наприклад, Фемостон® 2/10 з подальшим переходом на більш низьку дозу (Фемостон® 1/10) через 6-12 міс.

Тривалість циклічної терапії не повинна перевищувати 5 років, з подальшим переходом на безперервний режим прийому МГТ (Фемостон® 1/5 або 0,5/2,5). Зниження дози Фемостон® до 0,5/2,5 можливо через 6-12 міс після виключення остеопорозу за міжнародною шкалою FRAX. Професор Т. Ф. Татарчук зазначила, що при дослідженні прийому препарату Фемостон® було продемонстровано значне запобігання втраті кісткової тканини в поперековому відділі хребта і шийки стегнової кістки в порівнянні з плацебо.

Проте дотепер провадяться численні дискусії стосовно пероральної та трансдермальної форми проведення МГТ.

Джон Стівенсон, д.мед.н., професор, лікар-ендо­кринолог при Королівській лікарні Бромптона (Лондон), почесний лектор з питань дослідження метаболізму в Імперському коледжі Лондона, член Британської асоціації щодо питань менопаузи у своїй доповіді, розкрив питання стосовно ризиків та переваг кожного шляху проведення ЗГТ.

Як зазначив учений, ССЗ – це основна причина смертності серед жінок в період менопаузи. МГТ може мати позитивний ефект на чинники розвитку ССЗ шляхом регулювання рівня ліпідів і ліпопротеїнів, а також метаболізму глюкози й інсуліну.

Варто відмітити, що дослідження, які ґрунтувались виключно на шляху введення МГТ, показали, що препарати мають однаковий ефект на прояви менопаузи, а також на стан кісток. Для пероральної форми МГТ істотна відмінність полягає в тому, що завжди присутній ефект проходження через печінку, але в той же час завдяки трансформації в печінці можна використовувати значно більше різновидів препаратів для проведення замісної терапії.

Проте, як було встановлено, обидві форми МГТ (трансдермальна та пероральна) на однаковому рівні знижують концентрацію ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) і підвищують рівень ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). Зокрема, дидрогестерон в складі препарату Фемостон® проявляє найвищу активність в регуляції рівнів ліпопротеїнів і не підвищує рівень тригліцеридів, на відмінну від естрогенів, для яких підвищення рівня тригліцеридів є фізіологічним ефектом.

Не менш важливими є дані відносно зв’язку МГТ з розміром частинок ЛПНЩ: пероральні форми естрогена зменшують розмір часток ЛПНЩ, збільшують їх кліренс, а також кліренс залишків хиломікронів в постпрандіальний період. Такий же ефект спостерігається при пероральному застосуванні 17ß-естрадіолу. Натомість трансдермальна форма естрадіолу не здійснює впливу на розмір часток ЛПНЩ, а також кліренс залишків хиломікронів у постпрандіальний період.

Підсумувати ефективність впливу на ліпідний обмін різних форм ЗГТ можна наступними тезами:

• зниження рівня загального холестерину: пероральний > непероральний;
• зниження рівня ЛПНЩ: пероральний > непероральний;
• підвищення концентрації ЛПВЩ і зниження ліпопротеїну А: пероральний > непероральний.

Професор Джон Стівенсон також звернув увагу на роль естрогенів в метаболізмі глюкози й інсуліну. У цьому разі тип естрогена має більше значення, ніж шлях введення: 17β-естроген покращує чутливість організму до глюкози при прийомі пероральної форми МГТ, оскільки для даної форми в клітинах існує більша кількість рецепторів. У дослідженнях було відкрито, що пероральний прогестерон з певним андрогенним впливом збільшує інсулінорезистентність, проте серед всіх гестагенів найбільш низький ефект на обмін глюкози і/або інсуліну здійснює дидрогестерон.

При дослідженні впливу замісної гормональної терапії з використанням дидрогестерону та 17β-естрадіолу (Фемостон®) на ліпіди крові та рівень толерантності до глюкози (CrookD., GodslandI.F. et al. Hormone replacement therapy with dydrogesterone and 17β‐oestradiol: effects on serum lipoproteins and glucose tolerance during 24 month follow up., 2007) було встановлено, що при застосуванні дидрогестерону не спостерігається змін у показниках рівня глюкози натще та при виконанні глюкозотолерантного тесту. При цьому спостерігалося зменшення рівня інсуліну, загального холестерину та ліпопротеїдів холестерину низької щільності при одночасному збільшенні ліпопротеїдів високої щільності. Автори дійшли висновку, що комбінація дидрогестерону з 17β-естрадіолом є потенційно корисним варіантом для жінок в постменопаузі, особливо для тих, які входять до групи ризику стосовно серцево-судинних захворювань або цукрового діабету.

Щодо питання МГТ і венозного тромбозу лектор зазначив, що при пероральній формі застосування МГТ найбільш високий ризик тромбозів спостерігається на першому році лікування, після цього ризик даного ускладнення статистично значно знижується. Варто вказати, що даний ефект є дозозалежним: чим вища початкова доза перорального естрогена, тим вищий ризик тромбозів. Зважаючи на те, що прийом ЗГТ пов’язаний з 1,3-3-разовим підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), емболії легеневих судин, перед призначенням терапії необхідно враховувати наступні протипоказання: активна венозна тромбоемболія в анамнезі (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневих артерій). Єдина комбінація пероральної форми МГТ, яка показала найменші значення щодо ризику розвитку тромбозу – це естрадіол і дидрогестерон, які відповідають складу препарату Фемостон® (Vinogradova Y. et al. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases, 2019).

Профілактичний вплив естрогенів в розвитку ССЗ професор Джон Стівенсон виклав у наступних твердженнях. При застосуванні естрогена в якості МГТ спостерігається посилення NO-залежних ендотеліальних функцій судин, а також виробництво оксиду азоту, зниження ендотеліального синтезу ендотеліну-1, інгібування кальцієвих каналів, посилення калійзалежних каналів, зниження активності ангіотензинперетворюючого фактора, зменшення проліферації клітин гладкої мускулатури.

Ці судинні ефекти естрогена зумовлюють важливу вазодилатуючу функцію, що відіграє значну роль у профілактиці судинних ускладнень.

Одним із дискусійних питань щодо МГТ є той факт, що при прийомі пероральної форми препарату підвищується концентрація С-реактивного білка – основного маркера запалення. Доповідач навів дані досліджень, які показують, що дійсно пероральна форма МГТ підвищує С-реактивний білок. Проте при спостереженні за рівнем інших маркерів запалення (slCAM-1, sVCAM-1, E -селектини, тромбомодулін, IL-6) було встановлено, що їхні рівні не змінилися. Тому можна зробити висновок, що підвищення рівня С-реактивного білка – це результат впливу МГТ на печінку, однак цей процес не відображає активації запальних процесів в організмі.

Щодо прийому МГТ і частоти випадків ССЗ професор наводить результати Дослідження впливу естрогену/прогестерону на серце (The Heart and Estrogen /Progestin Replacement Study, HERS; 1998-2002) за участю жінок, середній вік яких становив 66 років, з ССЗ в анамнезі понад 6 міс. При проведені замісної терапії в даній групі пацієнток не було виявлено переваг серед форм МГТ. Разом з тим у метааналізі Cochrane (2014), в якому досліджувалась ефективність МГТ і плацебо в профілактиці ішемічної хвороби серця, встановлено таке. Якщо жінка розпочала застосовувати терапію не пізніше ніж через 10 років від початку менопаузи, спостерігається значне зниження ССЗ (дослідження включало близько 32 тис. жінок). Натомість пізнє призначення МГТ не корелює зі збільшенням кількості випадків серце­во-судинних катастроф.

Узагальнюючи свій виступ, професор Джон Стівенсон зробив наступні висновки. Метаболічні і гемостатичні ефекти МГТ залежать від дозування і форми введення – пацієнтки з порушеним ліпідним або ліпопротеїновим профілем і/або порушенням синтезу інсуліну/обміну глюкози мають більші переваги при використанні пероральної форми МГТ, в той час як особи з порушенням гемостазу мають більше переваг від використання непероральних препаратів для МГТ. Вплив на серцево-судинну систему перебуває в прямій залежності від дози, а не від шляху введення.

Для більшості пацієнток вибір між пероральною і трансдермальною формою – суто індивідуальний. Тому сьогодні застосування препарату Фемостон® є оптимальним для проведення МГТ у жінок в перименопаузальному періоді, включаючи осіб з метаболічним синдромом, оскільки даний препарат нівелює клінічну симптоматику клімактеричних розладів і дає можливість контролювати метаболічні і серцево-судинні порушення. Використання препарату Фемостон® (компанії Abbott) дає можливість фізіологічно скорегувати стан гіпоестрогенії і відносної гіперандрогенії на молочну залозу. Висока ефективність препарату Фемостон® поєднується з доброю переносимістю і відсутністю побічних реакцій, а також можливістю тривалого прийому препарату.

Підготувала Катерина Пашинська