Оптимізація лікування вагінальної кровотечі, спричиненої ретрохоріальною гематомою у вагітних

У статті висвітлюються питання оптимізації процесу лікування вагінальної кровотечі, спричиненої ретрохоріальною гематомою, у вагітних шляхом виявлення найбільш ефективної з медичної та економічної точок зору схеми терапії.

Пацієнток з ретрохоріальною гематомою (n = 90) на строках гестації 8-12 тиж рандомізовано на три групи. Жінкам першої групи (n = 32) призначали сублінгвальну форму мікронізованого прогестерону дозою 400 мг/доб; другої групи (n = 30) – сублінгвальну форму мікронізованого прогестерону дозою 400 мг/доб та транексамову кислоту 1500 мг/доб; третьої групи (n = 28) – лише транексамову кислоту дозою 1500 мг/доб per os. Тривалість лікування становила 5 днів.

Позитивний ефект від проведеного лікування був рівнозначним (р> 0,05) як при монотерапії сублінгвальною формою прогестерону, так і при використанні сублінгвального мікронізованого прогестерону з транексамовою кислотою і спостерігався у 93,75 та 93,3% випадків відповідно.

Доведено високу ефективність монотерапії сублінгвальною формою мікронізованого прогестерону у вагітних із вагінальною кровотечею, спричиненою ретрохоріальною гематомою.

Ключові слова: ретрохоріальна гематома, вагінальна кровотеча, мікронізований прогестерон.

В акушерсько-гінекологічній практиці проблема невиношування вагітності, одним із етіологічних факторів якої є ретрохоріальна гематома (РХГ), натепер залишається надзвичайно актуальною [1, 4, 7]. Незважаючи на численні дослідження та впровадження нових препаратів і методів лікування цієї патології, її частота в Україні залишається високою, коливаючись від 8 до 20-25% від загальної кількості вагітностей [4, 10].

РХГ виникає внаслідок часткового відшарування хоріальної пластинки від децидуальної оболонки та проявляється наявністю крововиливу і скупчення крові (гематоми) у ретрохоріальному просторі при генетично нормальному плідному яйці [1, 6, 14].

РХГ або субхоріальну гематому діагностують під час УЗД. У 71% випадків вона супроводжується зовнішньою кровотечею, проте у 29% має безсимптомний перебіг. Частота переривання вагітності на фоні РХГ або субхоріальної гематоми становить від 8,9 до 23%. При пролонгуванні такої вагітності можливий розвиток плацентарної недостатності в 24% випадків, передчасних пологів – в 16-19%, прееклампсії – у 8%, затримки внутрішньоутробного розвитку плода – в 7%, диcтрес-синдрому в новонародженого – в 19%. Частота кесаревого розтину в цього контингенту вагітних становить 27% [5, 13, 16].

Ультразвукова картина РХГ є досить специфічною: на периферії нормального плідного яйця спостерігається гіпо- або анехогенна ділянка між хоріоном і децидуальною оболонкою, яка займає частину обводу плідного яйця і має характерний вид серпа. В анехогенній ділянці можуть виявлятися слабкі ехосигнали, що відображають утворення згустка крові [6, 7].

Розрізняють гестаційно ранні (5-7-й тиждень) та гестаційно пізні (8-11-й тиждень) РХГ. За розміром гематоми поділяють на маленькі (не перевищують 20% розміру плідного яйця) та великі – понад 50% [1, 6, 7].

Поява кров’янистих виділень зі статевих шляхів свідчить про вихід РХГ за межі хоріона. Свіжа гематома, яка утворилася протягом останньої доби, характеризується яскраво-червоними кров’янистими виділеннями. У разі більш тривало існуючої РХГ виділення набувають темно-коричневого кольору, стають густими і тягучими, що свідчить про її спорожнення [12, 14].

Еволюція РХГ може відбуватися двома шляхами: або гематома поступово повністю розсмоктується і вагітність розвивається нормально, або її обсяг збільшується і поступово відокремлює плідне яйце від децидуальної оболонки та призводить до загибелі ембріона [14].

Причиною утворення РХГ вважають імунологічний конфлікт матері і плода, що пов’язаний з активацією імуномодулюючих механізмів, які регулюються прогестероном. Підтвердженням цієї гіпотези є той факт, що РХГ значно частіше виявляють під час вагітностей, які супроводжуються різним ступенем лютеїнової недостатності [4, 7, 11, 13].

Особливого значення набувають проблема вибору патогенетично обґрунтованого лікування загрози переривання вагітності, що ускладнилася РХГ, можливість прогнозування несприятливих акушерських і перинатальних наслідків та їхня своєчасна корекція.

На сьогоднішній день для лікування вагітних із РХГ застосовують препарати транексамової кислоти та мікронізованого прогестерону, а також їх комбінацію [8, 9, 16].

Механізм дії мікронізованого прогестерону полягає у зниженні порогу збудливості та скоротливої активності міометрія, а також зниження концентрації простагландинів. Фармакодинаміка та фармакокінетика прогестерону залежать від способу його введення. Пероральне застосування препарату супроводжується швидким підвищенням плазмової концентрації прогестерону з її подальшим поступовим зниженням. Проте при такому способі введення гормон піддається метаболізму в печінці з утворенням кількох біологічно активних метаболітів. При вагінальному застосуванні спостерігаються стабільні плазмові концентрації препарату і має місце ефект першого проходження через матковий кровотік зі спрямованим впливом на ендо- та міометрій. Проте у нашому випадку через наявність кров’янистих виділень у піхві при РХГ використання вагінальних препаратів прогестерону не є доцільним.

Разом з тим застосування прогестерону суб­лінгвально характеризується доброю абсорбцією і є зручною формою прийому ліків для пацієнток. Після застосування 50-100 мг прогестерону сублінгвально його вміст у сироватці крові через 30-60 хв в середньому становить 17,61 ± 3,78 нг/мл, що проявляється найбільш швидким ефектом у порівнянні з іншими способами введення [2]. При цьому прогестерон не зазнає первинного метаболізму в печінці, що дозволяє досягти його високої концентрації в крові при низькому дозуванні [8, 14-16]. Крім того, на відміну від синтетичних гестагенів (дидрогестерону), лише препарати натурального прогестерону є субстратами для відновлених 5-α- та 5-β-метаболітів, які мають специфічний фізіологічний вплив на міометрій, статеве диференціювання, шкіру та клітини мозку плода [8]. Саме тому для дослідження ми обрали сублінгвальну форму мікронізованого прогестерону.

Мета дослідження полягала в оптимізації лікування вагінальної кровотечі, спричиненої РХГ, у вагітних шляхом виявлення найбільш ефективної з медичної та економічної точки зору схеми терапії з використанням патогенетично обґрунтованих препаратів.

Матеріали та методи

Під нашим спостереженням перебували 90 вагітних із кров’янистими виділеннями з піхви та діагностованою пізньою (8-12 тиж) РХГ, що не перевищувала 50% розміру плідного яйця. У дослідження не включали осіб з обтяженим гінекологічним і соматичним анамнезом. У залежності від обраної тактики лікування РХГ вагітних було рандомізовано на три групи. До першої групи увійшли 32 жінки, яким призначали сублінгвальну форму мікронізованого прогестерону дозою 400 мг/доб у два прийоми протягом 5 днів; до другої – 30 пацієнток, які застосовували сублінгвальну форму мікронізованого прогестерону дозою 200 мг двічі на добу в комплексі з транексамовою кислотою дозою 500 мг через 8 год протягом 5 днів. Третю групу становили 28 пацієнток, які отримували лише транексамову кислоту дозою 500 мг per os кожні 8 год протягом 5 днів.

Після досягнення клінічного ефекту у групах, у яких вагітні отримували мікронізований прогестерон, відміну препарату проводили поступово, знижуючи його дозу на 50 мг щотижня.

Максимальну добову дозу мікронізованого прогестерону (400 мг/доб) обрали виходячи з того, що при подальшому підвищенні дозування втрачається чутливість рецепторів міометрія до прогестерону [8, 14].

Сформовані клінічні групи за віком, паритетом, термінами гестації, соматичним і акушер­сько-гінекологічним анамнезом, локалізацією і орієнтовними розмірами ретроплацентарних гематом були зіставними.

Строк вагітності при встановленні діагнозу «ретрохоріальна гематома» становив від 8 до 13 тиж.

Пацієнткам усіх груп проводили такі обстеження:

• огляд у дзеркалах – оцінювали стан зовнішнього вічка та характер кров’янистих виділень за їх наявності;
• бімануальне піхвове обстеження – визначали тонус матки і відповідність її розмірів терміну вагітності.
• УЗД органів малого таза, під час якого визначали:
  • локалізацію РХГ щодо стінок порожнини матки;
  • обсяг;
  • будову (наявність або відсутність згустків крові);
  • поширеність – ступінь відшарування ембріонального об’єкта від плодовмістилища;
  • стан міометрія. Динаміку оцінювали з інтервалом 2 дні;
• рівень прогестерону до початку лікування та наприкінці;
• динаміку підвищення рівня ХГЛ в крові вагітних (оцінювали кожні 48 год).

Для оцінки гормонального статусу пацієнток з РХГ до та після лікування сформували контрольну групу, до якої ввійшли 28 здорових вагітних. За терміном вагітності, паритетом, віком досліджувані та пацієнтки контрольної групи були зіставними.

Гормони у плазмі крові визначали за допомогою тест-систем ELISA фірми DRG International Inc. (USA) радіоімунним методом.

Порівняння кількісних даних двох пов’язаних груп до та після лікування здійснювали за допомогою непараметричного критерію Вілкоксона для парних виборок (Wilcoxon signed rank test). Якщо різниця була виявлена, виконували попарні порівняння груп за допомогою критерію Манна – Уітні. Відмінності вважались достовірними при рівнях значимості р < 0,05 [3].

Дотримання етичних аспектів. Гормональні дослідження вагітних усіх груп були проведені на базі Хмельницького міського перинатального центру за письмової згоди пацієнток.

Результати дослідження та їх обговорення

Усі жінки були віком від 18 до 30 років; середній вік у першій групі становив 26,5 року, другій – 27,4 року та в третій групі – 26,9 року.

Термін вагітності при встановленні діагнозу РХГ – від 8 до 13 тиж. Пацієнтки з РХГ скаржились на яскраві кров’янисті виділення (n = 27), на темні мажучі кров’янисті виділення (n = 55), ниючий біль унизу живота (n = 43) та у попереку (n = 17). У 65 (72,2%) жінок відзначали наявність двох і більше скарг. Відсутність останніх зафіксовано у 13 (14,4%) вагітних (табл. 1).

У всіх жінок розмір РХГ не перевищував 50% від розміру плідного яйця.

Рівень прогестерону до початку лікування у вагітних з РХГ був достовірно нижчим (р < 0,05), ніж у контрольній групі, і становив у першій групі 11,1 ± 0,8 нг/мл, у другій – 11,9 ± 0,9, у третій – 12,3 ± 1,1 (досліджувані групи вірогідно не відрізнялись; р > 0,05); у контрольній групі – 28,4 ± 1,1 нг/мл.

Рівень β-ХГЛ при госпіталізації у першій групі становив 39 189 ± 5035 мМО/мл, у другій – 42 326 ± 4629, у третій – 41 521 ± 3211 мМО/мл (р > 0,05). У здорових вагітних цей показник був на рівні 92 068 ± 7954 мМО/мл, що достовірно вище у порівнянні з досліджуваними групами вагітних.

Ефективність проведеної терапії оцінювали за послабленням або зникненням больового синдрому та кров’янистих виділень, за зменшенням чи розсмоктуванням РХГ, прогресуванням вагітності (табл. 2).

Рис. 1. Динаміка лікування РХГ

Рис. 1. Динаміка лікування РХГ

Рівень прогестерону (рис. 2) через 2 тиж після початку лікування у вагітних з РХГ першої та другої груп був зіставним з групою контролю (р > 0,05) і дорівнював 38,7 ± 2,9 нг/мл, 41,1 ± 3,9 та 42,8 ± 2,0 нг/мл відповідно. У третій групі прогестерон становив 31,2 ± 4,2 нг/мл, що достовірно нижче, ніж у контрольній групі (р < 0,05).

Рис. 2. Підвищення рівня прогестерону у процесі лікування

Рис. 2. Підвищення рівня прогестерону у процесі лікування

Бета-ХГЛ у плазмі крові вагітних контролювали кожні 48 год протягом 2 тиж від початку лікування. У 89,3% осіб першої групи, у 91,2% – другої та у 90,5% – контрольної групи рівень β-ХГЛ підвищився у понад 2 рази, в той час як в третій групі підвищення цього показника більше ніж у 2 рази відмічалось лише у 57,2% жінок, що достовірно рідше (р < 0,05). Рівень β-ХГЛ через 2 тиж після початку терапії у першій групі становив 72 542 ± 71 25 мМО/мл, у другій – 66 787 ± 9354, у третій – 85 372 ± 8756 мМО/мл. У здорових вагітних цей показник був на рівні 69 373 ± 9125 мМО/мл. Достовірної різниці між досліджуваними групами та контролем не виявлено (р > 0,05).

Отже, позитивний ефект від проведеного лікування (розсмоктування РХГ, прогресування вагітності) був рівнозначним (р > 0,05) як при монотерапії сублінгвальною формою прогестерону, так і при комплексному застосуванні цієї форми прогестерону з транексамовою кислотою – 93,75 і 93,3% відповідно.

Висновки

• Показники ефективності лікування РХГ при застосуванні сублінгвальної форми прогестерону та комбінації сублінгвальної форми прогестерону з транексамовою кислотою були зіставними.
• Найбільш оптимальною з медичної та економічної точки зору для лікування РХГ виявилась монотерапія сублінгвальною формою прогестерону дозою 400 мг/доб.
• Лікування загрози переривання вагітності із застосуванням сублінгвального мікронізованого прогестерону дало можливість зберегти вагітність у 93,75% пацієнток з РХГ.

Список використаної літератури

1. Агаркова И. А. Профилактика потери беременности ранних сроков у женщин с неразвивающейся беременностью: автореф. дисс. … канд. мед. наук: 10.01. Самара, 2013. 27 с.

2. Зыгмунт М. Прогестерон – новый взгляд на давно известное лекарство. Репродуктивная эндокринология. 2017. Т. 33, № 1. С. 1-7.

3. Кирьянов Б. Ф. Токмачев М. С. Математические модели в здравоохранении: учебн. пособ. Великий Новгород: НовГУ им. Ярослава Мудрого. 2009. 307 c.

4. Ковалева Ю. В. Ретрохориальная гематома. Вопросы этиопатогенеза, диагностики, терапии. Журнал акушерства и женских болезней. 2013. Т. LXII, вып. 4. С. 37-47.

5. Кузнецова Н. Б. Профилактика перинатальных осложнений у беременных с ретрохориальными гематомами с учетом их патогенеза: дисс. … д. мед. наук: 14.01.01. Москва, 2017. 328 с.

6. Пирогова В. И. Клинико-параклинические аспекты беременности, которая осложнилась ретрохориальной гематомой. Репродуктивная эндокринология. 2014. Т. 19, № 5. С. 108-110.

7. Серов В. Н., Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / под ред. В. Н. Серова, Г. Т. Сухих. 4-е изд., перераб. и доп. Москва: ГЭОТАР-Медиа. 2015. 1024 с. URL: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970432419.html.

8. Хомяк Н. В. Мамчур В. И., Хомяк Е. В. Клинико-фармакологические особенности современных лекарственных форм микронизированного прогестерона, применяющихся во время беременности. Здоровье женщины. 2014. № 4 (90). С. 162-166.

9. Шевченко Ю. Л., Стойко Ю. М., Замятин М. Н. Кровесберегающий эффект транексамовой кислоты. Фарматека. 2008. № 16. С. 17-22. URL: https://pharmateca.ru/ru/archive/article/7308.

10. Ferri, F. F. Vaginal Bleeding During Pregnancy. Ferri’s clinical advisor. Mosby: 2014. P. 1143. e1. 159.

11. Palatnik A., Grobman W. A. The relationship between first-trimester subchorionic hematoma, cervical length, and preterm birth. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2015. Vol. 213, № 3. Р. 403. DOI: 10.1016/j.ajog. 2015.05.019.

12. Reducing utilization by uninsured frequent users of the emergency department: combining case management and drop-in group medical appointments. S. Crane L. Collins J. Hall et al. Journal of the American Board Family Medicine. 2012. Vol. 25, № 2. P. 184-191.

13. Subchorionic hematoma occurs more frequently in vitro fertilization pregnancy. Asato K., Mekaru K., Heshiki C. et al. The European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2014. Vol. 181. P. 41-44. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2014.07.014.

14. The effects of progesterone therapy in pregnancy: vaginal and intramuscular administration. Hantoushzadeh S., Sheikh M., Shariat M. et al. Journal of Maternal, Fetal and Neonatal Medicine. 2019. Vol. 28. P. 1-8. DOI: 10.1080/14767058.2019.1656190.

15. Using micronized progesterone for treatment of premenopausal age women suffering from severe premenstrual syndrome. Olha Horbatiuk, Alla Binkovska, Olena Herych et al. Current Issues in Pharmacy and Medical Sciences. 2017. № 3. Vol. 30. P. 138-141. doi.org/10.1515/cipms-2017-0025.

16. Xiang L. Symptoms of an Intrauterine Hematoma Associated with Pregnancy Complications: A Systematic Review. L. Xiang, Z. Wei, Y. Cao. PLoS ONE. 2014. № 9. Vol. 11. P. e111676. DOI: 10.1371/journal.pone.0111676.

Оптимизация лечения вагинального кровотечения, вызванного ретрохориальной гематомой у беременных

О.Г. Горбатюк, О.В. Васькив, А.П. Григоренко, А.С. Шатковская, А.Н. Биньковская, В.Е. Онышко

В статье освещены вопросы оптимизации процесса лечения вагинального кровотечения, вызванного ретрохориальной гематомой, у беременных путем выявления наиболее эффективной с медицинской и экономической точек зрения схемы терапии.

Пациенток с ретрохориальной гематомой (n = 90) на сроках гестации 8-12 нед рандомизировали на три группы. Женщины первой группы (n = 32) в качестве лечения получали сублингвальную форму микронизированного прогестерона в дозе 400 мг/сут, второй (n = 30) – сублингвальную форму микронизированного прогестерона в дозе 400 мг/сут и транексамовую кислоту в дозе 1500 мг/сут, третьей группы (n = 28) – только транексамовую кислоту в дозе 1500 мг/сут per os. Продолжительность лечения составляла 5 дней.

Положительный эффект от проведенного лечения был равнозначным (р > 0,05) как при монотерапии сублингвальной формой прогестерона, так и при использовании сублингвального микронизированного прогестерона с транексамовой кислотой и наблюдался в 93,75 и 93,3% случаев соответственно.

Доказана высокая эффективность монотерапии сублингвальной формой микронизированного прогестерона у беременных с влагалищным кровотечением, вызванным ретрохориальной гематомой.

Ключевые слова: ретрохориальная гематома, вагинальное кровотечение, микронизированный прогестерон.

Optimization of the treatment of vaginal bleeding caused by retrochorial hematoma in pregnant women

O.G. Gorbatyuk, O.V. Vaskiv, A.P. Grygorenko, A.S. Shatkovska, A.N. Binkovska, V.Yu. Onyshko

Тhe article deals with the optimization of the treatment of vaginal bleeding caused by a retrochorial hematoma in pregnant women by identifying the most effective (from a medical and economic point of view) treatment regimen.

Pregnant women in term 8-12 weeks with a retrochorial hematoma (n = 90) were randomized into three groups. GroupI (n = 32) received sublingual form of micronized progesterone 400 mg/day as treatment, GroupII (n = 30) received sublingual form of micronized progesterone 400 mg/day and 1500 mg/day of tranexamic acid, GroupIII (n = 28) received only tranexamic acid at a dose of 1500 mg/day per os. Duration of treatment was 5 days.

The positive effect of the treatment was equivalent (p> 0,05) to both monotherapy sublingual form of progesterone and using sublingual micronized progesterone with tranexamic acid and was observed in 93,75 and 93,3% of cases, respectively.

High efficacy of sublingual micronized progesterone monotherapy in pregnant women with vaginal bleeding caused by a retrochorial hematoma has been demonstrated.

Keywords: retrochorial hematoma, vaginal bleeding, micronized progesterone.