Исследование PRISM: сравнительная оценка эффективности Полижинакса и миконазола в качестве эмпирического лечения инфекционных вагинитов

В силу множественной этиологии инфекционного вагинита, часто возникающей неопределенности клинического диагноза и ограничений микробиологического анализа, оправданным является эмпирическое лечение данной патологии. Около 90% всех вагинитов имеют инфекционное происхождение, ассоциируются с дрожжеподобными грибами, бактериями и простейшими. Предлагаем вашему вниманию обзор статьи французских ученых J. M. Bohbot, A. Goubard, F. Aubin et al., в которой представлены основные результаты исследования PRISM (2018). В нем оценивали эффективность и безопасность Полижинакса в сравнении с миконазолом в схеме эмпирического лечения инфекционного вагинита.

Вагинит является весьма распространенным состоянием, характеризующимся повышением количества вагинальных выделений с измененнием их консистенции, цвета или запаха. В 90% случаев это заболевание имеет инфекционную природу. Выделяют три наиболее распространенных типа вагинальных инфекций: бактериальный вагиноз, связанный с нарушением баланса нормальной флоры влагалища – лактобацилл (вагинальный дисбиоз); вульвовагинальный кандидоз, вызванный дрожжевой грибковой инфекцией, и трихомониаз, который передается половым путем. В отличие от вагинита при вагинозе не возникает местное воспаление. В настоящее время помимо этих наиболее распространенных форм, в структуре инфекционного вагинита также выделяют и другие нозологические едини­цы. К ним относятся бактериальный вагинит, который в основном спровоцирован кишечными бактериями, такими как Escherichia сoli, в то время как бактериальный вагиноз вызван в основном анаэробными бактериями (например Gardnerella vaginalis); смешанный вагинит, обусловленный по меньшей мере двумя видами влагалищных патогенных микроорганизмов.

В соответствии с результатами исследования (Bohbot J. M. et al., 2012) с участием 169 пациенток с вагинитом установлена следующая микробиологическая этиология инфекционного вагинита:

• вульвовагинальный кандидоз – 55,1% случаев;
• смешанный вагинит – 32,2%;
• бактериальный вагиноз – 7,6%;
• бактериальный вагинит – 5,1%.

Женщинам, страдающим вагинитом, в первую очередь рекомендовано проведение микроскопии вагинальных выделений. Бакпосев также используется в диагностике, но при этом возможны ложноотрицательные и ложноположительные результаты, объективность которых зависит от точки забора биологического материала, фазы менструального цикла или бессимптомного носительства тех или иных микроорганизмов. Кроме того, использование этого традиционного метода было ограничено с появлением метагеномных диагностических методов. Однако поскольку эти методы пока не нашли широкого применения, эмпирическое лечение является неотложным и оправданным в ожидании результатов бакпосева. При возникновении типичных симптомов вульвовагинального кандидоза часто назначаемыми являются противогрибковые препараты группы азолов. В то же время лекарственные средства местного применения с широким спектром воздействия на микроорганизмы являются более предпочтительными в качестве терапии первой линии для быстрого и эффективного облегчения симптомов вагинита.

Современные знания о полимикробной природе большинства инфекционных заболеваний влагалища обусловили создание комбинированного препарата для вагинального применения. Полижинакс – это препарат местного действия, в составе которого содержится два антибиотика – неомицин и полимиксин В, а также противогрибковый препарат нистатин (далее NNP^*). Неомицин – это антибиотик широкого спектра действия, воздействующий на грамотрицательные и некоторые грамположительные бактерии. Полимиксин В является полипептидным антибиотиком, антибактериальное действие которого распространяется только на грам­отрицательные микроорганизмы. Нистатин – полиеновый противогрибковый препарат, применяющийся для местного лечения кандидоза. Таким образом, данная комбинация в составе вагинальных капсул эффективна в отношении большинства патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекционного вагинита.

* NNP: nystatin-neomycin-polymyxin B

Комбинация NNP (Полижинакс) доступна к применению с 1969 г. и широко используется при инфекционном вагините. Тем не менее на сегодняшний день недостаточно проведено исследований, сравнивающих эффективность и безопасность применения в клинической практике данной комбинации с другими местными препаратами. С целью получения более точных и убедительных данных было проведено рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали эффективность Полижинакса и миконазола при эмпирическом лечении инфекционного вагинита (исключением являлись заболевания, передающиеся половым путем).

Пациенты и методы

Тип исследования

В международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании PRISM, с параллельными группами фаза IIIb, изучали Полижинакс как средство эмпирического лечения инфекционных вагинитов. Для участия в исследование были включены женщины из четырех стран: Франции, Сербии, Чехии, Словакии. Осмотр и отбор пациенток осуществлялся гинекологами и семейными врачами с глубокими знаниями в области гинекологии. Исследование проводили с целью сравнения клинической активности Полижинакса и миконазола в схеме эмпирического лечения инфекционных вагинитов. Также оценивались безопасность, совместимость и общая удовлетворенность пациенток и исследователей.

Исследуемые группы

В исследование были включены женщины, проходившие амбулаторное обследования и лечение, в возрасте 18­-64 лет, которые могли получать местную эмпирическую терапию при наличии патологических вагинальных выделений, связанных по крайней мере с одной жалобой на вагинальную дисфункцию (жжение, боль или раздражение), предполагающей наличие инфекционного вагинита, например бактериального вагинита, неспецифического вагинита (атипичные симптомы) или смешанного вагинита (то есть кандидозный вагинит, осложненный присоединением бактериальной инфекции), выявленного при клиническом обследовании.

Основными критериями исключения были:

• рецидивирующий инфекционный вагинит (как минимум четыре эпизода в течение 12 мес);
• вагинальная инфекция, поддающаяся только системной терапии;
• наличие в анамнезе или подозрение на атрофический вагинит;
• клинические признаки генитального герпеса или неинфекционной патологии вульвы (вульводиния, псориаз, экзема, красный плоский лишай и склерозирующий лихен, контактный дерматит, инфицирование грибами рода Candida intertrigo, интраэпителиальная нео­плазия вульвы);
• наличие или клиническое подозрение на наличие инфекции, передающейся половым путем (ИППП),
• заболевание или сопутствующее лечение, возможно, связанное с иммунодефицитом (сахарный диабет, применение кортикостероидов);
• системное антибактериальное лечение (антибиотик, противогрибковое средство) в течение 2 нед;
• менструации или менометроррагия вследствие гормонального дисбаланса;
• беременность;
• кормление грудью;
• роды в анамнезе менее 1 мес назад.

Ход исследования

Гинеколог проводил оценку состояния пациенток во время трех запланированных визитов: первичный прием (1-й день), посещение в конце лечения (15-й день) и в конце исследования (22-й день).

Лейкорею определяли количественно по специальной шкале: отсутствует; незначительная – недостаточная для забора зеркалом; умеренная – достаточная для забора зеркалом; значительная – видимая во влагалищных выделениях перед введением зеркал.

Женщинам в ходе исследования было предложено оценить изменения каждого вагинального симптома (выделения, жжение, боль, раздражение) в течение 14 дней с использованием визуально-аналоговой шкалы (VAS) и зафиксировать результаты в дневнике. Образцы вагинальных выделений были взяты у каждой пациентки во время осмотра в зеркалах при включении в исследование. Затем образцы анализировали в микробиологической лаборатории (по одной централизованной лаборатории в каждой стране). Все исследования материала, прямой микроскопический анализ (Nugent score [определение степени тяжести бактериального вагиноза по шкале Нугента] и поиск бластоспор и мицелиальных филаментов), микобактериологическое исследование (инокуляция на различных средах с обогащенным агаром) и оценка наличия ИППП (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis) выполнялись с помощью теста на амплификацию нуклеиновых кислот. Результаты бакпосева передавались ис­следователю только в случае обнаружения ИППП. На 15-й день врач и пациентка заполняли 6-балльную оценочную шкалу объективной удовлетворенности, связанную с результатами исследуемого лечения (очень хорошо, хорошо, немного лучше, немного хуже, плохо, очень плохо).

Исследуемые препараты

Согласно протоколу рандомизации, одна группа пациенток получала комбинацию нистатина 100 000 МЕ, неомицина сульфата 35 000 МЕ и полимиксина B сульфата 35 000 МЕ (NNP, Полижинакс) в виде одной интравагинальной капсулы в сутки перед сном в течение 12 дней; вторая – миконазол в виде одной интровагинальной капсулы в сутки перед сном в течение 3 дней, после этого получала девять вагинальных капсул плацебо. Вагинальные капсулы с лекарственным средством и плацебо были идентичны и представлены в одинаковых упаковках, тем самым обеспечивалось условие двойного слепого исследования.

Статистический анализ

В ходе исследования были проанализированы результаты тестирования всех участниц (полная выборка, full analysis set, FAS), которые получили как минимум одну дозу изучаемых препаратов. Лица с ИППП, выявленными в вагинальных выделениях до рандомизации при исходном посещении, и пациентки, данные которых отсутствовали после рандомизации, были исключены из общей выборки. Анализ проводили в соответствии с лечением, которое пациентки фактически получали.

В выборку выполнивших требования протокола участниц (per protocol set, PPS) включали больных из полной выборки, не имевших какого-либо значительного отклонения от протокола исследования.

Клиническую эффективность лечения оценивали после тщательного гинекологического осмотра и опроса пациентки в конце лечения – через 15 дней после первого обращения к врачу или после досрочного прекращения исследования. Успех определялся как выздоровление или существенное уменьшение клинических проявлений инфекционного вагинита (отсутствие аномальных вагинальных выделений) и/или вагинальных симптомов (жжение, боль, раздражение). Неэффективность лечения устанавливали на основе сохранения или ухудшения симптомов/клинических признаков или необходимости в альтернативном/специфическом лечении. В случаях выявления во время первого осмотра ИППП у лиц, предъявляющих жалобы только со стороны вульвы, возникала необходимость начать специфическое лечение. Такие случаи являются исключениями, не связанными с наличием инфекционного вагинита, и не относятся к критериям неэффективного лечения. Все значения р были двойственными, значение р < 0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Характеристики пациенток

С сентября 2015 по август 2016 г. была зарегистрирована 661 пациентка в 66 медицинских центрах, расположенных в четырех странах (Франция, Сербия, Чехия, Словакия). В общей сложности 658 пациенток были рандомизированы для получения либо Полижинакса (n = 326), либо миконазола (n = 332). Исследование завершила 531 участница. Неэффективное лечение (n= 64) и наличие ИППП (n = 43) были основными причинами раннего прекращения терапии (n = 127). Полную выборку составили 302 пациентки, получавшие Полижинакс, и 309 пациенток, принимавших миконазол. Средний возраст женщин – 34,7 и 33,7 года соответственно. Другие характеристики (индекс массы тела, возраст пост­менопаузы, анамнез перенесенных вагинальных инфекций) были также сопоставимы, как и интенсивность различных вагинальных симптомов. Показатель лейкореи был в основном умеренным (63,2%), и наиболее частыми жалобами были раздражение влагалища (82,7%) и жжение во влагалище (75,6%). Наиболее частыми типами инфекционного вагинита были кандидозный (24,1%) и смешанный (18,0%) вагинит, за которым следовал бактериальный вагинит (13,3%) и бактериальный вагиноз (12,1%) со сравнимым показателем между группами. По результатам бакпосевов не было выявлено инфекций у 27% женщин.

Эффективность

Оценка первичной конечной точки, т.е. эффективности лечения, выполнена в целом у 99,3% от общего количества участниц исследования (n = 611). Неподдающиеся субъективной оценке пациенток результаты рассматривались как неэффективность лечения. Успех терапии наблюдался чаще в группе NNP (Полижинакса), чем в группе миконазола с разницей между группами, близкой к статистически значимой (91,1 против 86,7%; p = 0,0906) (таблица). Этот результат был подтвержден в анализах данных групп PPS и модифицированной PPS (mPPS). В целом риск терапевтической неудачи был снижен на 36% у лиц, получавших Полижинакс, по сравнению с миконазолом, хотя статистическая значимость не была достигнута (отношение шансов [ОШ] 0,64; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,38-1,07) (рис. 1). Повторный статистический анализ был проведен для изучения интенсивности проявлений вагинальных симптомов (выделения из влагалища, жжение, боль и раздражение) в динамике. Среднее значение по шкале VAS для всех симптомов значительно уменьшилось до 14-го дня в обеих группах (р < 0,001 для каждого симптома). Тем не менее снижение показателей выраженности жжения во влагалище на 2-й день и выделения из влагалища на 4-й день было гораздо более значительным при применении Полижинакса, чем миконазола: соответственно -6,2 против -1,5, p = 0,031 (рис. 2) и -20,6 против -17,1, p = 0,031 (результаты не проиллюстрированы).

Рис. 1. Риск неэффективности терапии в зависимости от типа вагинальных инфекций (Полижинакс по сравнению с миконазолом)

Рис. 1. Риск неэффективности терапии в зависимости от типа вагинальных инфекций (Полижинакс по сравнению с миконазолом)

Рис. 2. Средние показатели симптома вагинального жжения по шкале VAS в 1-й и 2-й день приема Полижинакса и миконазола

Рис. 2. Средние показатели симптома вагинального жжения по шкале VAS в 1-й и 2-й день приема Полижинакса и миконазола

Пациентки, у которых не отмечалось наличия какой-либо вагинальной инфекции в течение года до включения в исследование, имели больше шансов достичь клинического успеха, чем лица с хотя бы одной вагинальной инфекцией в анам­незе (ОШ 1,78; ДИ 95%: 1,064-2,978; р = 0,028). Возраст, степень выраженности различных симптомов (ВАШ), показатель лейкореи и микробиологический статус на исходном уровне не были предикторами успешных результатов лечения. Общая удовлетворенность была хорошей/очень хорошей для 81,8% (группа NNP, Полижинакс) и 78,2% (группа миконазола) пациенток (p = 0,173). Общая удовлетворенность исследователей была статистически выше для NNP (Полижинакса): его оценили как хороший/очень хороший 88,3 против 82,1% – для миконазола (p = 0,035).

Безопасность

Воздействие исследуемого препарата было сравнимым в обеих группах. Средняя продолжительность лечения составляла 11,9 ± 1,1 дня в группе NNP (Полижинакса) и 11,8 ± 1,1 дня в группе миконазола. Соответственно 96,6 и 95,3% пациенток получили, как и планировалось, 12 капсул в течение 12-дневного периода. Побочные явления возникали редко в обеих группах (72 в группе NNP [Полижинакса] и 64 – в группе миконазола) и характеризовались преимущественно легкой и средней интенсивностью. В целом 44 пациентки в группе NNP (Полижинакса) и 38 в группе миконазола испытывали как минимум одно неблагоприятное явление. Количество побочных реакций (неблагоприятное явление, связанное с приемом исследуемого препарата) было меньше в группе NNP (Полижинакса) (5 [1,2%] у четырех пациенток), чем в группе миконазола (13 [2,1%]), о которых сообщили семь пациенток).

Наиболее частыми побочными реакциями, регистрируемыми согласно классификации System Organ Class (MedDRA), были нарушения:

• репродуктивной функции и функций молочных желез (например выделения из влагалища, кровотечение, боль или ощущение жжения) – у двух пациенток в группе Полижинакса, у шести – в группе миконазола;
• изменения со стороны кожных покровов (зуд, экзема) – у одной и двух пациенток соответственно;
• расстройства желудочно-кишечного тракта (боль в животе) – у одной в каждой группе;
• общие расстройства – у одной пациентки в группе миконазола.

Не отмечено значимого отличия между группами, за исключением того, что частота побочных реакций относительного количества неблагоприятных явлений была значительно выше в группе миконазола (20,3%, 13/64), чем в группе NNP (Полижинакса) (6,9%, 5/72), p = 0,022.

Обсуждение

Исследование PRISM (2018) является первым рандомизированным двойным слепым исследованием, в котором сравнивали комбинацию нистатин-неомицин-полимиксин B (NNP, Полижинакс) с производным азола (миконазол), которое в течение десятилетий широко использовалось в качестве местного лечения инфекционных вагинитов. Данное исследование, проведенное в соответствии с современными стандартами, подтверждает высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности NNP (Полижинакса).

Клинический успех был более частым при терапии с применением NNP (Полижинакса), чем с препаратом сравнения (91,1 против 86,7% соответственно; p = 0,0906). Этот результат согласуется с предыдущими многоцентровыми исследованиями, в которых сообщалось об эффективности NNP (Полижинакса) в схеме эмпирического лечения инфекционного вагинита – от 92,2 до 97,8%.

Результаты этого исследования должны интерпретироваться с учетом контекста повседневного клинического лечения инфекционного вагинита. Однако в рутинной практике все гораздо сложнее, особенно в случаях диагностики смешанного вагинита, самолечения или применения местных гигиенических процедур непосредственно перед посещением врача, что может «смазать» объективность тестов. Следовательно, микробиологический анализ необходим для идентификации патогенов, ответственных за инфекцию. Однако по экономическим причинам, из-за нехватки адекватных средств или по медицинским показаниям это не всегда представляется возможным. Почти в половине случаев консультаций по поводу вагинита вагинальный мазок не берется. Более того, в настоящее время ставится под сомнение надежность микробиологического исследования (чувствительность и специфичность). Результаты культурального исследования вагинального секрета могут также свидетельствовать о большом разнообразии патогенов, которые не всегда связаны с клиническими проявлениями, но которые затрудняют интерпретацию результата. Именно поэтому эмпирическое лечение обычно инициируется в отсутствие или в ожидании результатов бакпосева. Более того, результаты клинического исследования F. Bretelle et al. (2015) свидетельствуют об отсутствии различий в показателях эффективности между лечением инфекционного вагинита, основанного на результатах бакпосева, и эмпирическим.

Врачи часто выбирают местное лечение азолами в качестве терапии первой линии, поскольку они обычно рассматривают появление нетипичной лейкореи или вульвовагинальный зуд как результат инфекции, вызванной грибами Candidaspp. – известную как наиболее распространенная причина вагинита. Производные азолов проявляют активность против возбудителей микоза (дерматофитов, Candida и других дрожжеподобных грибов), а также против некоторых грамположительных бактерий. Тем не менее, как обнаружено в исследовании PRISM и в ранее проведенном исследовании J. M. Bohbot et al. (2012), в одном из пяти случаев вагинит является смешанным, и значительный процент вагинита имеет бактериальную этиологию. Авторами еще одного исследования, проведенного во Франции (Boisivon A. et al., 2003), кандидозный вульвовагинит был адекватно диагностирован и излечен, но в иных случаях инфекционного вагинита часто требовалась переоценка результатов лечения.

Таким образом, разнообразие патогенов, вызывающих инфекционный вагинит, оправдывает широкий спектр лечения, включающий противогрибковые и антибактериальные средства, активные в отношении грибков, грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Подготовила Елена Карбовничая

По материалам: BohbotJ. M., Goubard A., Aubin F. et al.

PRISM study: Comparison of a nystatin-neomycin-polymyxin B combination with miconazole for the empirical treatment of infectious vaginitis.

Med Mal Infect. 2019 May; 49(3): 194-201.