скрыть меню

Хроническая сердечная недостаточность у женщин в постменопаузе

В.И. Подзолков, д.м.н., профессор, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

В.И. ПодзолковВ связи с ростом продолжительности жизни населения отмечается повышение частоты встречаемости хронической сердечной недостаточности (ХСН). Согласно экспертным оценкам, распространенность данного состояния в европейской популяции колеблется от 0,4 до 2% [1]. При этом по достижении пациентами 75 лет частота левожелудочковой систолической дисфункции возрастает с 2,9 до 7,5% [2, 3], средний возраст лиц с этой патологией, по разным данным, составляет 68-74 года [4, 5]. ХСН становится причиной смерти половины больных на протяжении 4 лет от момента постановки диагноза, в случае тяжелого ее течения более 50% пациентов умирают в первый год [6, 7]. Этим объясняется неослабевающий интерес к данной проблеме на протяжении последних десятилетий.
Поскольку мужской пол до недавнего времени относили к факторам риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), проблемы диагностики и лечения именно этой группы населения привлекают внимание практикующих врачей. Однако популяционные исследования последнего времени показали, что у женщин по мере наступления менопаузы резко возрастает частота артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета (СД) 2-го типа и их осложнений, включая ХСН [8].
Согласно результатам исследований ряда авторов, ХСН с равной частотой встречается среди представителей обоих полов [9]. В то же время накоплены данные о более высокой распространенности этой патологии как у мужчин, так и у женщин [10-13]. Подобная разнородность, возможно, обусловлена тем, что диагностика ХСН в ряде испытаний базировалась исключительно на основании клинической картины, в других же – с учетом результатов эхокардиографических исследований. Эпидемиология ХСН в России имеет свои особенности: распространенность данного состояния гораздо выше среди лиц женского пола. Такая ситуация объясняется высокими показателями общей смертности у мужчин в возрасте 40-60 лет и большой разницей в средней продолжительности жизни между обоими полами в стране [14].

Факторы риска ХСН
При проспективной оценке данных исследования HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) были выявлены следующие факторы риска ХСН у женщин с ИБС в постменопаузе [15].
1. СД.
2. Систолическое артериальное давление (САД) выше 120 мм рт. ст.
3. Фибрилляция предсердий.
4. Инфаркт миокарда (ИМ).
5. Клиренс креатинина менее 40 мл/мин.
6. Курение.
7. Индекс массы тела (ИМТ) более 35 кг/м2.
8. Блокада левой ножки пучка Гиса.
9. Гипертрофия миокарда левого желудочка.
Самым сильным прогностическим фактором риска ХСН в рассмотренной группе женщин оказался СД. Необходимо отметить, что СД является фактором риска ХСН независимо от наличия поражения коронарных артерий, и чем хуже контроль гликемии, тем выше риск возникновения ХСН [15]. Это объясняется тем, что длительная гипергликемия вызывает гликозилирование белков плазмы крови, способствуя атерогенезу [16]. Кроме того, согласно некоторым данным, СД способствует увеличению массы миокарда левого желудочка, развитию систолической и эндотелиальной дисфункций [17]. Когортное исследование Британской диабетической ассоциации продемонстрировало, что у женщин, страдающих СД 1-го типа, в возрасте 41-60 лет риск ИБС возрастает в 7,8 раза по сравнению с 4,7 раза у мужчин [18]. Таким образом, учитывая лидерство ИБС в качестве причины ХСН в общей популяции, можно объяснить большое значение СД как причины ХСН у женщин. Трехкратный рост СД 2-го типа в постменопаузе является возможным объяснением повышения заболеваемости ХСН у женщин после утраты репродуктивной функции.
САД, превышающее 140 мм рт. ст., ассоциируется с двукратным повышением риска ХСН. Даже более низкие цифры (от 120 до 140 мм рт. ст.) предрасполагают к развитию диастолической дисфункции [15]. До наступления менопаузы АГ в женской популяции встречается реже, с утратой фертильности ее распространенность возрастает и превышает аналогичный показатель у мужчин-ровесников [8]. Приведенные выше факты позволяют понять, почему «стандартным» больным с диастолической ХСН является женщина преклонных лет с АГ, нередко страдающая СД и мерцательной аритмией [19].
Фибрилляция предсердий в 1,6 раза чаще сочетается с ХСН у женщин, чем у мужчин. Роль данного нарушения ритма сердца как предиктора ХСН не вызывает сомнений, так как именно у лиц женского пола отмечена более сильная связь мерцательной аритмии с остальными прогностическими факторами. У курящих женщин фибрилляция предсердий развивается на 40% чаще, у мужчин связь курения и встречаемость данного нарушения ритма сердца недостоверна. АГ у пациенток повышает частоту развития мерцательной аритмии на 70%, в то время как у лиц мужского пола – на 50%. СД удваивает риск фибрилляции предсердий у женщин, вызывая у мужчин рост заболеваемости лишь на 70%. Выявление признаков гипертрофии левого желудочка увеличивает встречаемость мерцательной аритмии в 4 раза у женщин и в 3 раза у мужчин [20, 21]. Таким образом, фибрилляцию предсердий можно отнести к маркерам целого спектра факторов риска ССЗ, особенно у женщин. Данное нарушение ритма при ХСН повышает смертность на 50% у мужчин и почти в 2 раза у женщин [22].
Несмотря на то что ИМ как причина ХСН встречается у женщин реже, чем у мужчин, он занимает лидирующую позицию в развитии систолической дисфункции [5]. Следует отметить, что в силу более позднего возраста развития ССЗ, анатомических особенностей кровеносных сосудов, большей частоты сопутствующих ожирения и СД ИМ у женщин протекает тяжелее, быстрее развиваются его осложнения. По данным Фремингемского исследования, летальность в течение первого года после сосудистых катастроф в коронарном бассейне у женщин была значительно выше, чем у мужчин (44 и 27% соответственно) [23]. Такие различия объясняются тем, что пациентки, перенесшие ИМ, в 2 раза реже получают эффективное лечение, включающее назначение β-адреноблокаторов, ацетилсалициловой кислоты, тромболитической терапии, проведение экстренной катетеризации сердца, баллонной ангиопластики или коронарного шунтирования [24].
Высокая частота сочетания ХСН и нарушения функции почек объясняется тем, что в основе обоих состояний лежат изменения, вызванные СД и АГ [4]. По этой причине рассмотрение снижения клиренса креатинина в качестве прогностического фактора ХСН является вполне закономерным.
Курящие женщины в постменопаузе, несомненно, подвержены большему риску развития ХСН, чем мужчины того же возраста. Известно, что курение, помимо негативного влияния на сосудистую стенку и систему гемостаза, оказывает специфическое действие на организм женщины, которое заключается в антиэстрогенном эффекте никотина. Курение не только способствует более раннему наступлению менопаузы, но усугубляет гипоэстрогению, тем самым повышая риск ССЗ [25].
В постменопаузе у женщин отмечается увеличение массы тела. При ИМТ свыше 29 кг/м2, риск возникновения ИБС возрастает в 3,5 раза в сравнении с ИМТ менее 21 кг/м2. В то же время известно, что зависимость уровня АД от массы тела у лиц женского пола выражена в большей степени, чем у мужчин [26]. Это подчеркивает важность ожирения как фактора риска развития ХСН в рассматриваемой нами группе.
У пациентов с АГ и электрокардиографическими признаками гипертрофии левого желудочка наличие блокады левой ножки пучка Гиса связано с более выраженным снижением общей и регионарной систолической функции, чем в случае ее отсутствия. Кроме того, у лиц с такими нарушениями проводимости прослеживается тенденция к ухудшению раннего диастолического расслабления левого желудочка [27].
Нарушения диастолической функции при АГ в основном обусловлены развитием гипертрофии миокарда, так что присутствие последней среди девяти факторов риска ХСН у женщин в постменопаузе представляется вполне понятным.

Патогенетические механизмы развития ХСН
На сегодня тесная взаимосвязь функционирования сердечно-сосудистой и половой систем у женщин не вызывает сомнения. С недавнего времени при рассмотрении данного вопроса применяют понятие «гормональный континуум женского здоровья», включающее интеграционный подход к стратегии лечения, оценке развития факторов риска, диагностике и профилактике ССЗ в различные периоды жизни женщины в зависимости от состояния ее репродуктивной сферы.
Известно, что после наступления пуберантного периода уровень АД у мальчиков и девочек отличается: у девушек 16-18 лет САД на 10-14 мм рт. ст. ниже, чем у юношей этого возраста, а степень ночного снижения АД у девушек-подростков выше [28]. Для женщин репродуктивного возраста также характерен более низкий уровень систолического и диастолического АД по сравнению с мужчинами (в среднем разница составляет 6-7 и 3-5 мм рт. ст. соответственно). До наступления менопаузы АГ в женской популяции встречается гораздо реже, чем в мужской, что объясняется разнонаправленными эффектами тестостерона и эстрогена на тонус гладкой мускулатуры сосудов [26]. Существуют и другие зависимые от пола сердечно-сосудистые отличительные особенности. Известно, что у мужчин процессы атерогенеза протекают гораздо активнее. Значительно менее выраженное утолщение интимы артерий после ее повреждения у женщин связано с первичным ингибирующим эффектом эстрогенов на толщину сосудистой стенки [29]. Таким образом, большинство исследователей сходятся во мнении, что отличительные характеристики действия мужских и женских половых гормонов на сердечно-сосудистую систему объясняют половые особенности кардиоваскулярной заболеваемости и смертности.
У женщин пожилого возраста частота развития ССЗ выше, чем у молодых [30-33]. Долгое время специалистам было неизвестно, является ли это следствием возрастных изменений или связано с отсутствием кардиопротекторного действия половых гормонов. Данные последних десятилетий по исследованию отрицательных последствий хирургической менопаузы, в том числе и у молодых женщин, позволяют склоняться в пользу последнего утверждения [30, 34]. Известно, что двусторонняя овариэктомия является фактором риска ССЗ. Атеросклеротическое поражение аорты после этой операции выявляется в 3,4 раза чаще, чем у женщин с сохраненной репродуктивной функцией [35]. Овариэктомия до 35-летнего возраста сопряжена с семикратным возрастанием риска ИМ [36].
Среди лиц женского пола, страдающих ХСН, 70% – старше 50 лет [13]. Существенный рост частоты ХСН, как и других ССЗ, у женщин отмечается после наступления менопаузы, что часто связывают с гипоэстрогенией. Кардиопротективные эффекты эстрогенов лишь на 1/4 обусловлены хорошо известным их влиянием на содержание липидов в плазме крови. Существуют и другие механизмы их воздействия. Прежде всего эстрогены обладают разнообразными эффектами в отношении сосудистой стенки. Тормозя окисление липопротеидов высокой плотности, ускоряющее ранний атерогенез, эстрогены проявляют себя как естественные антиоксиданты [37]. Они улучшают рост эндотелия, подавляют апоптоз и пролиферацию гладкомышечных клеток в ответ на повреждение сосуда [38]. Эстрогены также способны уменьшать выраженность воспалительного процесса, связанного с развитием атеросклероза, и оказывать положительный эффект на циркулирующие клеточные адгезивные молекулы, которые способствуют прикреплению лейкоцитов к эндотелиальной поверхности и инициируют атеросклеротический процесс [39]. Выявлено, что одним из ингибиторов адгезии нейтрофилов к эндотелию является оксид азота, который также известен как эндотелиальный фактор релаксации сосудов [40]. Эстрогены через специфические рецепторы активируют экспрессию генов, отвечающих за синтез молекул оксида азота [41, 42].
Вазодилатирующее и антиатерогенное действия женских половых гормонов также обусловлены тем, что они обладают свойствами антагонистов кальция [43]. В ряде исследований выявлено, что недостаток эстрогенов приводит к нарушению чувствительности сосудистой стенки к гистамину и серотонину [44], повышению синтеза катехоламинов [43].
Влияние эстрогенов на сосудистую стенку осуществляется и путем снижения содержания ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в плазме крови [45]. Это существенный момент для женщин с ХСН, так как высокие уровни ренина, ангиотензина II и эндотелина коррелируют с плохой выживаемостью таких пациенток.
При дефиците эстрогенов отмечается снижение фибринолитической активности, вызываемое повышением содержания ингибитора активатора плазминогена I типа. В литературе имеются указания на возрастание концентраций фактора VII, фибриногена и ингибитора активатора плазминогена I в плазме крови у женщин в постменопаузе [46]. Согласно экспериментальным данным, эстрогены блокируют агрегацию тромбоцитов, увеличивают продукцию простациклина [47].
К эффектам эстрогенов относят воздействие на уровень гомоцистеина [48], увеличение секреции инсулина и повышение чувствительности к нему [49]. В постменопаузе снижается активность липопротеинлипазы в жировой ткани бедренно-ягодичной области при одновременном ее повышении в адбоминальных и висцеральных адипоцитах, что приводит к избыточному содержанию жирных кислот в плазме крови. В результате развивается так называемый менопаузальный метаболический синдром, включающий инсулинрезистентность, гиперинсулинемию, повышение факторов тромбообразования и абдоминальное ожирение. Установлено, что именно андроидное (абдоминальное) ожирение, в отличие от периферического (гиноидного), связано с повышенным риском ИБС и СД [50].
Кроме такого опосредованного влияния на состояние миокарда, женские половые гормоны оказывают прямое кардиопротективное действие [51]. Эстрогены могут улучшать диастолическую функцию [52], увеличивать ударный и минутный объемы, повышать фракцию выброса, степень систолического укорочения передне-заднего размера левого желудочка и скорость сокращения циркулярных волокон миокарда [53-57].
Влиянием женских половых гормонов можно объяснить половые различия ремоделирования миокарда. В пременопаузе у женщин с эссенциальной АГ по сравнению с мужчинами-сверстниками толщина задней стенки и масса миокарда левого желудочка меньше, а систолическая функция лучше [58]. В исследованиях на животных самки крыс в ответ на нагрузку давлением развивают меньшую гипертрофию миокарда, чем самцы. Более того, перегрузка давлением приводит к развитию ХСН у самок мышей реже, чем у самцов [59]. Существует несколько гипотез о механизмах действия эстрогенов на миокард. Так, эстрогенная заместительная гормональная терапия (ЗГТ) может вызывать снижение уровня p38 митоген-активированной протеинкиназы – белка, который способствует возникновению и поддержанию гипертрофии миокарда и играет важную роль в развитии ХСН [60]. Эстрогены могут активировать антиапоптотический протеин кардиомиоцитов, оказывая влияние на ремоделирование [61]. Кроме того, эстрогены предотвращают развитие гипертрофии миокарда левого желудочка у мышей с выключенным геном FKBP 12.6, представляющим собой внутриклеточный связывающий белок, который модулирует действие кардиального комплекса рианодиновых рецепторов, регулирующего высвобождение кальция саркоплазматическим ретикулумом.
Итак, повышение частоты ХСН в постменопаузе связано в первую очередь с резким ростом заболеваемости АГ, ИБС, абдоминального ожирения и СД на фоне изменений гормонального статуса. Важную роль в этом случае, несомненно, играют и общие процессы старения организма, неотделимые от угасания репродуктивной функции у женщин. Однако, согласно концепции гормонального континуума женского здоровья, нельзя забывать и о непосредственном негативном влиянии гипоэстрогении на миокард, которое если и не имеет самостоятельного значения в развитии ХСН, то, во всяком случае, усугубляет ее течение у женщин в постменопаузе.

Особенности ХСН
Не менее половины больных, госпитализированных по поводу ХСН, составляют лица женского пола, при этом в клинических исследованиях, посвященных этой проблеме, 75% участников – мужчины [62]. Столкнувшись с недооценкой частоты ССЗ у женщин, научная общественность стала уделять пристальное внимание половым различиям в эпидемиологии, клинической картине и прогнозе ХСН. Подробное изучение данного вопроса в последние десятилетия позволило выявить ряд особенностей течения заболевания в зависимости от пола:
• у женщин ХСН развивается в более позднем возрасте (в среднем в 72 года), в то время как у мужчин – в 68 лет [5];
• среди этиологических факторов ХСН у женщин в отличие от мужчин большее значение имеет не ИБС (в 1,3 раза реже), а АГ (в 1,2 раза чаще) и СД 2-го типа (в 1,9 раза чаще) [5, 63];
• механизмы развития ХСН у лиц женского пола определяются в основном диастолической дисфункцией при сохраненной или незначительно сниженной сократительной способности миокарда левого желудочка [19];
• такие симптомы, как одышка, периферические отеки и снижение толерантности к физическим нагрузкам, у женщин отмечаются чаще и выражены в большей степени, чем у мужчин [64];
• роль такого клинического маркера, как частота сердечных сокращений у пациенток, не столь важна для прогноза, как у лиц мужского пола. В то же время возраст, фракция выброса и толерантность к физической нагрузке у женщин являются более значимыми;
• у женщин с ХСН чаще развиваются депрессивные расстройства [65];
• смертность от ХСН среди женщин ниже (составляет 65% в шестилетний период от начала заболевания по сравнению с 80% у мужчин) [5], однако качество жизни у первых при этом хуже: даже на фоне терапии сохраняется значительное ограничение функциональных возможностей [66, 67].

Лечение ХСН
Рекомендации по модификации образа жизни одинаковы для всех групп пациентов с ХСН. Медикаментозная терапия у женщин также практически не отличается от используемой у мужчин, однако существует ряд особенностей, касающихся, прежде всего, эффективности лекарственных средств в зависимости от пола.
Ингибиторы АПФ являются препаратами первой линии для лечения пациентов со сниженной систолической функцией. В исследованиях, посвященных изучению возможностей применения ингибиторов АПФ при ХСН, участвовало не более 30% женщин. При проведении метаанализа крупных исследований не было выявлено половых различий в выживаемости лиц с хронической ХСН на фоне приема ингибиторов АПФ. Однако анализ отдельных испытаний, посвященных этой проблеме, основной целью которых являлось сравнение эффективности препаратов из рассматриваемой группы у мужчин и женщин, оказался менее благоприятным. В исследовании CONSENSUS (Cоoperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) в 6-месячный период наблюдения смертность на фоне приема эналаприла снизилась у мужчин на 51%, а у женщин – всего лишь на 6%. Наименее эффективными у женщин по сравнению с мужчинами ингибиторы АПФ оказались для лечения систолической дисфункции после ИМ. В исследовании SAVE (Survival And Ventricular Enlargement) на фоне приема каптоприла снижение смертности у мужчин и женщин составляло соответственно 22 и 2%, а в TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) – 26 и 10% на фоне лечения трандолаприлом. Более благоприятные результаты были получены в исследовании AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy): после терапии рамиприлом выживаемость у женщин возросла на 32%, у мужчин – на 25%. Менее выраженный эффект ингибиторов АПФ для лечения ХСН у лиц женского пола связывают с отсутствием точки приложения для данной группы препаратов в связи с меньшей выраженностью постинфарктной гипертрофии миокарда, а также с подавляющим действием эстрогенов на АПФ [5]. Однако данные о меньшей эффективности ингибиторов АПФ у женщин, страдающих ХСН, отнюдь не говорят об отсутствии их благоприятного действия. Ингибиторы АПФ следует назначать всем женщинам с нарушенной систолической функцией левого желудочка при отсутствии противопоказаний к их приему. Наиболее актуальным является их применение в постменопаузе в связи с гипоэстрогенией и частым наличием таких сопутствующих заболеваний, как СД и АГ. Ингибиторы АПФ в настоящее время являются единственной группой препаратов, эффективность которых в лечении АГ у женщин в климактерическом периоде подтверждена в ходе крупного многоцентрового исследования, проведенного J. Blacher et al. [68].
Испытания, рассматривавшие возможности применения антагонистов рецепторов к ангиотензину II при ХСН, не продемонстрировали связанных с полом преимуществ.
Эффективность диуретиков для лечения ХСН не вызывает сомнений, однако данных о половых различиях при их применении нет. Диуретики необходимы в случае перегрузки объемом, проявляющейся недостаточностью кровообращения по малому кругу, и периферическими отеками [4].
При изучении влияния β-адреноблокаторов на смертность от ХСН в различных исследованиях была выявлена равная их эффективность как у мужчин, так и у женщин. При отсутствии противопоказаний β-адреноблокаторы, наряду с ингибиторами АПФ и диуретиками, в качестве стандартной терапии назначают пациентам со сниженной фракцией выброса и ХСН II-IV функционального класса по NYHA ишемического и неишемического генеза. У лиц с систолической дисфункцией левого желудочка после ИМ, независимо от наличия клинических проявлений ХСН, с целью улучшения выживаемости показан прием β-адреноблокаторов в сочетании с ингибиторами АПФ [4].
Антагонисты альдостероновых рецепторов являются не просто диуретиками, они оказывают влияние на ренин-альдостероновую систему. В исследовании RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) использование спиронолактона вызывало равное снижение смертности при ХСН у мужчин и женщин (30 и 28% соответственно). В связи с этим прием антагонистов альдостероновых рецепторов показан пациентам с ХСН II-IV функционального класса по NYHA как дополнение к терапии ингибиторами АПФ и диуретиками [4, 5].
Эффективность дигоксина при лечении ХСН с учетом пола оценивали лишь в одном проспективном рандомизированном исследовании (Digitalis Investigation Group – DIG). Первичные результаты свидетельствовали о том, что прием дигоксина не повышает общую смертность и несколько снижает показатели госпитализации. При этом анализ половых различий не производился. Спустя пять лет при повторной обработке данных была выявлена более высокая смертность женщин, принимавших дигоксин, по сравнению с группой плацебо (33,1 против 28,9%). У мужчин, напротив, смертность оказалась на 1,6% ниже в группе дигоксина. Однако было высказано сомнение в том, что данных этого исследования достаточно для отказа от терапии дигоксином у женщин. Неблагоприятные эффекты дигоксина связывали с применением высоких доз препарата [69]. Сердечные гликозиды показаны пациентам, у которых ХСН сочетается с фибрилляцией предсердий.
В исследовании SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction) у женщин с выраженной ХСН (фракция выброса менее 35%) и без нарушений ритма сердца риск развития тромбоэмболических осложнений выявлялся несколько чаще, чем у мужчин той же группы. При анализе причин такого явления выяснили, что женщинам достоверно реже назначали антиагреганты и антикоагулянты [70].
В рамках концепции гормонального континуума женского здоровья сделаны первые попытки назначения эстрогенов и/или гестагенов для коррекции обменно-эндокринных постменопаузальных изменений. После появления результатов эпидемиологических исследований, продемонстрировавших снижение риска ССЗ у женщин на фоне ЗГТ, возможность ее применения для профилактики ИБС, АГ и их осложнений заинтересовала кардиологов. За последние 15 лет было проведено около десяти крупных рандомизированных клинических испытаний, в ходе которых получены данные как о позитивном, так и о негативном влиянии эстрогенной и эстроген-гестагенной терапии на сердечно-сосудистую систему [71].
Опыт применения ЗГТ у женщин с ХСН настолько невелик, что в настоящее время на этот счет не существует четких рекомендаций. Имеющиеся на сегодня работы, посвященные данной проблеме, в целом демонстрируют положительные результаты. В исследовании BEST (Beta-Blockers Evaluation of Survival Trial) снижение смертности отмечалось у женщин в постменопаузе с ХСН, являющейся следствием ИБС. Вместе с тем в другом аналогичном испытании не выявлялась статистически значимая разница между благоприятным влиянием ЗГТ в группах ХСН ишемического и неишемического генеза. В обоих случаях состав участников был однороден. Период наблюдения в BEST составил 24 мес, а в исследовании, проведенном S.E. Reis et al., – менее одного года. Общее снижение смертности от ХСН любой этиологии на фоне ЗГТ в обоих исследованиях оказалось практически идентичным (40 и 38% соответственно). В качестве причины улучшения выживаемости пациентов с ХСН и систолической дисфункцией на фоне ЗГТ может рассматриваться именно благоприятное влияние эстрогенов на состояние миокарда [72, 73].
Несмотря на схожую распространенность ХСН у пациентов обоего пола, женщины часто выпадают из поля зрения крупных клинических исследований. Более позднее развитие данного состояния и преимущественное нарушение диастолической функции сердца у женщин по сравнению с мужчинами часто не соответствуют критериям отбора. Кроме того, практически не принимается во внимание, что около половины всех больных ХСН составляют именно женщины в постменопаузе, и, следовательно, рекомендации по диагностике и медикаментозной терапии касаются в первую очередь этой группы пациенток и требуют дальнейшего изучения с учетом позиций гормонального континуума женского здоровья.

Список литературы находится в редакции

Поделиться с друзьями: